炎癥細胞因子TNF-α在心衰發(fā)生機制中的作用(精)

1、炎癥細胞因子TNF-a在心衰發(fā)生機制中的作用臨床四班王瑤孫遙瑤賈茹周禮馨秦瑩李佳寧炎癥細胞因子常在心力衰竭病人體內過度表達，通過影響心肌收縮力，引起心肌肥大，誘導心肌纖維化和凋亡，促進心臟重構等作用促進心力衰竭的發(fā)生發(fā)展，而且炎癥因子預示著心血管不良事件的發(fā)生，抗炎將是治療心衰的新目標。本文將就炎癥細胞因子在心衰中的作用進行闡述。1 炎性細胞因子與心衰的聯系炎性細胞因子是一類主要由免疫細胞生成的具有許多強大生物學效應的內源性多肽,可介導多種免疫反應。心衰病人血清中炎性標志物如：C反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子a(TNF-a)、白介素1(IL-1)、白介素6(interleukin-6,IL-

2、6)、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)的增高水平都與心衰的嚴重程度呈正比關系。血清TNF-a等細胞因子是獨立的預測存活率的危險因素。2 心衰時炎癥細胞因子的生成促炎細胞因子如TNF-a、IL-1B、IL-6在正常心臟不表達，而當心肌受損時，這些細胞因子表達上調，合成和釋放增加。在心衰發(fā)生過程中細胞因子主要通過3個途徑產生：(1) 應激激活途徑：缺血、缺氧、感染等可激活絲裂原激活的蛋白激酶(MAPK)、信號轉導物和轉錄激活劑(STAT)、鈣調神經磷酸酶(calcineurin)通路，這些信號通路又激活轉錄因子NF-kB及AP-1，促進細胞因子基因表達，導致細胞因子大量產生。(2) 活性氧激活途

3、徑：活性氧能促進細胞因子的釋放。心肌缺血-再灌注過程中產生的大量活性氧可通過多種信號途徑促進細胞因子釋放，如H2O2可通過p38MAPK通路直接誘導心肌TNF-a的產生。(3) 細胞因子的放大作用：通過正反饋環(huán)路，細胞因子具有自我放大效應，如心肌缺血局部TNF-a產生增加，后者可促進鄰近正常心肌TNF-a釋放增加，從而使細胞因子效應增強，炎癥細胞因子還能將炎癥細胞募集到受損心肌部位。研究顯示心肌缺血早期就可產生趨化因子單核細胞趨化蛋白，促進單核細胞從血液轉移至炎癥部位，使局部細胞因子增加、炎癥反應效應增強。3炎癥細胞因子TNF-a在心衰中的作用(1) 抑制心肌收縮力：TNF-a、IL-1B和I

4、L-6呈濃度依賴性抑制左心室乳頭肌的收縮性。TNF-a可能通過一氧化氮(NO)依賴和非NO依賴途徑調節(jié)NO的代謝間接減弱心肌收縮力。NO必須由一氧化氮合成酶(NOS)催化L-精氨酸生成。NOS有兩種類型，原生型酶和誘生型酶。原生型酶細胞效應松弛平滑肌，抑制血小板粘附聚集；誘生型酶細胞效應為造成組織壞死與細胞死亡。TNF可以減少內皮細胞原生型NOS的mRNA，增加進行性心衰患者的巨噬細胞、血管內皮細胞和心肌細胞中誘生型NOS的mRNA表達。肌細胞、微血管和心內膜的內皮細胞與含有大量NOS引物的浸潤類細胞結合，增加這些細胞誘生型NOS表達，使心肌內NO產物增多。NO通過調節(jié)以下機制抑制心肌收縮力：

5、1)NO刺激產生鳥苷酸環(huán)化酶的可溶型異源二聚體，導致心肌細胞內cGMP水平增加,N0誘導激活鳥苷酸環(huán)化酶可能產生的效應:一是cGMP阻斷心肌細胞內Ca2+內流；二是cGMP升高使磷酸二酯酶激活，降低細胞內cAMP水平；三是cGPM激活蛋白激酶，使心肌的收縮蛋白磷酸化，導致肌絲對Ca2+的敏感性降低。2)NO能抑制B-腎上腺素能刺激作用，降低細胞內cAMP水平，造成心肌損傷。(2) 介導左心室重塑：給予TNF-a的小鼠，左室舒張末期直徑較對照組顯著擴大，左室舒張末期容積明顯增加，心肌細胞數和膠原纖維網均明顯少于對照組，說明TNF-a作用下的心肌細胞本身與細胞外基質均發(fā)生顯著變化，并由此引起心室重

6、構。用TNF-a持續(xù)灌注大鼠腹腔導致時間依賴性減低左心室短軸縮短率，增加左心室舒張末期內徑和左心室腔體積，過度表達TNF-a的轉基因鼠最終出現左心室重塑。TNF-a可改變心室舒張彈性的特性，導致左室腔容積增加，并嚴重損壞了左室腔的順應性。不同亞型轉TNF-a基因型鼠表達野生分泌型TNF-a者出現心臟膠原含量的減少，心室擴張；而表達突變跨膜型TNF-a者心臟膠原含量增多，左室向心性肥厚，表明TNF-a的翻譯后處理影響其對心臟重構的作用。(3) 誘導心肌細胞凋亡：TNF-a可能通過NO途徑促發(fā)心肌細胞凋亡，也可通過減少抑制細胞凋亡的原癌基因Bcl4的表達，從而誘導心肌細胞凋亡，且凋亡細胞數量與TN

7、F-a濃度成正比。(4) 對血液動力學的影響：一系列實驗研究顯示，直接注射TNF-a可產生低血壓、代謝性酸中毒、血液濃縮及死亡，非常類似于敗血癥的心臟和血液動力學反應；而注射TNF-a抗體則減輕敗血癥及休克的循環(huán)衰竭。TNF-a也與其它心臟疾病的發(fā)生有關，如急性病毒性心肌炎、心臟移植的排斥反應。在臨床實驗中，注射內毒素導致TNF-a升高可明顯抑制左室射血功能及降低平均動脈壓。4前景和展望心力衰竭的病理過程除了受神經內分泌系統(tǒng)的影響外，同時與細胞因子的調控有關。在心衰的一定階段，應用某些細胞因子抗體，可控制或逆轉細胞因子對心臟的抑制。將來該領域的研究應該是進一步確定心衰中重要的炎癥細胞因子,以發(fā)

8、展更有特效的免疫調節(jié)制劑。盡管目前的研究有著各種不足,但是相信對心衰的炎癥研究將會引導我們更有效的治療心衰,降低心衰病人的死亡率和住院率。參考文獻1、抗炎癥細胞因子在心力衰竭中的治療進展李偉張振剛國際內科學雜志2007年8月第34卷第8期2、炎癥細胞因子在心力衰竭中的研究進展李曦銘王林TianjinMedJ,Jun2004,Vol32No63、炎癥細胞因子在心力衰竭發(fā)病過程中的作用敖杰男馮慧娟吳迪楊萍中國病理生理雜志2005，21(10)：2062-20644、心力衰竭與促炎癥細胞因子的關系王燕李勇國外醫(yī)學-心血管疾病分冊2005年7月第32卷第4期5、炎癥和心力衰竭周素平楊成明心血管病學進展

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