王慧娟肺鱗癌免疫治療進展學習教案

1、會計學1王慧娟肺鱗癌免疫治療進展王慧娟肺鱗癌免疫治療進展(jnzhn)第一頁，共44頁。第1頁/共44頁第二頁，共44頁。未見轉移(zhuny)征象第2頁/共44頁第三頁，共44頁。第3頁/共44頁第四頁，共44頁。右肺上葉支氣管口粘膜(zhn m)浸潤、肥厚第4頁/共44頁第五頁，共44頁。右肺：鱗癌，小灶(xiozo)性區(qū)伴腺樣分化免疫組化：CK+，Vim -，Ki-67+約70-80%，CK5/6+，P40+，CK7灶+， TTF-1 -，CD10 -，Pax-8 -，RCC -，CK20 -/灶+，PSA -，Villin -/小灶(xiozo)+，Hepa -，CD56 -第5頁/共

2、44頁第六頁，共44頁。第6頁/共44頁第七頁，共44頁。n: PRCR）n出現II度中性粒細胞減少，I度貧血第7頁/共44頁第八頁，共44頁。2015.9.142015.11.062015.12.282015.9.19第8頁/共44頁第九頁，共44頁。2015.9.142015.11.062015.12.282015.9.19第9頁/共44頁第十頁，共44頁。2015.9.142015.11.062015.12.282015.9.19第10頁/共44頁第十一頁，共44頁。2015.9.142015.11.062015.12.282015.9.19第11頁/共44頁第十二頁，共44頁。2015

3、.9.142015.11.062015.12.282015.9.19第12頁/共44頁第十三頁，共44頁。第13頁/共44頁第十四頁，共44頁。右肺上葉軟組織結節(jié)伴周圍空洞，較前范圍增大；雙肺多發(fā)結節(jié)，考慮(kol)轉移；縱隔及右肺門多發(fā)淋巴結，較前增大；心包及右側胸腔少量積液。第14頁/共44頁第十五頁，共44頁。目前診斷：原發(fā)性左肺鱗癌同步化放療(fn lio)后復發(fā)并肺內轉移(cT4N2M1a-IV期)第15頁/共44頁第十六頁，共44頁。ASCO2011指南：考慮用EGFR TKI進行一線治療的非小細胞肺癌患者應該進行腫瘤EGFR突變檢測來確定適合一線使用EGFR TKI還是(hi s

4、hi)一線使用化療藥物治療。 ESMO2012指南：進行(jnxng)個體化治療決定前應有足夠的組織材料進行(jnxng)組織學診斷和分子檢測在疾病進展時應考慮重新檢測NCCN2014指南：對晚期非鱗NSCLC及不吸煙/小標本鱗癌/混合組織學類型肺癌的治療強調了治療前必須(bx)檢測EGFR/ALK，并指出 “多重/下一代測序項目應該包含這2個靶點的檢測”原發(fā)肺癌診療規(guī)范2015版：對于晚期 NSCLC、腺癌或含腺癌成分的其他類型肺癌，應在診斷的同時常規(guī)進行EGFR及ALK 基因突變檢測，檢測前應有送檢標本的質控（包括亞型確認及樣本量確認）第16頁/共44頁第十七頁，共44頁。1. 組織形態(tài)學

5、診斷基于臨床與組織學的治療(基于化合物的治療):使用臨床病理學因素為個體患者選擇可用的藥物2. 分子學診斷存檔的FFPE標本存檔的組織標本切割或顯微切割核酸抽提DNA與RNA現有的個體化治療（靶向治療 V1.0）：單分子學檢測為患者選擇特定的藥物進化的個體化藥物 （靶向治療 V 2.0）更高靈敏度和通路的方法進行多靶點檢測為患者選擇有效的藥物治療未來的個體化治療（個體化治療）高通量測序法應用基因組資料為患者制訂個體化的治療方案具有代表性的技術：單個生物標志物檢驗： Sanger DNA測序或焦磷酸測序 RT-PCR FISH IHC多靶點檢驗： 基于PCR的SNapShot 基于PCR大規(guī)模陣

6、列SNP檢測初始高通量技術： SNP/CNV DNA微陣列 RNA微陣列表觀遺傳修飾下一代測序： 全基因組或外顯子組捕獲測序 (DNA) 全或有針對性的轉錄測序 (RNA) 表觀遺傳學分析單基因檢測單基因檢測多基因檢測多基因檢測NGS檢測檢測Li T, et al. J Clin Oncol. 2013 Mar 10;31(8):1039-49. 新鮮(xn xin)組織第17頁/共44頁第十八頁，共44頁。第18頁/共44頁第十九頁，共44頁。最終診斷：原發(fā)性左肺鱗癌同步化放療(fn lio)后復發(fā)并肺內轉移(cT4N2M1a-IV期) EGFR ALK野生型下一步(y b)治療如何選擇？第

7、19頁/共44頁第二十頁，共44頁?；熀K雙藥仍是一線治療金標準新的化療藥物白蛋白紫杉醇卡鉑奈達鉑多西他賽靶向EGFR單抗Cetuximab NecitumumabEGFR-TKI抗血管生成藥恩度Ramucirumab免疫PD-1抑制劑NivolumabPembrolizumab第20頁/共44頁第二十一頁，共44頁。Rizvi NA, et al. Lancet Oncol. 2015;16:257-265.IIIB/IV期肺鱗癌; 2個系統(tǒng)治療; ECOG PS 0-1 (N = 140)Nivolumab 3 mg/kg IV Q2W (n = 117)治療直到進展或不可耐受毒性n =

8、 95 response evaluable1007550-100250-25-50-75DeceasedConfirmed respondersAlivePtsBest Reduction From Baseline in Target Lesion ( by IRC) (%)OutcomeIRC Assessment(n = 95)ORR, % (95% CI)15 (9-22)Median DoR, mos (95% CI)NR (8.3-NR)Ongoing response, n/N (%)13/17 (77)Median time to response, mos (range)3

9、.3 (2.2-4.8)Median OS, mos (95% CI)8.2 (6-11)1-yr OS, % (95% CI)41 (32-50)18-mo OS, % (95% CI)27 (19-35)第21頁/共44頁第二十二頁，共44頁。SubgroupsORR, % (n/N) Overall15 (17/117) PD-L1 1%20 (9/45) 1%13 (4/31) 5%24 (6/25) 5%14 (7/51)Indeterminate/not evaluable30 (3/10)MosOS (%)0369121518212427020406080100 1% 1%Not

10、 evaluableRizvi NA, et al. Lancet Oncol. 2015;16:257-265.Median OS, Mos (95% CI)Events, n/NPD-L1 1%8.3 (5.6-15.6)23/31PD-L1 1%10.1 (5.5-16.8)32/45Not evaluable13.0 (1.1-20.8) 8/10第22頁/共44頁第二十三頁，共44頁。開放(kifng)、隨機 III 期研究IIIB/IV期肺鱗癌; 接受過1個含鉑化療方案治療失敗; ECOG PS 0-1 (N = 272)Nivolumab(n = 135) 3 mg/kg IV

11、q2wDocetaxel(n = 137) 75 mg/m2 IV q3wBrahmer J, et al. N Engl J Med. 2015 May 31. Epub ahead of print10080604020003691215182124MosProbability of Survival (% of Pts)Median OS, Mos (95% CI)9.2 (7.3-13.3)6.0 (5.1-7.3)NivolumabDocetaxelHR: 0.59 (95% CI: 0.44-0.79); P .0011-Yr OS, Mos (95% CI)42 (34-50)2

12、4 (17-31)第23頁/共44頁第二十四頁，共44頁。PD-L1 Expression Level*ORR, % 1% 1% 5% 5% 10% 10%NENivolumab17171521161939Docetaxel10111281193Interaction P value0.940.290.64Median OS, Mos10080604020006121824Mos06121824Mos06121824Mos1% PD-L1 Expression Level5% PD-L1 Expression Level10% PD-L1 Expression LevelNivolumab P

13、D-L1+Nivolumab PD-L1-Docetaxel PD-L1+ Docetaxel PD-L1-PD-L1 1%PD-L1 1%Nivolumab9.38.7Docetaxel7.25.9Median OS, MosPD-L1 5%PD-L1 5%Nivolumab10.08.5Docetaxel6.46.1Median OS, MosPD-L1 10%PD-L1 10%Nivolumab11.08.2Docetaxel7.16.1OS (%)*Percent membranous staining in 100 tumor cells. CR + PR per RECIST v1

14、.1 criteria confirmation of response required (investigator assessment).Nivolumab was FDA approved in metastatic squamous NSCLC on or after progression with platinum-based chemotherapy based on data from CheckMate-063 and -017第24頁/共44頁第二十五頁，共44頁。Garon EB, et al. N Engl J Med. 2015;372:2018-2028.初治或經

15、治的晚期 NSCLC(N = 495)Pembrolizumab IV 2 mg/kg q3w (n = 6)強制留取腫瘤組織標本Pembrolizumab IV 10 mg/kg q3w (n = 287)Pembrolizumab IV 10 mg/kg q2w (n = 202)CR, PR, SDPD, 不能耐受的AE, 或研究者決定 繼續(xù)原劑量治療每9周評價療效 出組ORRPts, nAll Cohorts, % (95% CI)Total49519.4 (16.0-23.2)Treatment naive10124.8 (16.7-34.4)Previously treated39

16、418.0 (14.4-22.2)Nonsquamous40118.7 (15.0-22.9)Squamous8523.5 (15.0-34.0)主要終點: ORR (RECIST)次要終點: 免疫相關(xinggun)的療效標準 (irRC)第25頁/共44頁第二十六頁，共44頁。PFSOS100806040200PFS (%)100806040200OS (%)0246810 12 14161820222426Mos04812162024Mos28PS 50% (n = 119)PS 1% (n = 76)PS 1 - 49% (n = 161)PS 50% (n = 119)PS 1%

17、(n = 76)PS 1 - 49% (n = 161)ORRPts, nAll Cohorts, % (95% CI)Percent PD-L1 staining 50%7345.2 (33.5-57.3)1% to 49%10316.5 (9.9-25.1) 1%2810.7 (2.3-28.2)Garon EB, et al. N Engl J Med. 2015;372:2018-2028.Pembrolizumab was FDA approved in metastatic NSCLC expressing PD-L1, as determined by an FDA-approv

18、ed test, with disease progression on or after platinum-containing chemotherapy based on data from KEYNOTE-001第26頁/共44頁第二十七頁，共44頁。TPS 50%TPS 1-49%TPS 1% TotalnORR, % (95% CI)nORR, % (95% CI)nORR, % (95% CI)NORR, % (95% CI)Overall14438.2 (30.2-46.7)18511.9 (7.6-17.4)8010.0 (4.4-18.8)55020.2 (16.9-23.8

19、)Squamous2450.0 (29.1-70.9)2917.2 (5.8-35.8)130.0 (0.0-24.7)9526.3 (17.8-36.4)Non-squamous11735.9 (27.2-45.3)15311.1 (6.6-17.2)6512.3 (5.5-22.8)44619.1 (15.5-23.0)Hellman MD, et al. WCLC 2015. Abstract 3057.048121620242832020406080100MosPFS (%)6SquamousTPS 50%TPS 1-49%TPS 1%10.3 (1.9-15.7)6.0 (4.1-8

20、.2)3.5 (2.0-6.2)Median PFS, Mos (95% CI)242913172161183632001000000000000TPS 50%TPS 1-49%TPS 1%048121620242832020406080100MosOS (%)242913202410161578125022000000000000TPS 50%TPS 1-49%TPS 1%SquamousTPS 50%TPS 1-49%TPS 1%14.0 (8.3-15.7)9.2 (6.0-NR)15.8 (3.4-NR)Median OS, Mos (95% CI)第27頁/共44頁第二十八頁，共44

21、頁。局部進展或轉移性 NSCLC；ECOG PS 0-1； 含鉑化療方案治療失敗(N = 287)Atezolizumab 1200 mg IV q3w(n = 144)Docetaxel 75 mg/m2 IV q3w(n = 143)按照 PD-L1在免疫細胞表達 (0 vs 1 vs 2 vs 3), 組織學分型(鱗癌 vs 非鱗癌), 和治療線數 (二線 vs 三線)分層Spira AI, et al. ASCO 2015. Abstract 8010. II期研究(ynji)第28頁/共44頁第二十九頁，共44頁。Median OS, Mos (Range)TC3 or IC3(n

22、= 47)TC2/3 or IC2/3(n = 105)TC or IC1/2/3 (n = 195)TC0 or IC0(n = 92)Atezolizumab15.5 (9.8-NE)15.1 (8.4-NE)11.5 (11.0-NE)9.7 (8.6-12.0)Docetaxel11.1 (6.4-14)7.4 ( 6.0-12.5)9.2 (7.3-12.8)9.7 (6.7-11.4)HR (95% CI)P value0.49 (0.22-1.07)0.0680.54 (0.33-0.89)0.0140.63 (0.40-0.85)0.0051.12 (0.64-1.93)0.8

23、71TC3 or IC3TC1/2/3 or IC1/2/3TC0 and IC0TC2/3 or IC2/3ITTSpira AI, et al. ASCO 2015. Abstract 8010. Vansteenkiste J, et al. ESMO 2015. Abstract LBA14.38403020100ORR (%)Atezolizumab (n = 144)Docetaxel (n = 143)1322151818810151550第29頁/共44頁第三十頁，共44頁。Vansteenkiste J, et al. ESMO 2015. Abstract LBA14.10

24、.1 (6.7-14.5)15.5 (9.8-NE)12.6 (9.7-16.4)8.6 (5.4-11.6)10.9 (8.8-13.6)9.7 (8.6-12.0)AtezolizumabDocetaxelMedian OS, Mos (95% CI)SquamousNonsquamousITT97 (34)190 (66)N = 287Subgroupn (%)0.2120.690.800.73Favors atezolizumabFavors docetaxelHR*Unstratified HR for subgroups and stratified HR for ITT. Dat

25、a cutoff May 8, 2015.第30頁/共44頁第三十一頁，共44頁。如果不保持警惕, 可能(knng)導致更嚴重的免疫治療相關性 AEs肺肺炎間質性肺疾病(jbng)急性間質性肺炎神經系統(tǒng)(shnjngxtng)自身免疫性神經病變脫髓鞘性多發(fā)性神經病格林巴利綜合癥重癥肌無力肝臟肝炎, 自身免疫性GastrointestinalColitisEnterocolitisNecrotizing colitis GI perforationEndocrineHypothyroidismHyperthyroidismAdrenal insufficiency Hypophysitis EyeUveitisIritisRenalNephritis, autoi