第二節(jié)阿片類鎮(zhèn)痛藥

1、第二節(jié)阿片類鎮(zhèn)痛藥之樊仲川億創(chuàng)作創(chuàng)作時間：貳零貳壹年柒月貳叁拾日一、作用機制阿片類鎮(zhèn)痛藥又稱麻醉性鎮(zhèn)痛藥(narcoticanalgesics)，是一類能消除或減輕疼痛并改變對疼痛情緒反應的藥物。除少數(shù)作用弱的藥物以外，此類藥物若使用不當多具有成癮性，但用于醫(yī)療目的其實不會帶來太大問題。研究顯示慢性疼痛患者長期采取阿片類藥物治療時，成癮的發(fā)生率極低。表附錄1-2阿片受體激動后的作用作用1(mu)4丄脊骼上止痛i誨靜睦乳素分i叭呼碾抑制砍快，瘙捧”鐮瞳抑制腸端動,惡右電吐依藏性(kappg)恃髓殖搐j呼曖川制領靜1致幻5(delta)暫髓萌痛平滑肌如應，縮眶，調控円曼體潔性btsigjna)呼吸

2、加快柱血管邀動，敎幻，瞳孑Lii大1ton)激素釋頻阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用機制是多平面的：外周神經有阿片受體；阿片藥物可與位于脊髓背角膠狀質(第二層)感覺神經元上的阿片受體結合，抑制P物質的釋放，從而阻止疼痛傳入腦內；阿片物質也可作用于大腦和腦干的疼痛中樞，發(fā)揮下行疼痛抑制作用。阿片類藥物的分類阿片類藥物有多種分類方法：1. 按化學結構：分為嗎啡類和異喹啉類，前者即天然的阿片生物堿（如嗎啡、可待因），后者主要是罌粟堿，有平滑肌松弛作用。表附錄1-3強阿片類藥物簡表半麻期常用有隸劑墾給藥途徑作用戯時間m鹽釀嗎啡2.5口服眼51加樂皮下篠酸f鹽峻）嗎啡控釋片lODmg/1211口服8*12菸太尼遶皮

3、貼劑25-100ngA燧皮貼劑72美沙酮7.5-48口服M2鹽皺輕希酮控薛片45-5.1lOitig/1211口服比表附錄1-4弱阿片類藥物簡表藥樹半衰期th）常用劑呈緒藥嗟徑作用捋續(xù)時間（h）ing/化h可待因2.5-43C口服a氨酸得因Z片口服45C對乙酰気基酚丄5計可睛因8.4S）氨酚帯因II導1*2片口服弘5C對乙醜讎酣H計可得用1丫霽獲氫可特因330*60口服林觀氫可得因復方片1-2片口服弘5（對乙醜貳基酚0.5曠觀氫可帚因10mg）強痛定3060口服350-100M逹曲馬姿50-100口服4*550100氨酹理遴酮片（對乙醜軽酚M曰超芳酮沁）1片口服吋（對乙酥氨基酚DM5計輕琴弘刃

4、1粒口服車6創(chuàng)作時間：貳零貳壹年柒月貳叁拾日2. 按來源該類藥物可分為天然阿片類、半合成衍生物(如雙氫可待因，二乙酰嗎啡)和合成的阿片類鎮(zhèn)痛藥。合成藥物又分為四類：苯丙嗎啡烷類(phenylpiperidinederivatives)，如哌替啶、芬太尼等；嗎啡喃類(morphinenans)，如左嗎喃；苯異嗎啡烷類(bengmorphans)，如噴他佐辛；二苯甲烷類(diphenylmethanes)，如美散酮。3. 按受體類型可分為u、k、3受體，該三種受體的分子結構已被確定，并被成功克隆。從功能上還可能存在和8受體，并可能進一步分為(11、匕2、k1、k2、k3和31、82等亞型。表3-2

5、為受體激動后的藥理作用。4. 按藥理作用分，阿片類鎮(zhèn)痛藥又可分為激動藥(嗎啡、芬太尼、哌替啶等)，激動一拮抗藥(噴他佐辛、納布啡等)，部分激動藥(丁丙諾啡)和拮抗藥(納洛酮等)。激動一拮抗藥又稱部分激動藥，主要激動K受體，對8受體也有一定激動作用，而對1受體則有分歧程度的拮抗作用。由于對受體作用分歧，這類藥物通過K受體發(fā)生鎮(zhèn)痛和呼吸抑制作用，有“天花板”效應，很少發(fā)生依賴性；通過(7受體發(fā)生精神作用和幻覺。根據(jù)激動拮抗程度分歧，納布啡和布托啡諾主要用作鎮(zhèn)痛藥，而另一些藥如烯丙嗎啡主要用作拮抗藥。在臨床應用中，已應用純激動藥治療的患者不克不及換用混合激動一拮抗藥或部分激動藥，否則可能導致戒斷反應

6、，而用混合激動一拮抗藥或部分激動藥進行治療的患者可較平安地換用純阿片激動藥，不會發(fā)生戒斷反應。5. 根據(jù)阿片類藥的鎮(zhèn)痛強度，臨床分為強阿片藥（表附錄1-3）和弱阿片藥（表附錄1-4）。弱阿片藥如可待因、雙氫可待因，強阿片藥包含嗎啡、芬太尼、哌替啶、舒芬太尼和雷米芬太尼。弱阿片藥主要用于輕至中度急慢性疼痛和癌痛的治療，強阿片類則用于全身麻醉誘導和維持的輔助用藥以及術后鎮(zhèn)痛和中至重度癌痛、慢性痛的治療。表附錄1-5經常使用阿片類藥的作用強度和藥代學參數(shù)等誠劑量（mgj效應時間(PH7.4)非離子化百分比辛醇/CpH74)血漿蛋率(min)5(unih)Vdd咖hi畑兩舒芬卡尼0J013-50.5-

7、1201778931423-3J0101J0.13-5D.5HSS14S4IMO2-410-20阿芬太尼11.5-20.2-0.389130921.210-20um1-2嗎啡1020切W2314如T01-25山切2-4455-30哌替味1005-72310見3915ID3-537K-18雷米芬太尼a.1LA2叮七7179和1.0沁也2心3Q7J表附錄16阿片類藥物劑量換算表藥物菲胃腸給藥口服等皴列量嗎啞10mg30mg菲胃腸道匕口服卻：3可待因130nig200mg非胃腸道：口服=li12嗎口服）；可待因（口服A1；5.510mg嗎啡服X紀考眼afiKhUS芬太尼透皮的劑25g/h（謹剋Rl收

8、）芥衣尼遴皮貼別q?2ll劑置=172s服嗎晦mg/d?i!l$阿片類藥的作用強度和藥代學性質分歧（表附錄1-5）。表附錄1-6為臨床經常使用的阿片類藥物劑量換算表。三、阿片類藥物的臨床給藥途徑和方法阿片類藥物是目前已發(fā)現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用最強的藥物，而且沒有“天花板”效應，鎮(zhèn)痛作用隨劑量的增加而增強，因此其實不存在所謂最大或最佳劑量。對個體患者而言，最佳劑量由鎮(zhèn)痛作用與可耐受不良反應之間的平衡決定，若判定患者對阿片類藥物僅部分敏感（如部分神經病理性疼痛），則不該再增加劑量。因此，在獲得鎮(zhèn)痛作用的同時處理阿片類相關不良反應具有重要意義。（一）臨床藥理脂溶性、離子化程度和蛋白結合率在決定起效時間、峰時間和

9、作用時間上起主要作用。脂溶性高、分子量小的藥物有較高的生物膜滲透性。非離子化藥物的脂溶性比離子化藥物大100010000倍，故非離子化藥物的比率愈高，可被彌散入中樞神經系統(tǒng)的藥物愈多，起效愈快。蛋白結合力影響藥物的再分布是因為只有未被結合的藥物可彌散透過生物膜，蛋白結合率高，可用作抵償血濃度降低的儲備量也較多。（二）終末半衰期直接隨分布容積變更并與清除率相關。分布容積大，排除半衰期延長，清除率增加，則排除半衰期縮短。故芬太尼雖清除率高，但分布容積大，半衰期仍長。除雷米芬太尼主要由紅細胞和骨骼肌中的非特異性酯酶代謝外，其余阿片類藥物的代謝主要在肝臟中進行，與肝血流相關。（三）給藥途徑無創(chuàng)給藥（口

10、服、經皮等）是治療慢性疼痛、癌痛的首選給藥方式，對無創(chuàng)方法給藥無效以及手術和手術后鎮(zhèn)痛的患者則選擇持續(xù)或單次靜脈給藥、持續(xù)或單次硬膜外給藥，也可以用持續(xù)皮下給藥或臨時性肌注給藥。為防止或減少外周阿片受體激動導致的不良反應，集中發(fā)揮中樞鎮(zhèn)痛作用，新的給藥途徑正在擴大應用。包含經口腔粘膜、鼻腔粘膜、眼結膜給藥等。1）經口腔粘膜吸收芬太尼（oraltransmucosalfentanyl）將枸櫞酸芬太尼做成糖塊，患者含服時，芬太尼經口腔和食管粘膜吸收直接進入血液循環(huán)，僅小部分隨唾液進入胃腸，使與胃腸道阿片受體結合的藥物明顯減少，也降低了惡心、嘔吐和便秘的發(fā)生率。此種給藥方式已成功用于癌痛的突發(fā)性疼痛

11、治療、小兒術前用藥和小兒診斷性操縱。經鼻粘膜和經眼結膜給藥同樣有防止肝臟首過效應和減少阿片受體與胃腸道阿片受體結合的優(yōu)點，目前主要用芬太尼（滴鼻）和舒芬太尼。2）經皮給藥芬太尼脂溶性高，分子量小，鎮(zhèn)痛作用強，無局部刺激和皮膚代謝，生物利用度高。芬太尼透皮貼劑（多瑞吉）貼于皮膚后1224h，血藥濃度漸升至穩(wěn)態(tài)并維持72h。便秘發(fā)生率遠低于口服給藥是其主要優(yōu)點。該藥已廣泛用于癌痛（提供基礎鎮(zhèn)痛）和慢性疼痛治療。3）患者自控鎮(zhèn)痛（PCA）PCA是患者感覺疼痛時按壓PCA啟動鍵，由鎮(zhèn)痛泵向體內自動注射設定劑量藥物的方法。其特點是醫(yī)師設置負荷劑量（盡快達到治療窗濃度）、持續(xù)給藥量（維持基礎鎮(zhèn)痛）、沖擊量

12、（控制突發(fā)痛或作為基礎鎮(zhèn)痛不足的彌補）和鎖定時間（防止沖擊量尚未發(fā)揮作用，患者反復按壓啟動鍵導致藥物蓄積），患者按鎮(zhèn)痛所需調控鎮(zhèn)痛藥的注射時機和劑量，是適合于分歧患者、分歧疼痛時間和強度的個體化給藥方法，也是國際上通用的術后鎮(zhèn)痛給藥方法。PCA分為靜脈PCA（PCIA）、硬膜外PCA（PCEA）、皮下PCA（PCSA）和外周神經阻滯PCA（PCNA）。PCIA采取的主要鎮(zhèn)痛藥為阿片類藥（嗎啡、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼）或曲馬多，為防止阿片類藥物的惡心、嘔吐等不良反應，常加用胃復安、地塞米松、5HT、受體拮抗藥或小劑量氟哌啶（5mgd以下），也可復合非甾體抗炎藥以減少阿片類藥物的用量。PCEA則常采取低濃度羅哌卡因、布比卡因或利多卡因等局麻藥復合芬太尼、舒芬太尼、嗎啡等藥物?？杉佑眯┝靠蓸范ǎc局麻藥和阿片類藥物均有協(xié)同作用。（四）副作用阿片類藥的副作用實際是阿片的受體效應?？?/p>