工藝用水系統(tǒng)年度回顧和驗(yàn)證

1、回顧性驗(yàn)證與再驗(yàn)證回顧性驗(yàn)證與再驗(yàn)證驗(yàn)證總的原則驗(yàn)證總的原則驗(yàn)證：證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動(dòng)或系統(tǒng)確實(shí)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動(dòng)驗(yàn)證是藥品生產(chǎn)及質(zhì)量管理中一個(gè)全方位的質(zhì)量活動(dòng)，它是實(shí)施GMP的基礎(chǔ)。驗(yàn)證是確立生產(chǎn)運(yùn)行標(biāo)準(zhǔn)的必要手段。驗(yàn)證總的原則驗(yàn)證總的原則驗(yàn)證是一種產(chǎn)品或工藝的質(zhì)量保證程序的組成部分。質(zhì)量保證的基本原則可以作為產(chǎn)品生產(chǎn)的目標(biāo)。原則：1、產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性和功效必須制定出來；2、質(zhì)量檢查或檢驗(yàn)不能作為成品的狀況；3、生產(chǎn)工藝的每一步必須控制好，以便使成品最大程度地符合設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。驗(yàn)證總的原則驗(yàn)證總的原則驗(yàn)證管理計(jì)劃（驗(yàn)證管理計(jì)劃（VMPVMP）目標(biāo)表

2、；簡介，規(guī)則和目標(biāo)；設(shè)備描述，包含計(jì)劃；驗(yàn)證委員會(huì)的章程；術(shù)語表；設(shè)備歷史的描述；方案描述及列表；預(yù)防保養(yǎng)程序；人員培訓(xùn)程序；工藝和清潔驗(yàn)證；檢驗(yàn)儀器的確認(rèn)；驗(yàn)證總的原則驗(yàn)證總的原則分析方法的驗(yàn)證；計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證；下次驗(yàn)證的間隔周期；下次驗(yàn)證的間隔時(shí)間；新工藝的周期驗(yàn)證；意外事件（不利因素），例如，動(dòng)力停止，計(jì)算機(jī)的損壞和修復(fù)，過濾器的完整性檢驗(yàn)失?。魂P(guān)鍵可接受的標(biāo)準(zhǔn)；確保系統(tǒng)布局方法的文件，例如：培訓(xùn)記錄，原數(shù)據(jù)的保留記錄，校驗(yàn)記錄，驗(yàn)證方案，驗(yàn)證報(bào)告等相關(guān)的SOPs列表計(jì)劃和日程驗(yàn)證的場地；驗(yàn)證總的原則驗(yàn)證總的原則驗(yàn)證的狀況需要維持生命周期法變更控制定期回顧（如產(chǎn)品回顧）再驗(yàn)證（按要求或有

3、需要時(shí)）驗(yàn)證生命周期驗(yàn)證生命周期必須考慮：設(shè)施、設(shè)備、介質(zhì)、生產(chǎn)工藝、清潔程序、分析方法、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)、人員等按次序采用和記錄驗(yàn)證的各步驟一旦經(jīng)過驗(yàn)證，維持驗(yàn)證狀況驗(yàn)證的方法及適用條件驗(yàn)證的方法及適用條件前驗(yàn)證 指投入使用前必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗(yàn)證適用于正常使用前的新設(shè)備/新工藝同步驗(yàn)證指在工藝常規(guī)運(yùn)行的同時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證一般為前三批產(chǎn)品，為連續(xù)的三個(gè)全批量風(fēng)險(xiǎn)大，比較少用回顧性驗(yàn)證對于現(xiàn)有的設(shè)備/工藝的驗(yàn)證，建立在對豐富的歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析基礎(chǔ)上常用于非無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的方法及適用條件驗(yàn)證的方法及適用條件再驗(yàn)證 指一項(xiàng)生產(chǎn)工藝，一個(gè)系統(tǒng)或設(shè)備經(jīng)過驗(yàn)證并在使用了一個(gè)階段以后，旨在證實(shí)其驗(yàn)證狀態(tài)沒

4、有發(fā)生變化而進(jìn)行的驗(yàn)證活動(dòng) 可分為兩大類 ：周期性再驗(yàn)證(如無菌工藝)變更后的再驗(yàn)證驗(yàn)證狀態(tài)的維持驗(yàn)證狀態(tài)的維持- -生命周期法生命周期法變更控制定期回顧周期性再驗(yàn)證變更控制變更控制對所提議的或?qū)嶋H的可能影響驗(yàn)證狀態(tài)的變更進(jìn)行的評估系統(tǒng)。是QA系統(tǒng)的重要組成部分 變更控制變更控制影響驗(yàn)證狀態(tài)的變更包括： 起始原料變更（物理性質(zhì)，例如密度，粘性或分布的粒徑，可以影響工藝或產(chǎn)品） 物料來源變更（生產(chǎn)商的變更） 包裝材料變更（例如，用塑料制品替代玻璃制品） 生產(chǎn)工藝變更（例如，混合時(shí)間，干燥時(shí)間） 生產(chǎn)設(shè)備變更（例如，增加自動(dòng)化檢測系統(tǒng)，安裝新的設(shè)備，對機(jī)械或儀器的大修和停用） 生產(chǎn)區(qū)域變更（例如，

5、區(qū)域的重新安排） 支持系統(tǒng)變更（例如，新的水處理方法） 等等，如相同設(shè)備的替換；基于近來新的知識，新的發(fā)現(xiàn)物的出現(xiàn)；出現(xiàn)負(fù)的質(zhì)量趨勢；操作規(guī)程變更回顧性驗(yàn)證回顧性驗(yàn)證前提：充分的歷史數(shù)據(jù)，假定無任何變更（原料、規(guī)程、設(shè)備等）條件：通常需要有20個(gè)批連續(xù)批號的數(shù)據(jù)（WHO15-25批或更多）；檢驗(yàn)方法經(jīng)過驗(yàn)證，檢驗(yàn)的結(jié)果可以用數(shù)值表示；回顧性驗(yàn)證回顧性驗(yàn)證批記錄符合GMP的要求，記錄中有明確的工藝條件；有關(guān)的工藝變量必須是標(biāo)準(zhǔn)化的，并一直處于控制狀態(tài)。回顧性驗(yàn)證回顧性驗(yàn)證步驟選擇關(guān)鍵工藝參數(shù)（例如，含量值，單位劑量的均勻性，崩解時(shí)間）；每批的分析結(jié)果；總分析結(jié)果；計(jì)算總平均分析結(jié)果（工藝平均）和

6、控制限度；對結(jié)果繪圖?；仡櫺则?yàn)證回顧性驗(yàn)證如果結(jié)果在控制范圍內(nèi)，且單獨(dú)結(jié)果的可變性穩(wěn)定（或趨于減少），則工藝是可用的。對廢棄批號、不合格的調(diào)查應(yīng)單獨(dú)進(jìn)行所有疑問和錯(cuò)誤的記錄都應(yīng)進(jìn)行分析，來確定工藝參數(shù)的限度相關(guān)產(chǎn)品的問題要進(jìn)行分析，包括廢棄品、投訴產(chǎn)品、退貨產(chǎn)品和無法解釋的事故數(shù)據(jù)記錄回顧性驗(yàn)證沒有被當(dāng)成一項(xiàng)質(zhì)量保證措施，所以不能用于新的工藝或產(chǎn)品的生產(chǎn)。回顧性驗(yàn)證回顧性驗(yàn)證回顧性驗(yàn)證的結(jié)果正確時(shí)，它可以指示工藝再驗(yàn)證不需要立即進(jìn)行考慮，根據(jù)正常的安排，再驗(yàn)證可以稍后進(jìn)行。回顧性驗(yàn)證還可以導(dǎo)致“再驗(yàn)證”方案的制訂和實(shí)施。再驗(yàn)證再驗(yàn)證周期性再驗(yàn)證（每隔一定時(shí)間進(jìn)行周期性的再驗(yàn)證）（生產(chǎn)一定周期后

7、是否進(jìn)行再驗(yàn)證5801）變更后的再驗(yàn)證（生產(chǎn)工藝變更、主要原輔料變更*5702） 再驗(yàn)證再驗(yàn)證再驗(yàn)證計(jì)劃- 應(yīng)制定年度的再驗(yàn)證計(jì)劃，計(jì)劃包括需再驗(yàn)證的設(shè)備/工藝 /系統(tǒng)的清單和概述，組織機(jī)構(gòu)，時(shí)間安排，文件要求- 再驗(yàn)證計(jì)劃必須得到批準(zhǔn)再驗(yàn)證再驗(yàn)證再驗(yàn)證方案 再驗(yàn)證方案強(qiáng)調(diào)驗(yàn)證目的，接受標(biāo)準(zhǔn)，測試方法及結(jié)果評估 再驗(yàn)證不是簡單重復(fù)首次驗(yàn)證的過程，必須考慮自上次驗(yàn)證 設(shè)備/工藝/系統(tǒng)的使用情況、維修情況、偏差情況，變更情 況等再?zèng)Q定驗(yàn)證方案 再驗(yàn)證方案必須考慮現(xiàn)行法規(guī)對驗(yàn)證的要求再驗(yàn)證再驗(yàn)證無菌產(chǎn)品周期性再驗(yàn)證應(yīng)包括 計(jì)量器具 無菌生產(chǎn)工藝及主要生產(chǎn)設(shè)備 潔凈環(huán)境 注射用水系統(tǒng)/ 純蒸汽系統(tǒng) 人

8、員再驗(yàn)證再驗(yàn)證計(jì)量器具/設(shè)備的定期檢定/校驗(yàn)- 將工廠所有的計(jì)量器具及設(shè)備按其對產(chǎn)品質(zhì)量的影響分成A、B、C三類- A ,B類計(jì)量器具及設(shè)備需定期檢定 / 校驗(yàn)- A 類： 國家強(qiáng)制檢定的如天平，壓力容器 標(biāo)準(zhǔn)器 用于成品分析的關(guān)鍵儀器如HPLC, GC- B 類： 中間控制用儀器如崩解儀，硬度儀 標(biāo)準(zhǔn)器的輔助儀器 工藝參數(shù)測試用儀器如溫濕度記錄儀- C 類： 定期檢查工藝用水（純化水和注射用水系統(tǒng)）工藝用水（純化水和注射用水系統(tǒng)）通過變更控制維持驗(yàn)證狀態(tài)日常監(jiān)控年度回顧 下列情況需考慮再驗(yàn)證下列情況需考慮再驗(yàn)證 - 重大維修 - 系統(tǒng)停止后的重新啟用 - 當(dāng)日常監(jiān)測的分析結(jié)果連續(xù)性地呈現(xiàn)不良

9、趨勢，而無法找 到根本原因月度報(bào)告月度報(bào)告- 對所有的日常監(jiān)測數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總并進(jìn)行趨勢分析- 關(guān)注趨勢不好或超過警戒限的結(jié)果- 對超過行動(dòng)限的結(jié)果,原因分析,說明采取的措施年度報(bào)告年度報(bào)告- 對本年度所有的日常監(jiān)測數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總并進(jìn)行趨勢分析 (包括源水,中間過程水,在線檢測結(jié)果)- 總結(jié)趨勢不好或超過警戒限的結(jié)果,說明采取的措施- 總結(jié)超過行動(dòng)限的結(jié)果,原因分析,說明采取的措施,評估再驗(yàn)證的需求- 總結(jié)系統(tǒng)的日常運(yùn)行情況,定期維護(hù),定期清潔消毒情況- 總結(jié)系統(tǒng)的定期校驗(yàn)結(jié)果- 總結(jié)系統(tǒng)的偏差情況,重大維修記錄,主要備件的更換,評估再驗(yàn)證的需求- 總結(jié)系統(tǒng)的所有變更,評估再驗(yàn)證的需求- 日常監(jiān)控(

10、動(dòng)態(tài)測試)- 每季度做再驗(yàn)證，靜態(tài)測試，包括懸浮粒子和微生物- 年度環(huán)境監(jiān)控回顧下列情況需考慮再驗(yàn)證- 潔凈區(qū)域發(fā)生改變- 高效過濾器型號，供應(yīng)商發(fā)生變化- 空氣凈化系統(tǒng)大修或改建后- 空氣凈化系統(tǒng)關(guān)閉，在恢復(fù)正常生產(chǎn)前月度報(bào)告月度報(bào)告- 按潔凈區(qū)域?qū)Ρ驹露人械娜粘１O(jiān)測數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總并進(jìn) 行趨勢分析 (藥液含菌量,懸浮粒子,浮游菌,表面微生物,人員)- 細(xì)菌鑒定結(jié)果的分析- 關(guān)注趨勢不好或超過警戒限的結(jié)果- 總結(jié)超過行動(dòng)限的結(jié)果,原因分析,說明采取的措施年度報(bào)告年度報(bào)告 - 按潔凈區(qū)域?qū)Ρ灸甓人械娜粘１O(jiān)測數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總并進(jìn)行趨勢分析 - 無菌生產(chǎn)應(yīng)包括細(xì)菌鑒定結(jié)果 - 對本年度所有的日常運(yùn)行數(shù)

11、據(jù)進(jìn)行匯總并進(jìn)行趨勢分析 - 總結(jié)趨勢不好或超過警戒限的結(jié)果,說明采取的措施 - 總結(jié)超過行動(dòng)限的結(jié)果,原因分析,說明采取的措施 - 總結(jié)系統(tǒng)的日常運(yùn)行情況,定期維護(hù)情況 - 高效過濾器的完整性測試結(jié)果 - 總結(jié)系統(tǒng)儀器儀表的定期校驗(yàn)結(jié)果 - 總結(jié)系統(tǒng)的偏差情況,重大維修記錄,主要備件的更換 - 總結(jié)系統(tǒng)的所有變更,評估再驗(yàn)證的需求通過變更控制維持驗(yàn)證狀態(tài)年度產(chǎn)品回顧一般不做周期性再驗(yàn)證下列情況需考慮再驗(yàn)證 - 生產(chǎn)工藝改變 - 連續(xù)性地出現(xiàn)生產(chǎn)批產(chǎn)品不合格，并無法找到發(fā)生偏差的根本原因 - 連續(xù)性地出現(xiàn)中間體、成品或穩(wěn)定性檢驗(yàn)結(jié)果呈現(xiàn)不良趨勢，并無法找 到根本原因 - 連續(xù)性地出現(xiàn)生產(chǎn)偏差，

12、并無法找到根本原因 通過變更管理維持驗(yàn)證狀態(tài)定期回顧一般不做周期性再驗(yàn)證下列情況需考慮再驗(yàn)證下列情況需考慮再驗(yàn)證 - 重大維修或關(guān)鍵部件更換 - 設(shè)備的關(guān)鍵參數(shù)發(fā)生改變 - 連續(xù)性地出現(xiàn)設(shè)備故障主要生產(chǎn)產(chǎn)品的概述設(shè)備使用情況設(shè)備定期維護(hù),主要備件的更換設(shè)備故障發(fā)生原因及頻度,采取的措施設(shè)備重大維修歷史設(shè)備的定期校驗(yàn)結(jié)果設(shè)備的變更情況至少每五年作回顧,評估驗(yàn)證狀態(tài)的維持及再驗(yàn)證的需求年度產(chǎn)品回顧概述年度產(chǎn)品回顧概述- 年度產(chǎn)品回顧的目的是確保生產(chǎn)工藝和控制流程的可靠和重現(xiàn)性 為生產(chǎn)工藝或質(zhì)量參數(shù)的改進(jìn)提供依據(jù)- 年度產(chǎn)品回顧是整個(gè)工藝驗(yàn)證體系的一部分，并及時(shí)了解再驗(yàn)證的需求- 應(yīng)包括本年度所有生

13、產(chǎn)的產(chǎn)品- 對新產(chǎn)品，應(yīng)回顧該產(chǎn)品自第一次正式生產(chǎn)以來的所有批次- 對現(xiàn)有產(chǎn)品應(yīng)盡量利用現(xiàn)有資料，如果是首次進(jìn)行產(chǎn)品回顧，應(yīng)使用超 過24個(gè)月的數(shù)據(jù)- 應(yīng)回顧自上次審核以來所有生產(chǎn)的產(chǎn)品批次，包括返工或不合格的批次- 可以將相似的產(chǎn)品歸納在一組作“同類產(chǎn)品回顧”- 報(bào)告由生產(chǎn)部門，工藝開發(fā)部門，質(zhì)量部門，生產(chǎn)負(fù)責(zé)人共同批準(zhǔn)年度產(chǎn)品回顧內(nèi)容年度產(chǎn)品回顧內(nèi)容- 概要：概要：此次回顧涵蓋的批次，上次報(bào)告中提議的改進(jìn)措施的 完成情況，此次回顧的要點(diǎn)及結(jié)論和改進(jìn)建議- 分析數(shù)據(jù)處理分析數(shù)據(jù)處理：對中間控制和成品檢驗(yàn)中選擇的關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行 統(tǒng)計(jì)并作趨勢分析，特別關(guān)注偏差點(diǎn)的識別和解釋- 原輔包裝材料：原輔包

14、裝材料： 對生產(chǎn)過程中使用的所有原輔包裝材料的質(zhì) 量情況進(jìn)行回顧，特別關(guān)注新的材料或供應(yīng)商有變化的材料年度產(chǎn)品回顧內(nèi)容年度產(chǎn)品回顧內(nèi)容- 注冊文件的變化：注冊文件的變化：應(yīng)回顧所有向藥監(jiān)部門提交的注冊文件或備案 文件以確保與現(xiàn)行生產(chǎn)過程的符合- 驗(yàn)證狀態(tài)：驗(yàn)證狀態(tài)：應(yīng)回顧所有驗(yàn)證/再驗(yàn)證的設(shè)備/工藝/系統(tǒng)的清單包括 定期校驗(yàn)的儀器/設(shè)備清單，完成時(shí)間，所有偏差處理匯總- 變更：變更：對所有變更列出清單進(jìn)行總結(jié)，應(yīng)說明這些變更對產(chǎn)品質(zhì) 量和驗(yàn)證狀態(tài)的影響- 不合格品不合格品: 匯總所有不合格的批次,包括原因分析,采取的整改措 施及長期預(yù)防性措施.如有產(chǎn)品召回,應(yīng)說明召回的批次,召回的原因,召回的

15、數(shù)量及召回產(chǎn)品的處理年度產(chǎn)品回顧內(nèi)容年度產(chǎn)品回顧內(nèi)容偏差偏差: 匯總所有報(bào)告的偏差,分類進(jìn)行趨勢分析,對重大偏差應(yīng)有原因分析及整改措施- 質(zhì)量投訴質(zhì)量投訴: 匯總本年度內(nèi)收到的所有質(zhì)量投訴,按投訴的產(chǎn)品及 原因進(jìn)行分析,特別關(guān)注重大質(zhì)量投訴- - 退貨退貨:應(yīng)匯總所有退回產(chǎn)品的清單,退貨的原因及退貨產(chǎn)品的處理年度產(chǎn)品回顧內(nèi)容年度產(chǎn)品回顧內(nèi)容穩(wěn)定性數(shù)據(jù)穩(wěn)定性數(shù)據(jù):審核所有產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù),進(jìn)行趨勢分析,對穩(wěn)定性 失敗或趨勢不好的批次應(yīng)重點(diǎn)說明原因及改進(jìn)措施- - 環(huán)境監(jiān)控報(bào)告環(huán)境監(jiān)控報(bào)告: : 應(yīng)包括年度的環(huán)境監(jiān)控報(bào)告,對無菌產(chǎn)品還應(yīng)包括 培養(yǎng)基灌裝的結(jié)果- - 報(bào)告的批準(zhǔn)報(bào)告的批準(zhǔn):報(bào)告由生產(chǎn)

16、部門,質(zhì)量部門及生產(chǎn)負(fù)責(zé)人審核批準(zhǔn), 對批準(zhǔn)的整改行動(dòng),要有追蹤流程追蹤完成情況通過變更控制維持驗(yàn)證狀態(tài)日常監(jiān)控(如目視可見殘留物,微生物監(jiān)測)年度確認(rèn)（連續(xù)三批）下列情況需考慮再驗(yàn)證下列情況需考慮再驗(yàn)證- 清潔程序本身發(fā)生改變- 新的生產(chǎn)設(shè)備或生產(chǎn)設(shè)備發(fā)生改變- 新的產(chǎn)品- 新的生產(chǎn)工藝或 生產(chǎn)工藝發(fā)生改變- 日常環(huán)境監(jiān)測重復(fù)性地超標(biāo)或呈現(xiàn)不良趨勢- 年度的清潔程序確認(rèn)批（連續(xù)3批）無法達(dá)到接受標(biāo)準(zhǔn)通過變更控制維持驗(yàn)證狀態(tài)一般不做周期性再驗(yàn)證下列情況需考慮再驗(yàn)證下列情況需考慮再驗(yàn)證/ /確認(rèn)試驗(yàn)確認(rèn)試驗(yàn)- 分析方法本身發(fā)生改變- 新的分析儀器設(shè)備- 對照品，化學(xué)試劑來源發(fā)生變化- 重復(fù)性地出

17、現(xiàn)檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)或呈現(xiàn)不良趨勢（排除工 藝或人為因素）,可能有系統(tǒng)性偏差- 對藥典方法不做再驗(yàn)證，但當(dāng)藥典方法有更新時(shí)需考 慮做確認(rèn)試驗(yàn)通過變更控制維持驗(yàn)證狀態(tài)周期性回顧定義：對計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的性能，變更，運(yùn)行，環(huán)境的常規(guī)回顧，以決定對部分或全部計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的再驗(yàn)證范圍：評估系統(tǒng)的可靠性，可重復(fù)性，性能和診斷數(shù)據(jù)，支持批生產(chǎn)操作的滿意程度，目前SOP的準(zhǔn)確性和遵守程度職責(zé)：QA，驗(yàn)證小組，系統(tǒng)的所有者及電腦部回顧將關(guān)注的主要方面回顧將關(guān)注的主要方面- - 文件文件 檢查與系統(tǒng)驗(yàn)證相關(guān)的所有文件是否具備并保證及時(shí)更新- - 變更控制變更控制 所有的變更已被記錄和評估，相關(guān)的活動(dòng)已被正確處理- - 設(shè)備因素設(shè)備因素 檢查整體系統(tǒng)包括任何硬件設(shè)施的替換，軟件的改變，運(yùn)行環(huán) 境的變化- - 偏