血栓前體蛋白(TpP)與血栓形成相關(guān)性疾病的關(guān)系

1、血栓前體蛋白（TpP）與血栓形成相關(guān)性疾病的關(guān)系發(fā)布時間04年02月09日09時40分上海市第二醫(yī)科大學(xué)附屬第九人民醫(yī)院陳凱駿綜述胡鈞培審校血栓形成是許多疾病的病理基礎(chǔ)。TpP是一種高分子量可溶性纖維蛋白的多聚體，是血栓中不溶性纖維蛋白的直接前體。人體血漿中TpP水平的升高表明有急性血栓形成的危險。因此，TpP對血栓形成性疾病的診斷與治療監(jiān)控上有一定的價值。1血栓前體蛋白（TpP）的形成機(jī)制血栓形成過程中的一個關(guān)鍵步驟便是循環(huán)中的可溶性纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為不溶性的膠聯(lián)纖維蛋白多聚體。纖維蛋白形成的倒數(shù)第二步是凝血酶原復(fù)合物將凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，凝血酶再作用于纖維蛋白原。纖維蛋白原分子量為340k

2、D，由兩條Aa鏈、兩條B卩鏈和兩條y鏈組成。凝血酶從纖維蛋白原Aa鏈上切割掉纖維蛋白肽A,暴露了聚合位點(diǎn)。此時的纖維蛋白原被稱為desAA纖維蛋白原單體單位。它可以與完整的纖維蛋白原的降解產(chǎn)物結(jié)合，或與其它的desAA纖維蛋白原單體單位發(fā)生聚合反應(yīng)。通過上述反應(yīng)所形成的復(fù)合物，也稱為可溶性的纖維蛋白原，是循環(huán)中凝血酶活性的一個標(biāo)志。隨著desAA纖維蛋白原單體單位的聚合，凝血酶從B卩鏈上再切去另一組肽（纖維蛋白肽B）,從而形成了desAABB纖維蛋白。這種可溶性的多聚體是纖維蛋白的直接前體，所以被稱為血栓前體蛋白（TpP）。隨著聚合的進(jìn)行，可溶性的纖維蛋白多聚體逐漸變成血栓中的不溶性纖維蛋白多

3、聚體。2.TpP作為血栓形成標(biāo)志物的特點(diǎn)可溶性的纖維蛋白多聚體已經(jīng)通過電泳技術(shù)在心肌梗死病人和深靜脈血栓栓塞病人中被證實(shí)。血栓前體蛋白的特點(diǎn)在于，它是血栓中的不溶性纖維蛋白的直接前體，因此，它的血漿濃度的升高表明有急性血栓形成的危險，是血栓活動水平的指標(biāo)。而其它的一些標(biāo)記物，比如凝血酶原片段F1+2、凝血酶-抗凝血酶和抗纖溶酶復(fù)合物等，它們血漿濃度的高低僅僅表明了凝血系統(tǒng)中活性的改變。因此，對于正確判斷有無血栓形成相關(guān)性疾病并不十分有效。對于心肌梗死病人來說，TpP的測定相對其它的一些輔助檢查更有時間優(yōu)勢。由于心電圖的敏感性僅有50%70%，因此臨床上多用一些生化指標(biāo)（如CK-MB、肌鈣蛋白、

4、肌球蛋白等）輔助診斷。但是這些指標(biāo)的升高往往發(fā)生在心肌組織壞死之后°TpP則不同，由于它提示的是血栓形成而非心肌壞死，其血漿濃度高峰時間較上述指標(biāo)有明顯提前。有人做過試驗(yàn)，在心肌梗死引起的胸痛病人中，6小時后TpP值達(dá)到高峰，而CK-MB到12小時時才達(dá)到高峰。由此看來，作為不溶性纖維蛋白的直接前體，TpP的升高不僅對于血管內(nèi)血栓形成有高度的特異性，對于心肌梗死等血栓形成相關(guān)疾病還有更加快捷的特點(diǎn)。這為進(jìn)一步溶栓及抗凝等治療贏得了時間。3.TpP與血栓形成相關(guān)性疾病之間的關(guān)系體內(nèi)的凝血纖溶狀態(tài)的破壞促進(jìn)血管內(nèi)纖維蛋白形成可引起許多血栓形成相關(guān)性疾病，如急性心肌梗死、中風(fēng)、深靜脈血栓栓

5、塞以及DIC等等。TpP是血栓的直接前體。TpP水平的升高是活動性血栓形成的重要標(biāo)志?？扇苄缘鞍锥嗑垠w已經(jīng)通過電泳技術(shù)在心肌梗死病人和深靜脈血栓形成病人中被證實(shí)。而通過ELISA方法，測得DIC以及手術(shù)后血栓綜合征等有血管內(nèi)血栓形成的病人，TpP水平均有升高。同時，對于正進(jìn)行侵襲性手術(shù)操作并予以足夠抗凝的病人，TpP水平顯著降低。以下分別討論幾種血栓相關(guān)性疾病與TpP之間的關(guān)系。3.1急性心肌梗死（AMI）與TpP之間的關(guān)系David等人曾用酶聯(lián)免疫吸附法研究了一組胸痛病人的血TpP濃度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AMI病人的血TpP濃度是對照組的420倍。而與之相對照的，不穩(wěn)定心絞痛的病人以及其它原因（如肺

6、水腫、焦慮等）引起的胸痛病人，TpP的濃度并無顯著升高。而在另一項(xiàng)獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)中，胸痛病人被分為4組：心梗胸痛在6小時內(nèi)的；心梗胸痛超過6小時的；其它原因的胸痛病人；有其它與血栓形成有關(guān)疾病的病人（如肺栓塞、深靜脈血栓形成等）。與對照組比較，第一組的病人血TpP濃度顯著升高約18倍（PV0.01）。第四組的病人血TpP濃度亦有顯著升高。與之相對的，第二組及第三組的病人，TpP試驗(yàn)的敏感性與特異性均為100%。因此，TpP試驗(yàn)可與其它試驗(yàn)一起作為診斷和排除AMI的指標(biāo)，并可作為是否進(jìn)行溶栓和放支架的依據(jù)之一。該實(shí)驗(yàn)同時發(fā)現(xiàn)，胸痛6小時時，TpP的濃度已達(dá)到高峰，12小時時已有所下降。而此時另一些心

7、梗指標(biāo)如CK-MB剛開始顯著上升。由此可見，TpP可以提示心肌梗死病人的血管內(nèi)血栓形成阻塞的最初階段。這比壞死期明顯提前。Laurino等也做了相似的研究。他們對115例有心肌缺血癥狀或有心肌梗死6小時內(nèi)癥狀者進(jìn)行了TpP的測定。它們分別于起病的0、1、2、4、8、16、24小時抽血。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，17例起病在6小時內(nèi)的病人有15例的血TpP濃度明顯增高，而8例起病超過6小時的AMI病人僅有2例的TpP濃度明顯升高。研究還發(fā)現(xiàn)，TpP峰值的出現(xiàn)較其它標(biāo)志物（CK-MB、肌球蛋白、肌鈣等）早24小時。David等還對不穩(wěn)定心絞痛（UA）的病人進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)UA病人的血TpP濃度在正常范圍內(nèi)，而發(fā)展

8、為AMI的UA病人的TpP濃度也有顯著升高。由于約10%15%的UA病人會發(fā)展為AMI，因此TpP試驗(yàn)也可作為一種篩選試驗(yàn)，為需要行溶栓的UA病人提供依據(jù)。最近，F(xiàn)iotti等對40例ICU中的UA病人、40例穩(wěn)定性心絞痛（SEA）病人和20例性別、年齡與之相對應(yīng)的健康對照者進(jìn)行了TpP、D-二聚體、凝血酶原片段F1+2、CRP、cTnl等指標(biāo)進(jìn)行了檢測。在40例UA病人中的17例入院后發(fā)生了疾病的惡化（猝死、急性心梗或因病情惡化而再次藥物治療）。研究發(fā)現(xiàn)，三組病人中TpP濃度并無顯著差異。在17例疾病惡化的病人中，F(xiàn)1+2、D-二聚體、cTnl和CPR的濃度比其他的UA病人明顯升高，而TpP

9、的濃度并無明顯升高。由此可見，TpP的血漿濃度與UA的關(guān)系還需進(jìn)一步的研究加以證實(shí)。c3.2TpP與深靜脈血栓（DVT）形成的關(guān)系LaCapra等研究了55例急診病人。其中11例被證實(shí)有深靜脈血栓形成（DVT），3例被證實(shí)既有DVT又有肺栓塞（PE），6例被診斷為PE。同時對這些病人都進(jìn)行了TpP的測定。結(jié)果顯示，TpP試驗(yàn)有100%的敏感性，對DVT的陰性預(yù)測率為100%。而同時，TpP相對于其它指標(biāo)（凝血酶原片段F1+2、D-二聚體等）有最高的特異度？（54%）。Scaranol等也有此方面的研究。他們對70例有深靜脈血栓栓塞癥狀的病人進(jìn)行了TpP測定，同時進(jìn)行加壓超聲檢查明確診斷。那些隨

10、訪3月仍無再次發(fā)作的病人被視為陰性。20例病人被診斷為患有DVT。如果以此為標(biāo)準(zhǔn)，TpP試驗(yàn)的敏感性僅有45%，特異性也僅有66%。相應(yīng)的，TpP對DVT的陰性預(yù)測率為75%。這比用ELISA法測D-二聚體低得多？（94%，P=0.02）。陽性預(yù)測率更低，僅為34.6%。由此得出結(jié)論：TpP試驗(yàn)既不能作為證實(shí)DVT的方法，也不能排除臨床上懷疑的DVT病人?？傊?，由于術(shù)后DVT仍是手術(shù)病人死亡率增高的一個重要原因，盡管對于TpP對DVT的陽性預(yù)測率和陰性預(yù)測率的意見有所不同，但大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為TpP作為DVT病人體內(nèi)有無血栓形成的標(biāo)志物的作用勿須置疑。它可以作為臨床上證實(shí)或排除術(shù)后DVT的一個重要

11、指標(biāo)。3.3肺動脈栓塞（PE）與TpP的關(guān)系LaCapra等在研究了55例急診室中的病人后發(fā)現(xiàn)，TpP試驗(yàn)對于DVT和/或PE病人有100%的敏感性和陰性預(yù)測率。Yale.S.Arkll等人對200個病例的研究表明，TpP可100%地排除近端DVT和PE。由此可見，TpP濃度與肺動脈栓塞之間額密切的關(guān)系。3.4彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）與TpP的關(guān)系DIC表現(xiàn)為凝血及纖溶活性的增強(qiáng)，尤其在毛細(xì)血管的部位。由于血流阻斷，引起缺血及廣泛性末端器官受損。盡管許多實(shí)驗(yàn)都被用于診斷DIC，但缺乏敏感性。TpP作為一種新穎的、特異性反應(yīng)血管內(nèi)纖維蛋白形成的指標(biāo)，對于DIC的診斷也有較大的臨床意義。有報道指出，TpP對DIC有100%的特異性，而纖維蛋白降解產(chǎn)物標(biāo)志（D-二聚體）僅有50%的特異性。當(dāng)然，TpP對于診斷和排除DIC的價值還需進(jìn)一步的臨床證實(shí)。3.5腦梗死與TpP的關(guān)系腦梗死是血栓形成發(fā)生在腦血管造成腦血管的堵塞而引起的一種疾病。由于它的起病與血栓形成密切相關(guān)，因此TpP作為不溶性纖維蛋白