藥物化學(xué)第四章鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇、抗精神病藥物

1、鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜催眠藥1抗癲癇藥物抗癲癇藥物2抗精神病藥抗精神病藥3抗抑郁藥抗抑郁藥4o 催眠藥催眠藥引起類似正常的睡眠引起類似正常的睡眠o 鎮(zhèn)靜藥鎮(zhèn)靜藥使處于安靜或思睡狀態(tài)使處于安靜或思睡狀態(tài)o 兩者無明顯的區(qū)別兩者無明顯的區(qū)別: 小劑量小劑量鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)靜 較大劑量較大劑量催眠催眠 大劑量大劑量麻醉、抗驚厥麻醉、抗驚厥1. 鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜催眠藥的結(jié)構(gòu)類型鎮(zhèn)靜催眠藥的結(jié)構(gòu)類型:o 苯二氮卓類苯二氮卓類o 巴比妥類巴比妥類o 酰胺及其他類酰胺及其他類一一. . 苯二氮卓類苯二氮卓類: :結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：苯二氮卓卓體系苯環(huán)和七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)并合的母核作用機(jī)制：作用機(jī)制：當(dāng)苯二氮卓卓類藥物占

2、據(jù)苯二氮卓卓受體時，則GABA（-氨基丁酸）就更易打開Cl通道，促進(jìn)Cl離子內(nèi)流，導(dǎo)致鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮，抗驚厥和中樞性肌松等藥理作用。o 地西泮地西泮 Diazepamo 化學(xué)名化學(xué)名：7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-o 2H-1,4-benzodiazepin-2-oneNNOCl 發(fā)現(xiàn)和結(jié)構(gòu)改造發(fā)現(xiàn)和結(jié)構(gòu)改造:NNClR1R2OH2NCH3+-NHNClCH2ClR2ONHCH3HNNClCH2ClR2OHNHCH3NNNHCH3ClNONR2R1Cl苯并庚氧二嗪化合物目標(biāo)化合物氯氮卓反應(yīng)的副產(chǎn)物 較巴比妥安全 但苦地西泮o非活性必需HONN

3、ClNNNClOHNNClOHHOHNNO2NONNNNClClNNNNClNNClOClOH1. 理化性質(zhì)理化性質(zhì)(1) 水溶性、穩(wěn)定性水溶性、穩(wěn)定性微溶于水微溶于水(1:400)，遇酸或堿液，受熱易水解，遇酸或堿液，受熱易水解NNOClNNHOClOHONOClNH2ONHCl+H2NOH(Na)O酸性酸性中性中性水溶性增大水溶性增大1,2位開環(huán)位開環(huán)4,5位開環(huán)位開環(huán)7位位, 1,2位有吸電子基位有吸電子基有利于有利于4,5位開環(huán)位開環(huán)(2) 鑒定方法鑒定方法本品的稀鹽酸溶液加碘化鉍鉀溶液，產(chǎn)生本品的稀鹽酸溶液加碘化鉍鉀溶液，產(chǎn)生橘紅色橘紅色沉淀，放置顏色加深。沉淀，放置顏色加深。2.

4、藥理活性藥理活性(1) 作用機(jī)制作用機(jī)制本品與中樞苯二氮卓受體結(jié)合而發(fā)揮安定、鎮(zhèn)靜、本品與中樞苯二氮卓受體結(jié)合而發(fā)揮安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌肉松弛及抗驚厥作用，增強(qiáng)催眠、肌肉松弛及抗驚厥作用，增強(qiáng) -氨基丁酸氨基丁酸神經(jīng)傳遞功能和突觸抑制效應(yīng)。神經(jīng)傳遞功能和突觸抑制效應(yīng)。(2) 吸收與代謝途徑吸收與代謝途徑本品經(jīng)胃腸道吸收，體內(nèi)代謝主要在肝臟進(jìn)行。本品經(jīng)胃腸道吸收，體內(nèi)代謝主要在肝臟進(jìn)行。NNOClNHNOClNNOClOHNHNOClOH葡萄糖醛酸結(jié)合物葡萄糖醛酸結(jié)合物葡萄糖醛酸結(jié)合物葡萄糖醛酸結(jié)合物3. 構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系NNOR2ClR1用長鏈烴取代基，用長鏈烴取代基，可延長作用可延長作用七員

5、亞胺內(nèi)酰胺環(huán)七員亞胺內(nèi)酰胺環(huán)是活性必需的是活性必需的引入吸電子基明顯引入吸電子基明顯增加活性增加活性4, 5-位雙鍵被飽和并位雙鍵被飽和并入四氫惡唑環(huán)增加鎮(zhèn)入四氫惡唑環(huán)增加鎮(zhèn)靜，抗抑郁作用靜，抗抑郁作用引入吸電子基明顯引入吸電子基明顯增加活性增加活性合成合成NClO(CH3)2SO4CH3C6H5NClO+.CH3SO4_Fe, HClC2H5OHNClOHClCH2COClC6H12NClOOCl(CH2)6N4 . HClCH3OHNNClONNNNRXNNNNR-.+X. -HClMeOHRNH2氯氮卓氯氮卓(Chlordiazepoxide):NNClNOH硝西泮硝西泮(Nitraze

6、pam):NNO2NOH奧沙西泮奧沙西泮(Oxazepam):NNClOHHOH阿普唑侖阿普唑侖NNNNCl三唑侖三唑侖(Triazolam)NNNNClCl氯噁唑侖氯噁唑侖(Cloxazolam(Cloxazolam) )NNClOClOHHHNNOOOHH巴比妥酸巴比妥酸: (環(huán)丙二酰脲環(huán)丙二酰脲)5-位雙取代位雙取代: 顯活性顯活性二二. 巴比妥類巴比妥類NNOOOHH化學(xué)名化學(xué)名: 5-乙基乙基-5-(3-甲基丁基甲基丁基)- 2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮嘧啶三酮5-ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrio

7、ne異戊巴比妥異戊巴比妥(Amobarbital)HHNNOOOHNNOOO HNNOOO N aHN aO HA m obarbital Sodiu m理化性質(zhì)理化性質(zhì)(2)水解性水解性(3)鑒別反應(yīng)鑒別反應(yīng):(丙二酰脲丙二酰脲)NNOOONaHH NNOOHH+NaHCO3H2O硫噴妥鈉綠色紫藍(lán)色吡啶/CuSO4吡啶/CuSO4本品o 機(jī)理機(jī)理: :與與CuCu2+2+發(fā)生絡(luò)合反應(yīng)發(fā)生絡(luò)合反應(yīng)雙縮脲雙縮脲o NaNa2 2COCO3 3 過量的過量的AgNOAgNO3 3 白色沉淀白色沉淀o AgNOAgNO3 3o HNNOOOCuNNOOOHNNHHNNOOOAgNO3NaCO3NNO

8、OOHHAgNO3NNOOAgAgOo 體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝o 在肝臟代謝在肝臟代謝 水解、氧化水解、氧化o AmobarbitalAmobarbital 側(cè)鏈易氧化側(cè)鏈易氧化羥基化合物羥基化合物 與葡萄糖醛酸結(jié)合與葡萄糖醛酸結(jié)合腎臟排泄腎臟排泄中等時效藥物中等時效藥物臨床用途臨床用途 巴比妥類藥物作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過程巴比妥類藥物作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過程, ,阻斷腦干的網(wǎng)狀結(jié)阻斷腦干的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)構(gòu)上行激活系統(tǒng), ,使大腦皮層興奮性下降使大腦皮層興奮性下降.Amobarbital.Amobarbital 用于鎮(zhèn)靜、催用于鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥眠、抗驚厥. .久用成癮久用成癮

9、HHNNOOOOH 長效長效3.3.苯巴比妥苯巴比妥(Phenobarbital):(Phenobarbital):2. 2. 巴比妥巴比妥 (Barbital):(Barbital):NNOOOHHNNOOOHHo 4.4.司可巴比妥司可巴比妥(Secobarbital(Secobarbital):):o 短時短時o 5. 5. 硫噴妥鈉硫噴妥鈉(Thiopental Sodium):(Thiopental Sodium):o 超短時超短時HHNNOOOHNNOOSNa巴比妥類藥物為結(jié)構(gòu)非特異性藥物巴比妥類藥物為結(jié)構(gòu)非特異性藥物o 作用強(qiáng)弱和起效時間作用強(qiáng)弱和起效時間 與與pKapKa及及l(fā)

10、gPlgP密切相關(guān)密切相關(guān)藥物通常以分子形式透過生物膜藥物通常以分子形式透過生物膜, ,以離子的形式發(fā)生作以離子的形式發(fā)生作用用. .pKapKa: :藥物的解離度不同藥物的解離度不同, ,通過細(xì)胞膜和透過血腦屏障的通過細(xì)胞膜和透過血腦屏障的藥物量有差異藥物量有差異. .o 作用時間作用時間與藥物的體內(nèi)代謝難易相關(guān)與藥物的體內(nèi)代謝難易相關(guān): :o 5- 5-位取代基的氧化是代謝的主要途徑位取代基的氧化是代謝的主要途徑o 當(dāng)當(dāng)5-5-位取代基位取代基: : 飽和直鏈烷烴或苯環(huán)飽和直鏈烷烴或苯環(huán), ,不易氧化代謝不易氧化代謝長效長效 支鏈烷烴或不飽和烷烴支鏈烷烴或不飽和烷烴, ,易氧化代謝易氧化代

11、謝短效短效NNOOOHHHHNNOOO構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系NNHRR1OOOR2若若R(R1)=H則無活性，則無活性，為為2-5 碳鏈的取代基或碳鏈的取代基或有一苯基有活性，有一苯基有活性， R、 R1的總碳數(shù)為的總碳數(shù)為4-8最好最好R2為甲基起效快為甲基起效快氧改為硫起效快氧改為硫起效快（1）藥物作用與其解離常數(shù)和脂水分配系數(shù)的關(guān)系）藥物作用與其解離常數(shù)和脂水分配系數(shù)的關(guān)系藥物的解離程度越小，起效越快；脂溶性越大，藥物的解離程度越小，起效越快；脂溶性越大，藥物的起效越快。藥物的起效越快。（2）藥物作用時間與藥物在體內(nèi)的代謝過程的關(guān)系）藥物作用時間與藥物在體內(nèi)的代謝過程的關(guān)系藥物在體內(nèi)容易代謝藥

12、物作用時間就短，反之則藥物在體內(nèi)容易代謝藥物作用時間就短，反之則長。長。5-位取代基為直鏈烷烴或苯不易氧化消除；位取代基為直鏈烷烴或苯不易氧化消除；為支鏈烷烴或不飽和烴氧化代謝迅速。為支鏈烷烴或不飽和烴氧化代謝迅速。三、非苯二氮卓類三、非苯二氮卓類GABAA受體激動劑受體激動劑u第一個上市的咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥第一個上市的咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥 u目前已成為歐美國家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥目前已成為歐美國家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥 u常用酒石酸鹽常用酒石酸鹽u選擇性地與苯二氮選擇性地與苯二氮 1 1受體亞型結(jié)合受體亞型結(jié)合 與與 2 2 、 3 3受體亞型親和力很差受體亞型親和力很差 在正常治療周期內(nèi)，極少

13、產(chǎn)生耐受性和身體依賴性在正常治療周期內(nèi)，極少產(chǎn)生耐受性和身體依賴性 咪唑并吡啶類咪唑并吡啶類：酒石酸唑吡坦：酒石酸唑吡坦 zolpidem tartrateNNH3CCH3NOCH3H3CHOCOOHCOOHHO1/2N,N,6-三甲基三甲基-2-(4-甲基苯基甲基苯基)-咪唑并咪唑并1,2-a吡啶吡啶-3-乙酰胺酒石酸鹽乙酰胺酒石酸鹽N,N,6-Trimethyl-2-p-tolyl-imidazo1,2-apyridine-3-acetamide L-(+)-tartrate NNH3CCH3NOCH3H3CNNH3CCOOHNOCH3H3CNNHOOCCH3NOCH3H3CNNH3CCH

14、3NOCH3H3CHO體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝合成路線NNH2H3CCH3BrO+NNH3CCH3HCHO, HN(CH3)2NNH3CCH3NCH3H3CNNH3CCH3NCH3H3CCH3NaCNNNH3CCH3CNNNH3CCH3COOHHCl,HOAcNNH3CCH3NOCH3H3C咪唑并吡啶類：扎來普隆咪唑并吡啶類：扎來普隆 zaleplonzaleplonu苯二氮苯二氮 1 1受體完全激動劑受體完全激動劑u鎮(zhèn)靜、抗焦慮、抗驚厥和抗癲癇作用鎮(zhèn)靜、抗焦慮、抗驚厥和抗癲癇作用u還可用作肌肉、骨骼肌松弛劑還可用作肌肉、骨骼肌松弛劑u副作用較小，沒有精神依賴性副作用較小，沒有精神依賴性吡咯酮類：佐匹

15、克隆吡咯酮類：佐匹克隆 zopicloneu苯二氮苯二氮 1受體選擇性激動劑受體選擇性激動劑u無成癮性和耐受性無成癮性和耐受性u“第三代催眠藥第三代催眠藥”u1987年上市年上市(法法)Rhone-Poulenc Phar-ma） u1998年起，年起，Sepracor公司研究發(fā)現(xiàn)：消旋佐匹克隆的短效催眠作用可能由于其公司研究發(fā)現(xiàn)：消旋佐匹克隆的短效催眠作用可能由于其（+）異構(gòu)體所致，開始開發(fā)右旋佐匹克隆。）異構(gòu)體所致，開始開發(fā)右旋佐匹克隆。u2007年年07月月23日，該公司向歐盟藥品管理局提出上市申請日，該公司向歐盟藥品管理局提出上市申請u2009年被撤回年被撤回 2. 抗癲癇藥物抗癲癇藥

16、物Antiepilepticso 癲癇癲癇 大腦局部神經(jīng)元過度興奮大腦局部神經(jīng)元過度興奮, ,產(chǎn)生陣產(chǎn)生陣發(fā)性放電發(fā)性放電, ,導(dǎo)致慢性、反復(fù)性、突發(fā)性的大導(dǎo)致慢性、反復(fù)性、突發(fā)性的大腦功能失調(diào)腦功能失調(diào)o 抗癲癇藥物抗癲癇藥物 可抑制大腦神經(jīng)的興奮性可抑制大腦神經(jīng)的興奮性, ,用于控制和防止癲癇發(fā)作用于控制和防止癲癇發(fā)作常用藥物常用藥物o 巴比妥類：巴比妥類： Phenobarbital 乙內(nèi)酰胺類：苯妥英鈉乙內(nèi)酰胺類：苯妥英鈉 苯二氮卓類：苯二氮卓類： Diazepam Clonazepam二苯并氮雜卓類：卡馬西平二苯并氮雜卓類：卡馬西平GABA衍生物（酰胺類）：普羅加比衍生物（酰胺類）：

17、普羅加比 脂肪羧酸類及其他：丙戊酸鈉脂肪羧酸類及其他：丙戊酸鈉 托吡酯（磺酰托吡酯（磺酰胺類）胺類） 拉莫三嗪（苯基三嗪類）拉莫三嗪（苯基三嗪類）由由Phenobarbital研究出的研究出的抗癲癇藥抗癲癇藥 NHNHR1OOOR2NHNHR1OOR2NHNR1R2OOR3NOR1R2OOR3NR1R2OOR3失去失去3，4位酰位酰胺基加胺基加3位氧位氧失去失去2位氧位氧失去失去6位羥羰基位羥羰基失去失去3，4位位酰胺基加酰胺基加3位位亞甲基亞甲基氫化嘧啶二酮類氫化嘧啶二酮類撲米酮撲米酮R1=-C2H5R2=-C6H5乙內(nèi)酰脲類乙內(nèi)酰脲類苯妥因苯妥因R1= -C6H5R2=-C6H5R3=-H

18、口口惡唑酮類惡唑酮類三甲雙酮三甲雙酮R1= -CH3R2=-CH3R3=-CH3丁二酰胺類丁二酰胺類苯琥胺苯琥胺R1= -HR2=-C6H5R3=-CH3一、巴比妥類一、巴比妥類1. 苯妥英鈉苯妥英鈉(Phenytoin Sodium):NNONaOH理化性質(zhì)理化性質(zhì)1、性狀：性狀：白色粉末白色粉末, ,無臭，味苦無臭，味苦, ,微有引濕性。微有引濕性。2 2、水溶液呈堿性反應(yīng)、水溶液呈堿性反應(yīng), , 在空氣中漸漸吸收在空氣中漸漸吸收COCO2 2 , ,分解為苯妥英分解為苯妥英, , 水溶液變混濁水溶液變混濁, , 要密閉保存。要密閉保存。o 3. 3. 鑒別反應(yīng)鑒別反應(yīng): :o 堿水解反應(yīng)

19、堿水解反應(yīng): :o 與堿加熱與堿加熱 分解分解 釋放釋放NHNH3 3 NaOH+ NH3NH2OOHHNOOHONH2NHNHOO 汞鹽反應(yīng)汞鹽反應(yīng): : 水溶液與二氯化汞水溶液與二氯化汞白色沉淀白色沉淀 NHNH3 3中不溶中不溶 ( (巴比妥類藥物發(fā)生的汞鹽反應(yīng)巴比妥類藥物發(fā)生的汞鹽反應(yīng), ,產(chǎn)生的沉淀可溶于氨產(chǎn)生的沉淀可溶于氨水水) ) NHHNOONHNOOHgClHgCl2 絡(luò)合反應(yīng)絡(luò)合反應(yīng): : 水溶液與吡啶水溶液與吡啶/ /硫酸銅硫酸銅 藍(lán)色藍(lán)色 巴比妥類巴比妥類藍(lán)紫色藍(lán)紫色 硫噴妥鈉硫噴妥鈉綠色綠色 體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝: : 苯妥英鈉的口服吸收較慢苯妥英鈉的口服吸收較慢, 片劑

20、的生物利用度為片劑的生物利用度為79%, 治療指數(shù)較低治療指數(shù)較低,易產(chǎn)生毒性反應(yīng)易產(chǎn)生毒性反應(yīng),個體差異大個體差異大,須監(jiān)測血須監(jiān)測血藥濃度來決定病人每日的給藥次數(shù)和用量藥濃度來決定病人每日的給藥次數(shù)和用量 在肝臟被肝微粒體酶代謝在肝臟被肝微粒體酶代謝, 氧化代謝物是氧化代謝物是:葡萄糖醛酸結(jié)合物NHNHOOHONHNOONa肝微粒體酶肝微粒體酶o 苯妥英鈉為肝酶的強(qiáng)誘導(dǎo)劑苯妥英鈉為肝酶的強(qiáng)誘導(dǎo)劑, 可使合并應(yīng)可使合并應(yīng)用的藥物用的藥物(如如 氯霉素、青霉素、異煙肼氯霉素、青霉素、異煙肼)代代謝加快謝加快,血藥濃度降低血藥濃度降低. 而本身氧化代謝而本身氧化代謝卻受到抑制卻受到抑制,血藥濃度

21、增加血藥濃度增加. o 具具“飽和代謝動力學(xué)飽和代謝動力學(xué)”特點(diǎn)特點(diǎn), 在短期內(nèi)反在短期內(nèi)反復(fù)使用或用量過大復(fù)使用或用量過大,可使代謝酶飽和可使代謝酶飽和,代謝代謝速度將顯著減慢速度將顯著減慢,易產(chǎn)生毒性反應(yīng)易產(chǎn)生毒性反應(yīng).臨床作用臨床作用o 作用機(jī)制尚未明確作用機(jī)制尚未明確:o 抗癲癇作用與其穩(wěn)定細(xì)胞膜的作用有關(guān)抗癲癇作用與其穩(wěn)定細(xì)胞膜的作用有關(guān)o 能增加大腦中能增加大腦中GABA（抑制神經(jīng)遞質(zhì)）的（抑制神經(jīng)遞質(zhì)）的含量，可能與其抗癲癇作用有關(guān)。含量，可能與其抗癲癇作用有關(guān)。o 癲癇大發(fā)作和局限性發(fā)作的首選藥癲癇大發(fā)作和局限性發(fā)作的首選藥o 對小發(fā)作無效對小發(fā)作無效二、二苯并氮雜卓類：二、二

22、苯并氮雜卓類：o 卡馬西平卡馬西平(Carbamazepine):NONH215化學(xué)名化學(xué)名:5H-二苯并二苯并 b, f 氮雜卓氮雜卓-5-甲酰胺甲酰胺5H-dibenzb,fazepine-5-carboxamideo 理化性質(zhì)理化性質(zhì)性狀性狀: :白色或類白色的結(jié)晶性粉末白色或類白色的結(jié)晶性粉末, , 具多晶型具多晶型. .易溶于二氯甲烷易溶于二氯甲烷, ,略溶于乙略溶于乙醇醇, ,幾乎不溶于水幾乎不溶于水. .穩(wěn)定性穩(wěn)定性: :干燥和室溫下穩(wěn)定干燥和室溫下穩(wěn)定. .片劑在潮濕中片劑在潮濕中, ,藥效降低藥效降低 ( (生成二水合表面硬生成二水合表面硬化化, ,溶解和吸收困難溶解和吸收困

23、難).).長時間光照長時間光照, ,固體表面變橙色固體表面變橙色, ,部分生成二聚部分生成二聚體和體和10,11-10,11-環(huán)氧化物環(huán)氧化物. .NONH2NONH2ONONH2NONH2o 結(jié)構(gòu)呈一個大共軛體系結(jié)構(gòu)呈一個大共軛體系, ,乙醇溶液乙醇溶液235nm235nm和和285nm285nm處有最大吸收處有最大吸收. .NONH215鑒別鑒別:體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝o 水溶性差水溶性差, ,口服吸收慢口服吸收慢, ,不規(guī)則不規(guī)則. .o 在肝臟代謝在肝臟代謝, , 代謝物代謝物10,11-10,11-環(huán)氧卡馬西平仍環(huán)氧卡馬西平仍具活性具活性. .(活性)NONH2ONONH2NHNONH2N

24、ONH2HOOHNOOHOHHOOOHOHN葡萄糖醛酸結(jié)合物葡萄糖醛酸結(jié)合物葡萄糖醛酸結(jié)合物OH三、三、GABA類似物類似物普羅加比普羅加比(Progabide):鹵加比鹵加比OHFNClNH2Oo 前藥前藥:OHFNClNH2O載體部分活性部分SL 79-182OHFClOGABAmideGABAH2NOHOH2NNH2OpGAOHFNClOHOOHFNClNH2O3. 抗精神病藥抗精神病藥 Antipsychoticso 抗精神失常藥：一類治療精神疾病的藥物抗精神失常藥：一類治療精神疾病的藥物o 根據(jù)藥物的主要適應(yīng)癥根據(jù)藥物的主要適應(yīng)癥,可分為可分為: * 抗精神病藥抗精神病藥(抗精神分裂

25、癥抗精神分裂癥) * 抗抑郁藥抗抑郁藥 * 抗焦慮藥（催眠鎮(zhèn)靜藥）抗焦慮藥（催眠鎮(zhèn)靜藥） * 抗躁狂藥抗躁狂藥 o 抗精神病藥的作用機(jī)制抗精神病藥的作用機(jī)制o 經(jīng)典的抗精神病藥經(jīng)典的抗精神病藥 DA DA受體阻斷劑受體阻斷劑: :o 阻斷中腦阻斷中腦- -邊緣系統(tǒng)及中腦邊緣系統(tǒng)及中腦- -皮質(zhì)通路的皮質(zhì)通路的DADA受體受體 降降低低DADA功能功能o 但有錐體外系副作用但有錐體外系副作用. .o非經(jīng)典的抗精神病藥非經(jīng)典的抗精神病藥: :o 錐體外系副作用錐體外系副作用少少抗精神病藥的結(jié)構(gòu)類型抗精神病藥的結(jié)構(gòu)類型o 吩噻嗪類：鹽酸氯丙嗪：吩噻嗪類：鹽酸氯丙嗪：o 噻噸類（硫雜蒽）：氯普噻噸三環(huán)

26、類噻噸類（硫雜蒽）：氯普噻噸三環(huán)類o 二苯二苯(并并)二氮卓類：氯氮平二氮卓類：氯氮平o 丁酰苯類及苯酰胺類：氟哌啶醇、舒必利丁酰苯類及苯酰胺類：氟哌啶醇、舒必利o 其他類其他類一一. . 吩噻嗪類吩噻嗪類: :NSRaNSRo 鹽酸氯丙嗪鹽酸氯丙嗪 Chlorpromazine Hydrochlorideo 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)o 化學(xué)名化學(xué)名o 2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-phenothazine -10-propanamine hydrochlorideo 又名：冬眠靈又名：冬眠靈NSClN.HClo 發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)o 臨床臨床 抗組胺藥物抗組胺藥物. .o 觀察到有較強(qiáng)鎮(zhèn)

27、靜催眠作用觀察到有較強(qiáng)鎮(zhèn)靜催眠作用. .o 經(jīng)構(gòu)效關(guān)系研究經(jīng)構(gòu)效關(guān)系研究o 開發(fā)出第一個典型的開發(fā)出第一個典型的o 抗精神病藥抗精神病藥氯丙嗪氯丙嗪NNS異丙嗪PromethazineNSClN.HCl發(fā)現(xiàn)和發(fā)展發(fā)現(xiàn)和發(fā)展SNCH2CHN(CH3)2CH3增加側(cè)連的碳原子數(shù)抗組織胺作用安定作用導(dǎo)入氯原子, 使酯溶性增加更易透過血腦屏障安定作用SNCH2CH2CH2N(CH3)2 . HClCl鹽酸氯丙嗪鹽酸氯丙嗪異丙嗪（非那根）異丙嗪（非那根）1. 理化性質(zhì)理化性質(zhì)(1) 水溶性、穩(wěn)定性水溶性、穩(wěn)定性本品極易溶于水，有吸潮性。本品極易溶于水，有吸潮性。注射液在日光作用下引起變質(zhì)，注射液在日光作

28、用下引起變質(zhì)，pHpH值下降；部分病值下降；部分病人用藥后在日光強(qiáng)烈照射下發(fā)生嚴(yán)重的光化毒反應(yīng)。人用藥后在日光強(qiáng)烈照射下發(fā)生嚴(yán)重的光化毒反應(yīng)。NSRClNSRCl+NSRHO+ 2HClNSRClNSRCl+ +NSRClNSRClO+ 2 H+日光日光-e+eH2Oh h +2過敏反應(yīng)過敏反應(yīng)蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)H2O(2) 鑒定方法鑒定方法本品水溶液加硝酸后可能形成自由基或醌式結(jié)構(gòu)本品水溶液加硝酸后可能形成自由基或醌式結(jié)構(gòu)而顯而顯紅色紅色。與三氯化鐵試液作用顯穩(wěn)定的。與三氯化鐵試液作用顯穩(wěn)定的紅色紅色。2. 藥理活性藥理活性(1)(1)作用機(jī)制作用機(jī)制本品是與多巴胺受體結(jié)合而阻斷多巴胺與受體結(jié)本品

29、是與多巴胺受體結(jié)合而阻斷多巴胺與受體結(jié)合，從而發(fā)揮藥效。合，從而發(fā)揮藥效。(2)(2)吸收與代謝途徑吸收與代謝途徑本品主要在肝經(jīng)微粒體藥物代謝酶氧化，體內(nèi)代本品主要在肝經(jīng)微粒體藥物代謝酶氧化，體內(nèi)代謝極為復(fù)雜。謝極為復(fù)雜。NH2NOHNHNSClONSClHO3SONSClHONSNClNSClHOONSONHSClONSOONHSClHOONSClOOH合成合成NH2ClOOHCl+Cu150, pH56NClOOHHFe200NClHS, I2170NSClHClNNaOH, NSClNHClNSClN.HCl3. 構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系吩噻嗪類藥物分子的結(jié)構(gòu)吩噻嗪類藥物分子的結(jié)構(gòu)SNR NSN

30、RXHRRABC氯丙嗪氯丙嗪多巴胺多巴胺氯丙嗪氯丙嗪順式構(gòu)順式構(gòu)象與多象與多巴胺巴胺氯丙氯丙嗪反嗪反式構(gòu)式構(gòu)象與象與多巴多巴胺胺NSRCl2-位吸電子取代基位吸電子取代基是活性必要基團(tuán)，是活性必要基團(tuán)，吸電子性越強(qiáng)，藥吸電子性越強(qiáng)，藥物活性越強(qiáng)。物活性越強(qiáng)。硫原子可由硫原子可由-C-、-C-C-、-C=C-取代，仍具有抗精取代，仍具有抗精神活性。神活性。氮原子可由氮原子可由-C-代替，代替，仍保持藥效。仍保持藥效。側(cè)鏈可以改變，如用哌側(cè)鏈可以改變，如用哌嗪替代嗪替代-N(CH3)2形成新形成新的類型的類型,改變油水分配系改變油水分配系數(shù)。數(shù)。2. 奮乃靜奮乃靜(Perphenazine):NS

31、ClNNOH3.氟奮乃靜氟奮乃靜(Fluphenazine):NSF3CNNOH4.氟奮乃靜庚酸酯氟奮乃靜庚酸酯(Fluphenazine Enanthate):NSF3CNNOCOC6H13二二. 噻噸類及二苯氮卓類噻噸類及二苯氮卓類:o 吩噻嗪環(huán)的吩噻嗪環(huán)的10位位 NC = 側(cè)鏈相連側(cè)鏈相連o 吩噻嗪環(huán)的吩噻嗪環(huán)的5位位 S C = NSNClNNNClNH1. 氯普噻噸氯普噻噸(Chlorprothixene):SNClo 2. 氯氮平氯氮平(Clozapine):o 臨床用途臨床用途o 非經(jīng)典的抗精神病藥非經(jīng)典的抗精神病藥. .o 阻斷阻斷DADA受體的作用較經(jīng)典的抗精神病藥弱受體的

32、作用較經(jīng)典的抗精神病藥弱. .o 錐體外系副作用和遲發(fā)性運(yùn)動障礙較輕錐體外系副作用和遲發(fā)性運(yùn)動障礙較輕. .o 用于治療多種類型的精神分裂癥用于治療多種類型的精神分裂癥.NNNClNHo 三三. .丁酰苯類及苯酰胺類丁酰苯類及苯酰胺類: :o 1. 氟哌啶醇氟哌啶醇(Haloperidol):ClNOHOF1-(4-氟苯基)-4-4-(4-氯苯基)4-羥基-1-1-哌啶基-1-丁酮理化性質(zhì)ClNOHOFClNFO體內(nèi)代謝ClNFOOHClNHFOOHHOO+HOOHNOHOO氧化與甘氨酸結(jié)合臨床用途臨床用途o 丁酰苯類藥物丁酰苯類藥物. 由哌替啶結(jié)構(gòu)改造得到由哌替啶結(jié)構(gòu)改造得到.o 臨床用于治療精神分裂癥、躁狂癥臨床用于治療精神分裂癥、躁狂癥.o 有錐體外系副作用有錐