HER2的研究進展

1、HER2的研究進展摘要】HER2的基因擴增和（或）蛋白過表達與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關系密切。它通過基因突變或基因擴增及激活下游的信號轉導途徑等參與腫瘤細胞的增殖、凋亡、浸潤與侵襲等基因的調控。HER2有望成為腫瘤治療的一個新靶點?！娟P鍵詞】HER2腫瘤基因調控TheprogressofHER2researchLiushanshan,OuhailingPengzhongyi,Ganmimi,Zhangxiliu【Abstract】HER2geneamplificationandproteinover-expressionareclosetothexpansionandthroughtheacti

2、vationofthedowns-treamofthesignaltransductionpathways.HER2isexpectedtobecomeanewtherapytarget.【Keywords】HER2TumorGeneregulation1 HER2的結構和功能Shih等1于1981年首次從大鼠神經母細胞瘤DNA中克隆出癌基因neu，Slamon等從人cDNA文庫中分離出HER2。隨后的序列分析和染色體譜分析發(fā)現neu和HER2為同一個基因，習慣上稱為HER2/neu基因或c-erbB-2基因。HER2是人類表皮生長因子受體家族的第2個成員，該家族屬于I型受體酪氨酸激酶，又稱E

3、rbB受體家族,其在許多正常和異常表皮細胞的生長、分化和轉移過程中起著重要的調控作用，許多腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和病情輕重與其活性大小密切相關。家族內共有四個受體：HER1,HER2，HER3和HER4。四個家族成員HER-1,2，3，4可以相互作用產生異源或同源二聚體，激活細胞內多條信號轉導通路2，其中HER2在細胞信號轉導過程中起著重要作用。HER2受體的結構包括胞外生長因子的結合區(qū)，親脂的跨膜區(qū)和帶有調節(jié)羧基末端片段的胞內區(qū)3。HER2定位于人染色體17q21，編碼分子量為185kD的跨膜蛋白，具有酪氨酸激酶RTK活性，正常情況下處于非激活狀態(tài)4，通常只在胎兒期表達，成年后，僅在極少數正常組織

4、內微量表達5,6。正常細胞中HER2基因為2個拷貝,基因突變可將其激活，HER2癌基因擴增，其產物可以通過不同的信號傳導通路，最終導致細胞無序增殖和惡性轉化。HER2蛋白的過度表達也在細胞的分裂、增殖、轉化、促進腫瘤的轉移、侵襲、粘附中發(fā)揮重要作用7。2 HER2的檢測方法HER2的表達可從蛋白水平和基因水平進行檢測。新鮮組織的冰凍、石蠟切片的免疫組化IHC、腫瘤細胞和血漿的ELISA、Westernblot等屬于蛋白水平檢測方法。逆轉錄-聚合酶鏈反應RT-PCR和Northernblot為mRNA水平檢測方法。Southernblot、狹縫雜交、顯色原位雜交CISH、熒光原位雜交FISH和R

5、T-PCR屬于基因水平檢測方法。每種方法都有各自特點。固相雜交技術和ELISA對樣本純度要求很高，且需要較多組織。PCR靈敏度高，需要組織少，但要求樣本純度和嚴格的操作程序。以上方法均不能同時做組織學檢測。相反，IHC和FISH需要組織少，可保持原有組織結構并能同時做形態(tài)學檢測，這既滿足了不同區(qū)域癌組織研究的需要，而且避免了樣本中非腫瘤成分的影響。但組織固定與處理容易使蛋白質受到損傷,IHC可出現假陽性。與蛋白質相比，DNA的穩(wěn)定性強很多,FISH操作受到的影響較小,結果定量判讀,盡量避免了主觀上的誤差。但FISH操作較復雜費用較昂貴，分析結果計數繁瑣，觀察者必須具備相當的經驗。目前美國食品及

6、藥物管理局FDA批準用于HER2檢測的方法有2種:即檢測Her2蛋白的免疫組化法IHC和檢測Her2基因的熒光原位雜交法FISH8,9。3 HER2與腫瘤的發(fā)生發(fā)展HER2在正常情況下處于非激活狀態(tài)，參與細胞正常分化的調節(jié)10。HER2受體胞內區(qū)有酪氨酸蛋白激酶PTK活性，自身也具有若干酪氨酸殘基Tyr磷酸化位點。特異性生長因子與HER2受體結合后可誘導二聚體化并激發(fā)受體的交叉磷酸化，磷酸化的受體可以把細胞外的生長信號迅速轉導至核內，刺激控制與細胞分裂有關的基因表達。HER2基因可通過基因突變被激活，其擴增將導致轉錄上調，蛋白合成增加，從而抑制腫瘤細胞凋亡，促進腫瘤細胞增殖，上調血管內皮生長因

7、子VEGF/血管通透性因子VPF，促進腫瘤新生血管生成，增加腫瘤細胞侵襲力，破壞機體組織抗侵襲屏障等11。除可發(fā)生基因突變或擴增外，上調HER2的表達也可激HER2下游的兩個主要信號轉導途徑12：MAPK通路，PI3K/Akt通路，從而引發(fā)瀑布式連鎖反應，調節(jié)凋亡相關基因，促進細胞無限增殖分化，抑制凋亡，從而發(fā)生癌變。前者主要參與細胞的有絲分裂，后者主要影響細胞的存活和凋亡。HER2可通過MAPK途徑活化Ets轉錄因子家族成員ER81而上調人端粒末端轉移酶逆轉錄酶hTERT，進而導致細胞端粒末端轉移酶異常活化，使細胞轉化并進入永久增殖狀態(tài)13。PI3K活化后，可催化磷脂酰肌醇PI生成PIP2和

8、PIP3。PIP2和PIP3是細胞內重要的第二信使，它們能激活下游的蛋白激酶Akt/PKB，進一步導致下游BAD蛋白的磷酸化，從而阻止BAD與凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-XL組成復合物，同時還誘導叉頭轉錄因子1磷酸化，從而抑制原凋亡基因的表達14。另外，HER2癌基因也是腫瘤轉移驅動因子,HER2過表達能通過啟動多種轉移相關機制而增加腫瘤細胞轉移能力，如細胞遷移率、體外侵襲力、W型膠原酶活性等，還可以影響某些黏附分子如上皮細胞鈣黏蛋白等的合成，從而促進轉移。Carter等15研究認為，HER2過表達可使內皮細胞收縮，細胞間隙增寬，腫瘤細胞易于從內皮細胞間穿越，腫瘤細胞發(fā)生移位或轉移。多數研究認

9、為，HER2基因擴增和（或）蛋白過表達往往提示腫瘤惡性程度高，轉移能力強。4HER2的靶向治療曲妥珠商品名為赫賽汀Herceptin，是以HER2為靶點的人源化單克隆抗體。Herceptin是通過基因工程方法將非特異性的人IgG的穩(wěn)定區(qū)與鼠的抗HER2蛋白IgG的抗原決定簇嵌合在一起獲得的，其不僅對HER2受體有高度親和力，同時還解決了鼠源性抗體應用于人體的免疫源性問題,能減少人抗鼠抗體的產生,從而避免被網狀內皮系統(tǒng)清除。體內外實驗研究表明16，應用Herceptin下調的表達，能使細胞生長減慢，并能顯著提高其對放化療的敏感性。1998年美國FDA批準該藥用于HER2過表達的轉移性乳腺癌二線和

10、三線治療，是第一個也是唯一一個被批準用于治療Her2/neu蛋白表達陽性轉移性乳腺癌和早期乳腺癌的人源化單克隆抗體藥物17。目前研究認為Herceptin對HER2基因擴增或蛋白過表達的腫瘤發(fā)揮治療作用的機制如下：（1）Herceptin單抗上的Fc段可結合自然殺傷細胞膜上的Fc-y受體,從而激活抗體介導的細胞毒作用（ADCC），協助機體免疫系統(tǒng)殺傷Her-2陽性的腫瘤細胞18；（2）Herceptin可能作用于配體不依賴性的ErbB2/ErbB3二聚體，使之解聚，從而抑制ErbB2受體下游信號的激活19；（3）Herceptin可通過抑制金屬蛋白酶活性，抑制Her-2細胞外段（extrace

11、llulardomain，ECD）被裂解，阻止其釋放到血液中20，有報道提示在Herceptin單抗治療過程中，Her-2ECD釋放到外周血液中越少，治療效果及預后就越好21。（4）抗HER-2/neu單克隆抗體可抑制PI3K/Akt信號轉導，PI3K/Akt信號轉導的抑制可進一步抑制p-mTOR的活化22。5小結與展望HER2擴增或過表達與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關系密切，IHC及FISH技術是目前最常用、較準確的檢測方法。人源化的HER2單抗Herceptin已應用于乳腺癌的臨床治療。關于HER2在腫瘤中的作用還有待進一步研究，相信隨著研究的深入,HER2有望成為治療腫瘤的新靶點，這將為腫瘤患者的

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