天然藥物化學沈陽藥科大學天然藥物化學-1前言ppt課件

1、天然藥物化學前言 課程性質：專業(yè)選修課課程性質：專業(yè)選修課 預修課程：有機化學預修課程：有機化學 有機分析化學有機分析化學 波譜分析等波譜分析等 教學目的：掌握天然藥物化學的理論和生物活性成教學目的：掌握天然藥物化學的理論和生物活性成分的提取、分別、純化和結構鑒定的基本技能，具分的提取、分別、純化和結構鑒定的基本技能，具有從事天然有機藥物的生產和化學研究的能力。有從事天然有機藥物的生產和化學研究的能力。 基本內容：天然活性成分的化學結構類型及理化性基本內容：天然活性成分的化學結構類型及理化性質；天然活性成分的提取、分離及精制方法；典型質；天然活性成分的提取、分離及精制方法；典型天然成分結構鑒定

2、方法；重要天然藥物和活性成分天然成分結構鑒定方法；重要天然藥物和活性成分的結構鑒定實例。的結構鑒定實例。 內容和要求：第一章 總論天然有機化合物是指沒有經過人為加工，自然存在的一類有機化合物。天然有機化合物是指沒有經過人為加工，自然存在的一類有機化合物。這些有機化合物一般是由動植物、微生物等的二次代謝產物，由于大多這些有機化合物一般是由動植物、微生物等的二次代謝產物，由于大多數(shù)天然有機化合物或多或少都表現(xiàn)出一定的藥用活性，因而，有關該類數(shù)天然有機化合物或多或少都表現(xiàn)出一定的藥用活性，因而，有關該類物質的化學，通常稱作天然藥物化學或天然產物化學。物質的化學，通常稱作天然藥物化學或天然產物化學。天

3、然產物化學研究的范疇包括天然藥物的種類分布、天然產物的結構、天然產物化學研究的范疇包括天然藥物的種類分布、天然產物的結構、生源途徑、藥用活性以及結構與活性的構效關系等，涉及醫(yī)學、藥理學、生源途徑、藥用活性以及結構與活性的構效關系等，涉及醫(yī)學、藥理學、藥動學、藥代動力學等。藥動學、藥代動力學等。天然產物的種類粗略地可分為無機類和有機類，但大多數(shù)為有機類化合天然產物的種類粗略地可分為無機類和有機類，但大多數(shù)為有機類化合物。大體上可分為多肽、蛋白質、聚糖以及其他聚合物等大分子和糖、物。大體上可分為多肽、蛋白質、聚糖以及其他聚合物等大分子和糖、氨基酸、有機酸、生物堿、甾體類、萜類、黃酮異黃酮類、苯丙素

4、類、氨基酸、有機酸、生物堿、甾體類、萜類、黃酮異黃酮類、苯丙素類、二苯乙烯類、多酚類、蒽醌類以及各種糖苷類小分子等。二苯乙烯類、多酚類、蒽醌類以及各種糖苷類小分子等。由于現(xiàn)代科學技術，特別是現(xiàn)代儀器分析技術的高速發(fā)展，為現(xiàn)代天然由于現(xiàn)代科學技術，特別是現(xiàn)代儀器分析技術的高速發(fā)展，為現(xiàn)代天然藥物化學的發(fā)展提供了最為有利的條件；醫(yī)學、藥理學、毒理學、藥動藥物化學的發(fā)展提供了最為有利的條件；醫(yī)學、藥理學、毒理學、藥動學、藥代動力學等相關學科的進步，也給天然藥物化學的發(fā)展指明了方學、藥代動力學等相關學科的進步，也給天然藥物化學的發(fā)展指明了方向，使得現(xiàn)代天然藥物化學研究目標更明確、內容更具體；分子生物學

5、、向，使得現(xiàn)代天然藥物化學研究目標更明確、內容更具體；分子生物學、蛋白組學、基因組學、結構生物學、生物信息學、計算化學、組合化學蛋白組學、基因組學、結構生物學、生物信息學、計算化學、組合化學等新老學科的發(fā)展與結合，發(fā)展了多種新技術，如計算機輔助藥物分子等新老學科的發(fā)展與結合，發(fā)展了多種新技術，如計算機輔助藥物分子設計、計算機虛擬篩選和高通量篩選技術等使藥物先導化合物的篩選實設計、計算機虛擬篩選和高通量篩選技術等使藥物先導化合物的篩選實現(xiàn)了快速、有效，大大縮短了新藥開發(fā)的周期?，F(xiàn)了快速、有效，大大縮短了新藥開發(fā)的周期。天然藥物化學研究展望 藥物與化學藥物與化學 應該說所有的藥物都是化學物質，反過

6、來也可應該說所有的藥物都是化學物質，反過來也可以說化學源于藥學。之所以這樣說，是因為藥物的發(fā)展源于以說化學源于藥學。之所以這樣說，是因為藥物的發(fā)展源于煉丹術，而化學也是源于煉丹術，而煉丹術的出發(fā)點是尋找煉丹術，而化學也是源于煉丹術，而煉丹術的出發(fā)點是尋找長生不老藥。長生不老藥?！盎鹚幍幕鹚幍摹八幾志驮从诖恕Ｋ幾志驮从诖?。 中藥與化學中藥與化學 提起中藥人們首先就會想到神農嘗百草公元提起中藥人們首先就會想到神農嘗百草公元前前2700年），明代李時珍的本草綱目，但多數(shù)人不會想到年），明代李時珍的本草綱目，但多數(shù)人不會想到化學。因為和中藥比起來，化學特別是有機化學晚了許多個化學。因為和中藥比起來，化

7、學特別是有機化學晚了許多個世紀。世紀。1772、1773、1787年分別證明了化學元素氮、氧、年分別證明了化學元素氮、氧、氫，氫，1857年完成了碳原子的四價理論，年完成了碳原子的四價理論，1865年確立了苯的年確立了苯的環(huán)狀結構，環(huán)狀結構，1788年才知道水的化學組成。隨著人們對化學年才知道水的化學組成。隨著人們對化學元素的認識、有機化學的建立，人們才把中藥與化學聯(lián)系在元素的認識、有機化學的建立，人們才把中藥與化學聯(lián)系在一起，進而建立了藥物化學，并取得了突飛猛進的發(fā)展。特一起，進而建立了藥物化學，并取得了突飛猛進的發(fā)展。特別是別是1824年德國化學家維勒從無機物人工合成了有機物尿年德國化學家

8、維勒從無機物人工合成了有機物尿素，開辟了合成藥物和天然藥物合成的新天地。素，開辟了合成藥物和天然藥物合成的新天地。天然藥物化學的發(fā)展史略中國古代就已人工合成了紅升丹HgO）、靈砂HgS）、輕粉Hg2Cl2等，用升華法煉制樟腦、用提取法制備草烏結晶、用酶解、酸堿水解制備青黛等。16世紀歐洲科學家用水蒸氣蒸餾法從芳香植物制得揮發(fā)油，從百里香得到百里香油，又從中制得百里香酚，而后又從八角茴香油中分離得到茴香腦。1546年在阿拉伯地區(qū)以及歐洲用干餾法從琥珀中得到琥珀酸，1560年從安息香中得到安息香酸，用不同的方法得到純的酒石和蔗糖等。1769年舍勒在瑞典斯德歌爾摩科學院運用酸堿化學反應制備了酒石酸，

9、從檸檬汁中制得檸檬酸，還用同樣的方法制備了草酸、蘋果酸、苯甲酸、乳酸，從沒食子中制得沒食子酸，再經加熱升華法制得焦性沒食子酸。舍勒第一次利用酸堿的化學方法制備了多種有機酸，后來人們稱這是天然有機化學、植物化學的起點。1804年法國藥師Dersone從鴉片浸液中加堿得到一種堿性的鎮(zhèn)痛成分，兩年后德國人F. W. A. Sertuner證明該物質本身就是堿性物質，Gay-Lussae證明該物質可以成鹽，并命名Morphine嗎啡）。1918年Meiszner稱此類物質為alkaloids生物堿）。嗎啡為強的鎮(zhèn)痛藥物，因此人們稱嗎啡的發(fā)現(xiàn)是天然藥物化學的開端。嗎啡的發(fā)現(xiàn)，激發(fā)了人們從各種植物中用同類

10、的方法，獲得了一系列活性強的生物堿類成分，形成了生物堿發(fā)展史的一個輝煌時期。僅18171837年的20年間就相繼發(fā)現(xiàn)了吐根堿、吐的寧、胡椒堿、翠雀花堿、奎寧、咖啡因、白屈菜堿、芥子堿、延胡索素甲、小檗堿、毒芥堿、煙堿、阿托品、奎寧定、莨菪堿、烏頭堿、秋水仙堿、芥藜蘆胺、駱駝蓬堿等，這些生物堿類化合物都是具有重要的藥用活性，最具代表性的天然有機化合物。生物堿類成分的提取、分別、純化以及結構鑒定創(chuàng)立了許多新的方法和技術，為天然藥物化學的發(fā)展開創(chuàng)了新紀元，除有機酸、生物堿外黃酮、萜類、甾體類、香豆素類、糖苷類都取得了迅猛的發(fā)展。天然藥物： 植物：87%，如人參、甘草等； 動物：12.3%，牛黃、鹿茸

11、等； 礦物：0.6%，石膏、朱砂等。天然藥物化學：運用現(xiàn)代科學理論與方法研究天然藥物中化學成分的一門學科。各類成分簡介 1 生物堿：含氮有化物， 有堿性，能與酸成鹽； 2 苷類：糖與非糖兩部分組成，非糖部分為苷元； 3 有機酸：如檸檬酸、草酸、琥珀酸等，多與金屬離子成鹽； 4 樹脂：存在于植物組織的樹脂道中，植物體受傷后分泌，干燥后形成的無定型固體或半固體，主要含萜類、苯丙酸； 5 揮發(fā)油：一類可隨水蒸氣蒸餾與水不相混溶的油狀液體，主要為萜類化合物和芳香類化合物及其含氧衍生物； 6 無機成分：主要為鉀鹽、鈣鹽和鎂鹽； 7 植物色素：可分為脂溶性和水溶性，前者如胡羅卜素、葉綠素；后者如花色素；

12、8 油脂和蠟：油脂為一分子甘油與三分子脂肪酸所成的酯，蠟為高級脂肪酸與高級一元醇結合而成的酯，多為無效成分。 9 糖類：中藥中普遍存在，為多羥基醛或酮及其縮聚物，可分為單糖、低聚糖、多聚糖：單糖、低聚糖 2-10個單糖組成，如蔗糖、多糖 10個以上單糖組成，如淀粉 10 氨基酸、蛋白質和酶： 氨基酸鑒別 茚三酮反應，紫色。 蛋白質 多種氨基酸組成的大分子。 沉淀反應 鹽析 無機鹽入NaSO4 醇析 乙醇 試劑 苦味酸、重金屬 酶 有催化能力的蛋白，又專屬性，加熱、酸堿使失活 11 鞣質：單寧，多羥基酚類化合物，可與蛋白質、重金屬鹽、多種生物堿鹽形成不溶于水的沉淀。幾種重要的天然有機化合物 嗎啡

13、，1925年確定結構，鎮(zhèn)痛藥。 青霉素，1929年英國細菌學家A. Fleming發(fā)現(xiàn)，1939年分離、純化得到，開辟了抗生素藥物研究的新天地，1942年發(fā)現(xiàn)鏈霉素，1948年發(fā)現(xiàn)金霉素、氯霉素，1950年土霉素。HOOHOHNCH3嗎啡NSCOOHHHOHNOOONHOHHNOHOHONHNh2NHNH2OHCHOH3COR1R2OHOHR1 = CH2OHR2 = NHCH3OOHOOHNH2OHOHHNOHHOOOHOOHNH2OHOHHNOHHOCLOHO2NHNOClClClOH氯霉素金霉素土霉素青霉素鏈霉素重要的有機化合物蘿芙木堿利血平），鎮(zhèn)靜、降壓藥，1952年發(fā)現(xiàn)，1954年鑒

14、定結構，56年全合成。喜樹堿，DNA拓撲異構酶I的抑制劑抗腫瘤），1966年確定結構，75年全合成。長春堿，抗腫瘤，對腫瘤細胞微管聚合有抑制作用，1964年鑒定結構，91年全合成。長春新堿，抗腫瘤，1964年鑒定，但1963年即已上市。NHNHOOCH3OCH3OCH3OOH3COHHOCH3H3CONNOOOOHNHNOHNNOOCH3OHOHH3COOH3COHNHNOHNNOOCH3OHOHOHCH3COOH3COH利血平喜樹堿長春堿長春新堿重要的天然有機化合物 美登木堿，抗癌活性物質，1974年發(fā)現(xiàn)，80年全合成。 紫杉醇，抗癌藥，1974年發(fā)現(xiàn)，92年上市，94年完成全合成，現(xiàn)在的來

15、源是半合成。OHNOClOCH3ONOOONOHHOCH3OAcOOHOHOOOHOAcOOOHNHO美登木堿紫杉醇重要的天然有機化合物?？?，1971年發(fā)現(xiàn)，分子量2680.13，81年確定結構，94年全合成，有62個手性碳。赤潮毒黑剝魚肉毒），76年發(fā)現(xiàn)，93年鑒定結構，分子量3422，是目前發(fā)現(xiàn)海洋生物的天然產物中分子量最大的一個，1 mg可殺死百萬只小鼠IC50 = 50 ng/kg）。OOOOOOOOOOOOOOOOOOOMeMeOHHOHHHHHMeMeMeHHMeMeMeHOHHHHHMe MeHHMeHMeHHMeHHMeHOMeOHMeHOHHHHOHOOOOOOOOOOOO

16、OMeOHOHHOMeMeHHOOHHOHHOHOHHOHHOHOHHHHOHHHHHHNaO3SOOHHHHHOHOHHHOHHHHHOHHMeHMeHOMeOSO3NaOH重要的天然有機化合物 鬼臼毒素，抗腫瘤，80年代開發(fā)，94年上市。 青蒿素，抗瘧疾。 大蒜素，抗菌、抗原蟲、抗癌防癌等。OOHOOOCH3OCH3H3COOOHOOOHHO鬼臼毒素青蒿素一 一次代謝和二次代謝 糖、蛋白質、脂質、核酸等對植物有機體生命活動必不可少的物質，稱為一次代謝產物。 上述物質產生過程對維持植物生命活動來說是必不可少的過程，且?guī)缀醮嬖谟谒械木G色植物中，稱為一次代謝。 特定條件下，一次代謝產物作為原料

17、或前體，又進一步經歷不同的代謝過程，這一過程并非所有植物中都發(fā)生，對維持植物生命活動不起重要作用，稱為二次代謝，生成的萜類、生物堿等化合物稱為二次代謝產物。二 主要的生物合成途徑 常見的基本單位大概有以下幾種類型： C2單位(醋酸單位)：如脂肪酸、酚類、苯醌等聚酮類化合物 C5單位異戊烯單位)：如萜類、甾類等。 C6單位：如香豆素、木脂體等苯丙素類化合物。 氨基酸單位：如生物堿類化合物。 復合單位：由上述單位復合構成。 天然化合物的主要生物合成途徑如下所示，且大多數(shù)已用同位素示蹤試驗得到了證明。 5氨基酸莽草酸途徑。提取分離方法 一 提取 （一溶劑提取法 1 理想溶劑：有效成分溶解性大，無效成

18、分溶解性小，與植物成分不起化學反應， 平安、成本低。 2 溶劑分類：水；親水性有機溶劑，甲醇、乙醇、丙酮；親脂性有機溶劑，石油醚、飽和烷烴。 3 提取方法：冷提法：浸漬法，藥材+溶劑浸泡提取物；滲漉法：藥材粉碎滲漉桶中；熱提法：煎煮法；回流提取法；連續(xù)提取法。（二水蒸氣蒸餾法 揮發(fā)油多用此法，要求能揮發(fā)、與水不相混溶、遇水穩(wěn)定。（三升華法 氣態(tài)固態(tài)如樟木中樟腦的提?。┒?分離方法(一)根據(jù)物質溶解度差別 1 結晶及重結晶 ：利用溶劑對有效成分與雜質在冷熱情況下溶解度顯著差異以獲得結晶的方法。 2 改變混合溶劑的極性： 水/醇法 ：水提液+醇數(shù)倍）多糖、蛋白質除去。 醇/水法 ：醇提液+水數(shù)倍）

19、油脂、葉綠素除去。 3 改變pH值： 堿提酸沉、酸提堿沉。 4 金屬鹽絡合法：Pb2+、Ca2+等金屬離子可與酸、堿性化合物生成不溶于水的沉淀。（二根據(jù)物質在兩相溶劑中的分配比差別 1 液-液萃取法： 分配系數(shù) K：K=CUCL K：表示分配系數(shù)；CU：表示溶質在上相溶劑中的濃度；CL：表示溶質在下相溶劑中的濃度。 分離因子： =K A/ K BK A K B） A、B兩種溶質在同一溶劑系統(tǒng)中分配系數(shù)的比值。 一般情況下，100，簡單萃?。?0，CCD法分離 ； 1時，無法實現(xiàn)分離。 pH與存在狀態(tài)：對于酸、堿及兩性化合物，pH的改變可使存在狀態(tài)改變。 2 液-液分配柱色譜 ：將兩相溶劑中的一

20、相涂覆在硅膠等多孔載體上，作為固定相，填充在色譜管中，然后加入與固定相不相混溶的另一相溶劑(流動相)沖洗色譜柱。 3 CCD法逆流分溶法） 是多次、連續(xù)的液-液萃取分離過程 (三)根據(jù)物質的吸附性差別色譜法）吸附物理吸附的基本規(guī)律：相似者易于吸附。吸附劑： 強極性吸附劑：硅膠、氧化鋁 、纖維素、凝膠、樹脂等； 弱極性吸附劑：活性炭等 。 物理吸附：也叫表面吸附，是因構成溶液的分子(含溶質及溶劑)與吸附劑表面分子的分子間力的相互作用所引起。 無選擇性，吸附與解吸可逆。化學吸附 ：通過生成化學鍵使吸附具有選擇性、結實、有時甚至不可逆。半化學吸附：氫鍵的吸附，力量較弱，介于物理吸附與化學吸附之間 。

21、正相與反相色譜Na2SiO3H2O, H+SiOHHOOHOHSiOHOOOHSi OHOHSiOHHOSiOHOOHOn-H2OSiOHOOOHSi OHOHSiOHHOSiOHOOHOnSiOROOORSi ORORSiORROSiOROOROnRClR = C8H17, C18H37, . 極性強弱是支配物理吸附過程的主要因素。 官能團的極性強弱按下表的順序排列： 聚酰胺吸附色譜法 吸附原理：通過分子中的酰胺羰基與酚類、黃酮類化合物的酚羥基，或酰胺鍵上的游離氨基與醌類、脂肪羧酸上的羰基形成氫鍵締合而產生吸附。 影響因素：溶質的影響：形成氫鍵的基團的數(shù)目越多，吸附能力越強； 成鍵位置對吸附

22、力有影響，易形成分子內氫鍵者，其在聚酰胺上的吸附相應減弱。OHHOOHOHOHOH 分子中芳香化程度高，吸附性增強，反之減弱。洗脫劑的影響： 洗脫能力順序： 水 甲醇 丙酮 氫氧化鈉水溶液 甲酰胺 二甲基酰胺OHOHOHOHOHOHOH(四)根據(jù)物質分子大小差別的分離方法 凝膠色譜：分子篩，按分子由大到小順序出柱。 葡聚糖凝膠只適用于水中應用；羥丙基葡聚糖凝膠可在水及有機溶劑中使用。在由極性及非極性溶劑組成的混合溶劑中常起到反相色譜的作用。(五)根據(jù)物質離解過程不同離子交換樹脂法：由母核二乙烯苯與離子交換基團組成。有陽離子交換樹脂及陰離子交換樹脂。結構研究方法 一 純度鑒定1 物理常數(shù)：熔點，

23、旋光度等2 TLC(PC)：三種展開系統(tǒng)均為單一斑點。3 GC，HPLC二 化合物類型1 文獻調研：同種、同屬及相近屬植物的成分2 鑒別反應3 色譜行為：酸堿性、溶解性三 化合物結構1 光譜方法：UV、IR、1H-NMR、13C-NMR、MS2 化學溝通：化學降解、衍生物制備、人工合成3 立體結構：CD、ORD、2D-NMR、X-射線衍射紫外光譜UV) 最大吸收波長 吸光度摩爾吸光系數(shù)） 生色團 助色團電子躍遷類型max (nm)135n167 (C-O)183 (C-S)165 (C=C)173 (C=C)217 (C=C-C=C)258 (C=C-C=C-C=C)n279紅外光譜IR） 分

24、子的振動所產生的吸收 振動方式：伸縮振動，彎曲振動。 彎曲振動：扭曲振動，面內搖擺振動，扭轉振動。 波數(shù)范圍：4000666 cm-1 特征區(qū)：40001500 cm-1 指紋區(qū)：1500666 cm-1核磁共振譜NMR） 核自旋產生核磁矩，質子的自旋方向有兩種取向，相當于兩個能級，在外加磁場中產生能級分裂，在射頻磁場的作用下，質子吸收能量產生能級躍遷，產生核磁共振。 核磁共振譜有：1H-NMR, 13C-NMR, 19F-NMR, 31P-NMR, 15N-NMR，17O-NMR等，常用的主要是1H-NMR, 13C-NMR。 1H-NMR：氫同位素中1H的豐度比最大，信號靈敏度也高，故1H-NMR測定比較容易，應用也最廣泛，1H-NMR測定中通過化學位移()、譜線的積分面積以及裂分情況(重峰數(shù)及偶合常數(shù)J)可以提供分子中1H的類型、數(shù)目及相鄰原子或原子團的信息,對有機化合物的結構測定具有十分