第三章藥物制劑穩(wěn)定性

1、 第三章第三章 藥物制劑的穩(wěn)定性藥物制劑的穩(wěn)定性 學(xué)習目標學(xué)習目標1.1.掌握掌握 影響制劑降解因素及穩(wěn)定化方法影響制劑降解因素及穩(wěn)定化方法 2.2.掌握掌握 制劑中藥物化學(xué)降解途徑制劑中藥物化學(xué)降解途徑3.3.掌握掌握 一級動力學(xué)反應(yīng)一級動力學(xué)反應(yīng)4.4.熟悉熟悉 藥物穩(wěn)定性的反應(yīng)級數(shù)藥物穩(wěn)定性的反應(yīng)級數(shù)5.5.熟悉熟悉 藥物穩(wěn)定性的實驗方法藥物穩(wěn)定性的實驗方法第一節(jié)第一節(jié) 概述概述一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義1.1.藥物的穩(wěn)定性藥物的穩(wěn)定性 通常指藥物制劑的體外穩(wěn)定性，是指藥通常指藥物制劑的體外穩(wěn)定性，是指藥物制劑在生產(chǎn)、運輸、貯存、周轉(zhuǎn)、臨床物制劑在生產(chǎn)、運輸

2、、貯存、周轉(zhuǎn)、臨床使用過程中發(fā)生質(zhì)量變化的速度和程度。使用過程中發(fā)生質(zhì)量變化的速度和程度。 藥物穩(wěn)定性一般包括藥物穩(wěn)定性一般包括化學(xué)穩(wěn)定性、物理化學(xué)穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性、微生物穩(wěn)定性、藥效學(xué)穩(wěn)定性和穩(wěn)定性、微生物穩(wěn)定性、藥效學(xué)穩(wěn)定性和毒理學(xué)穩(wěn)定性。毒理學(xué)穩(wěn)定性。 藥物制劑穩(wěn)定性關(guān)系藥物制劑穩(wěn)定性關(guān)系穩(wěn)定性種類穩(wěn)定性種類對制劑的要求對制劑的要求化學(xué)穩(wěn)定性化學(xué)穩(wěn)定性主藥含量不變主藥含量不變物理穩(wěn)定性物理穩(wěn)定性外觀、均勻性不變外觀、均勻性不變微生物穩(wěn)定性微生物穩(wěn)定性無菌或微生物不超標無菌或微生物不超標藥效學(xué)穩(wěn)定性藥效學(xué)穩(wěn)定性療效不變療效不變毒理學(xué)穩(wěn)定性毒理學(xué)穩(wěn)定性毒性不增大毒性不增大二、研究藥物制劑穩(wěn)

3、定性的任務(wù)二、研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)探討影響藥物制劑穩(wěn)定性因素與提高制劑穩(wěn)探討影響藥物制劑穩(wěn)定性因素與提高制劑穩(wěn)定化措施定化措施研究制劑穩(wěn)定性試驗方法，制訂藥物產(chǎn)品有研究制劑穩(wěn)定性試驗方法，制訂藥物產(chǎn)品有效期，保證藥物產(chǎn)品的質(zhì)量。效期，保證藥物產(chǎn)品的質(zhì)量。篩選出最佳處方，為臨床提供安全、穩(wěn)定、篩選出最佳處方，為臨床提供安全、穩(wěn)定、有效的藥物制劑。有效的藥物制劑。三、藥物穩(wěn)定的化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ)三、藥物穩(wěn)定的化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ)3.13.1反應(yīng)級數(shù)反應(yīng)級數(shù)反應(yīng)級數(shù)是用來闡明反應(yīng)物濃度與反應(yīng)速率反應(yīng)級數(shù)是用來闡明反應(yīng)物濃度與反應(yīng)速率之間的關(guān)系。之間的關(guān)系。反應(yīng)級數(shù)有零級、一級、二級反應(yīng)等。在藥反應(yīng)級數(shù)有零

4、級、一級、二級反應(yīng)等。在藥物制劑的各類降解反應(yīng)中，盡管有些藥物的物制劑的各類降解反應(yīng)中，盡管有些藥物的降解反應(yīng)機制十分復(fù)雜，但多數(shù)藥物及其制降解反應(yīng)機制十分復(fù)雜，但多數(shù)藥物及其制劑可按零級、一級、二級反應(yīng)處理。劑可按零級、一級、二級反應(yīng)處理。降解速度與濃度的關(guān)系降解速度與濃度的關(guān)系： dC/dtdC/dt為為降解速度；降解速度；k k反應(yīng)速度常數(shù)；反應(yīng)速度常數(shù)；C C反應(yīng)物的濃度；反應(yīng)物的濃度；n n反應(yīng)級數(shù)；反應(yīng)級數(shù)； n=n=0 0為為零級反應(yīng)；零級反應(yīng)； n=n=1 1為為一級反應(yīng)；一級反應(yīng)； n=n=2 2為為二級反應(yīng)，以此類推。二級反應(yīng)，以此類推。- - dC/dtdC/dt= =k

5、CkCn n（一）零級反應(yīng)（一）零級反應(yīng)反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度無關(guān)反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度無關(guān)，而受其它因素，而受其它因素影響的反應(yīng)，稱為影響的反應(yīng)，稱為零級反應(yīng)。零級反應(yīng)。零級反應(yīng)的微零級反應(yīng)的微分速率方程為分速率方程為 式中，式中，C Co ot=0t=0時反應(yīng)物濃度；時反應(yīng)物濃度；C Ct t時時反應(yīng)物的濃度；反應(yīng)物的濃度；k ko o零級速率常數(shù)，其量綱零級速率常數(shù)，其量綱為為 濃度濃度 時間時間 -1-1，單位為，單位為mol.Lmol.L-1-1s s。C C與與t t呈呈線性關(guān)系，直線的斜率為線性關(guān)系，直線的斜率為- - k ko o，截距為截距為C Co o。C = C0 k0t-d

6、 C / d t = k0（二）一級反應(yīng)（二）一級反應(yīng)反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度成正比反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度成正比的反應(yīng)稱為的反應(yīng)稱為一一級反應(yīng)級反應(yīng)，其微分速率方程為，其微分速率方程為 積 分 式 為積 分 式 為 式中，式中，k k一級速率常數(shù)，其量綱為一級速率常數(shù)，其量綱為 時間時間 -1-1，單位為，單位為S S-1-1（或或minmin-1-1,h,h-1-1,d,d-1-1等）。以等）。以lgClgC與與t t作圖呈直線，直線的斜率為作圖呈直線，直線的斜率為- -k/2.303k/2.303，截截距為距為lgClgCo o。 -d C / d t = k ClgC =-kt / 2.303

7、 + lgC0 通常將反應(yīng)物消耗一半所需的時間為通常將反應(yīng)物消耗一半所需的時間為半衰期半衰期, ,記作記作t t1/21/2 t t1/2 1/2 = 0.693/k= 0.693/k 對于藥物降解，常用降解對于藥物降解，常用降解10%10%所需的時間，所需的時間，稱稱有效期有效期，記作，記作t t0.90.9 t t0.9 0.9 = 0.1054/k= 0.1054/k第二節(jié)第二節(jié) 制劑中藥物的化學(xué)降解途徑制劑中藥物的化學(xué)降解途徑 降解反應(yīng)降解反應(yīng)水解水解氧化氧化其他其他異構(gòu)化異構(gòu)化聚聚 合合脫脫 羧羧主要途徑主要途徑1.1.水解水解1.11.1酯類藥物的水解酯類藥物的水解H2NCOOCH

8、2N(C2H5)2.HCl +H2OH2NCOOH + HOCH2CH2N(C2H5)2+ HCl鹽酸普魯卡因鹽酸普魯卡因、鹽酸丁卡因、鹽酸可卡因、鹽酸丁卡因、鹽酸可卡因、普魯苯辛、阿托品、氫溴酸后馬托品、硝酸普魯苯辛、阿托品、氫溴酸后馬托品、硝酸毛果蕓香堿、華法林鈉毛果蕓香堿、華法林鈉 1.21.2酰胺類藥物的水解酰胺類藥物的水解（1 1）氯霉素）氯霉素N O2CHO HCHC H2O HN H C O C H C l2NO2CHOHCHCH2OHNH2+ CHCl2COOH水溶液在水溶液在pH2pH2以下或以下或pH8以上以上，主要是酰胺水解，主要是酰胺水解，生成氨基物與二氯乙酸。生成氨基

9、物與二氯乙酸。（2 2）青霉素和頭孢菌素類）青霉素和頭孢菌素類青霉素類藥物分子中存在青霉素類藥物分子中存在 - -內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)酰胺環(huán)，在，在H H+ +或或OHOH- -影響下，易裂環(huán)失效。影響下，易裂環(huán)失效。頭孢菌素類藥物頭孢菌素類藥物 - -內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)酰胺環(huán)，易水解。，易水解。Sir Alexander FlemingErnst Boris Chain Sir Howard Walter Florey（3 3）巴比妥類）巴比妥類HHCCCONONC OR1R21.31.3其他藥物的水解其他藥物的水解 阿糖胞苷阿糖胞苷 阿糖尿苷阿糖尿苷酸性溶液酸性溶液脫氨水解脫氨水解2.2.氧化氧化藥物的氧化

10、過程與化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)藥物的氧化過程與化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)藥物氧化后，不僅效價損失，而且可能產(chǎn)生藥物氧化后，不僅效價損失，而且可能產(chǎn)生顏色或沉淀顏色或沉淀, ,嚴重影響藥品的質(zhì)量，甚至成為嚴重影響藥品的質(zhì)量，甚至成為廢品。廢品。2.12.1酚類藥物酚類藥物維維C（ 抗壞血栓）抗壞血栓）2.22.2烯醇類烯醇類OCCCCCCH2OHHHOHHOHOOOCCCCCCH2OHHHOHOOOOH去氫抗壞血酸去氫抗壞血酸2.32.3其他類藥物其他類藥物芳胺類芳胺類吡唑酮類吡唑酮類噻嗪類噻嗪類3.3.光解光解藥物在光作用下發(fā)生的有關(guān)降解的反應(yīng)，藥物在光作用下發(fā)生的有關(guān)降解的反應(yīng)，許多藥物對光不穩(wěn)定，如硝苯地平、奎若許

11、多藥物對光不穩(wěn)定，如硝苯地平、奎若酮類等。最典型的是酮類等。最典型的是硝普鈉硝普鈉。光敏感的藥物有：氯丙嗪、異丙嗪、維生光敏感的藥物有：氯丙嗪、異丙嗪、維生素素A A、維生素、維生素B2B2等。等。4.14.1異構(gòu)化異構(gòu)化 異構(gòu)化一般分異構(gòu)化一般分光學(xué)異構(gòu)和幾何異構(gòu)光學(xué)異構(gòu)和幾何異構(gòu)二種。二種。 通常藥物異構(gòu)化后，生理活性降低甚至通常藥物異構(gòu)化后，生理活性降低甚至沒有活性。沒有活性。4.4.其他反應(yīng)其他反應(yīng) 光學(xué)異構(gòu)化可分為外消旋化作用和差向異構(gòu)光學(xué)異構(gòu)化可分為外消旋化作用和差向異構(gòu) 作用。作用。 左旋腎上腺素左旋腎上腺素具有生理活性，本品水溶液在具有生理活性，本品水溶液在pH 4pH 4左右

12、產(chǎn)生外消旋化作用，外消旋以后，左右產(chǎn)生外消旋化作用，外消旋以后，只有只有50%50%的活性。的活性。（1 1）光學(xué)異構(gòu)化）光學(xué)異構(gòu)化 差向異構(gòu)化差向異構(gòu)化指具有多個不對稱碳原子上的指具有多個不對稱碳原子上的基團發(fā)生異構(gòu)化的現(xiàn)象?；鶊F發(fā)生異構(gòu)化的現(xiàn)象。 四環(huán)素四環(huán)素在酸性條件下，在在酸性條件下，在4 4位上碳原子出現(xiàn)位上碳原子出現(xiàn)差向異構(gòu)形成差向異構(gòu)形成4 4差向四環(huán)素，治療活性比四差向四環(huán)素，治療活性比四環(huán)素低。環(huán)素低。毛果蕓香堿毛果蕓香堿在堿性在堿性pHpH時，時，a-a-碳原碳原子也存在差向異構(gòu)化作用，生成異毛果蕓子也存在差向異構(gòu)化作用，生成異毛果蕓香堿。香堿。 有些有機藥物，反式異構(gòu)體與

13、順式幾何異有些有機藥物，反式異構(gòu)體與順式幾何異構(gòu)體的生理活性有差別。構(gòu)體的生理活性有差別。 維生素維生素A A的活性形式是全反式。在多種維的活性形式是全反式。在多種維生素制劑中，維生素生素制劑中，維生素A A除了氧化外，還可除了氧化外，還可異構(gòu)化，在異構(gòu)化，在2, 62, 6位形成順式異構(gòu)化，此種位形成順式異構(gòu)化，此種異構(gòu)體的活性比全反式低。異構(gòu)體的活性比全反式低。（2 2）幾何異構(gòu)化）幾何異構(gòu)化 聚合聚合是兩個或多個分子結(jié)合在一起形成的復(fù)是兩個或多個分子結(jié)合在一起形成的復(fù)雜分子。雜分子。 氨芐青霉素氨芐青霉素濃的水溶液在貯存過程中能發(fā)生濃的水溶液在貯存過程中能發(fā)生聚合反應(yīng)，這類聚合物能誘發(fā)氨

14、芐青霉素產(chǎn)聚合反應(yīng)，這類聚合物能誘發(fā)氨芐青霉素產(chǎn)生過敏反應(yīng)。生過敏反應(yīng)。 噻替派噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400400為溶劑制成注射液，可避免聚合，使本品在為溶劑制成注射液，可避免聚合，使本品在一定時間內(nèi)穩(wěn)定。一定時間內(nèi)穩(wěn)定。4.24.2聚合聚合 對氨基水楊酸鈉對氨基水楊酸鈉在光、熱、水分存在的條件在光、熱、水分存在的條件下很易脫羧，生成間氨基酚，后者還可進一下很易脫羧，生成間氨基酚，后者還可進一步氧化變色。步氧化變色。 普魯卡因普魯卡因水解產(chǎn)物對氨基苯甲酸，也可慢慢水解產(chǎn)物對氨基苯甲酸，也可慢慢脫羧生成苯胺，苯胺在光線影響下氧化生成脫羧生成苯胺，苯胺在

15、光線影響下氧化生成有色物質(zhì)，這就是鹽酸普魯卡因注射液變黃有色物質(zhì)，這就是鹽酸普魯卡因注射液變黃的原因。的原因。4.34.3脫羧脫羧第三節(jié)第三節(jié) 制劑中藥物的物理降解途徑制劑中藥物的物理降解途徑1.1.晶型轉(zhuǎn)變晶型轉(zhuǎn)變多晶型影響藥物制劑的穩(wěn)定性。多晶型影響藥物制劑的穩(wěn)定性。多晶型多晶型是指具有兩種或兩種以上的晶型結(jié)構(gòu)。是指具有兩種或兩種以上的晶型結(jié)構(gòu)。制劑中藥物的晶型發(fā)生轉(zhuǎn)變導(dǎo)致藥物物理制劑中藥物的晶型發(fā)生轉(zhuǎn)變導(dǎo)致藥物物理性質(zhì)發(fā)生變化性質(zhì)發(fā)生變化多晶型另一方面影響藥物的吸濕性。多晶型另一方面影響藥物的吸濕性。2.2.沉淀或結(jié)晶沉淀或結(jié)晶若藥物在制劑中幾乎為飽和、過飽和溶液，若藥物在制劑中幾乎為飽

16、和、過飽和溶液，則從溶液中容易析出固體物質(zhì)影響劑量的準則從溶液中容易析出固體物質(zhì)影響劑量的準確性和生物利用度。確性和生物利用度。3.3.蒸發(fā)蒸發(fā)某些藥物因為蒸發(fā)而損失重量。某些藥物因為蒸發(fā)而損失重量。4.4.吸附吸附靜脈注射液采用聚氯乙烯塑料包裝儲存或靜脈注射液采用聚氯乙烯塑料包裝儲存或給藥時，藥物與塑料相互作用可能導(dǎo)致藥給藥時，藥物與塑料相互作用可能導(dǎo)致藥物吸附在容器內(nèi)壁。物吸附在容器內(nèi)壁。5.5.制劑的變化與老化制劑的變化與老化總結(jié)總結(jié)：制劑中藥物的化學(xué)降解途徑：制劑中藥物的化學(xué)降解途徑酯類、酰胺類、苷類酯類、酰胺類、苷類酚類、烯醇類、芳胺類、酚類、烯醇類、芳胺類、其他類藥物其他類藥物異構(gòu)

17、化反應(yīng)：光學(xué)異構(gòu)化異構(gòu)化反應(yīng)：光學(xué)異構(gòu)化幾何異構(gòu)化幾何異構(gòu)化第四節(jié)第四節(jié) 影響藥物制劑降解的因素及影響藥物制劑降解的因素及 穩(wěn)定化方法穩(wěn)定化方法 制備任何一種制劑，由于處方的組成對制備任何一種制劑，由于處方的組成對制劑穩(wěn)定性影響很大，因此，首先要進制劑穩(wěn)定性影響很大，因此，首先要進行處方設(shè)計。行處方設(shè)計。 pHpH、廣義的酸堿催化、溶劑、離子強度、廣義的酸堿催化、溶劑、離子強度、表面活性劑、某些輔料等因素，均可影表面活性劑、某些輔料等因素，均可影響易于水解藥物的穩(wěn)定性。響易于水解藥物的穩(wěn)定性。一、處方因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及一、處方因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法解決方法 許多酯類、酰

18、胺類藥物常受許多酯類、酰胺類藥物常受H H+ +或或OHOH- -催化水催化水解、這種催化作用也叫解、這種催化作用也叫專屬酸堿催化專屬酸堿催化或特或特殊酸堿催化，此類藥物的水解速度，主要殊酸堿催化，此類藥物的水解速度，主要由由pHpH決定。決定。 pHpH和速度常數(shù)和速度常數(shù)K K通過動力學(xué)方程得到了反應(yīng)通過動力學(xué)方程得到了反應(yīng)速度常數(shù)與速度常數(shù)與pHpH關(guān)系的圖形，這樣圖形叫關(guān)系的圖形，這樣圖形叫pH-pH-速度圖。在速度圖。在pH-pH-速度曲線圖最低點所對應(yīng)的速度曲線圖最低點所對應(yīng)的橫座標，即為橫座標，即為最穩(wěn)定最穩(wěn)定pHpH，以，以pHpHm m表示。表示。 （一）（一）pHpH的影響

19、的影響pH速度圖速度圖lgkpHm pHpHm m值是值是溶液型制劑的處方設(shè)計中首先要溶液型制劑的處方設(shè)計中首先要解決的問題。解決的問題。 計算公式：計算公式： pHpHm m=1/2pK=1/2pKw w-1/2lgk-1/2lgkOHOH- -/k/kH H+ + 測定方法測定方法：保持處方中其他成分不變，：保持處方中其他成分不變，配制一系列不同配制一系列不同pHpH值的值的溶液，在較高溫溶液，在較高溫度下（恒溫，例如度下（恒溫，例如6060）下進行加速實）下進行加速實驗。求出各種驗。求出各種pHpH溶液的速度常數(shù)溶液的速度常數(shù)(k)(k)，然然后以后以lgklgk對對pHpH值作圖，就可

20、求出最穩(wěn)定的值作圖，就可求出最穩(wěn)定的pHpH值。值。pHpHm m的的確定確定： 在較高恒溫下所得到的在較高恒溫下所得到的pHpHm m一般可適用于一般可適用于室溫，不致產(chǎn)生很大誤差。室溫，不致產(chǎn)生很大誤差。 pHpH調(diào)節(jié)要同時考慮穩(wěn)定性、溶解度和療效調(diào)節(jié)要同時考慮穩(wěn)定性、溶解度和療效三個方面。如三個方面。如大部分生物堿大部分生物堿在偏酸性溶液在偏酸性溶液中比較穩(wěn)定，故注射劑常調(diào)節(jié)在偏酸范圍。中比較穩(wěn)定，故注射劑常調(diào)節(jié)在偏酸范圍。但將它們制成滴眼劑，就應(yīng)調(diào)節(jié)在偏中性但將它們制成滴眼劑，就應(yīng)調(diào)節(jié)在偏中性范圍，以減少刺激性，提高療效。范圍，以減少刺激性，提高療效。（二）廣義酸堿催化（二）廣義酸堿催

21、化給出質(zhì)子為廣義的酸，接受質(zhì)子為廣義的堿，給出質(zhì)子為廣義的酸，接受質(zhì)子為廣義的堿，有些藥物也可被廣義酸堿催化水解，這種催化有些藥物也可被廣義酸堿催化水解，這種催化作用叫作用叫廣義酸堿催化廣義酸堿催化處方中為了使藥物處方中為了使藥物PHPH穩(wěn)定，需穩(wěn)定，需加入緩沖劑加入緩沖劑考察方法考察方法: :增加緩沖劑濃度但鹽與酸比例不變增加緩沖劑濃度但鹽與酸比例不變解決方法解決方法: :選擇沒有催化作用的緩沖體系選擇沒有催化作用的緩沖體系或或盡量盡量使用低濃度緩沖體系使用低濃度緩沖體系（三）溶劑的影響（三）溶劑的影響藥物離子與攻擊離子藥物離子與攻擊離子電荷相同電荷相同，在處方中采用，在處方中采用 低低的溶

22、劑將降低分解速度；藥物離子與進攻離子的溶劑將降低分解速度；藥物離子與進攻離子電荷相反電荷相反，采取，采取 低低的溶劑達不到穩(wěn)定制劑的目的溶劑達不到穩(wěn)定制劑的目的。的。（四）離子強度的影響（四）離子強度的影響Lgk=lgk0+1.02ZAZBlg k - lg k0k k降解速度常數(shù)；降解速度常數(shù)；koko溶液無限稀溶液無限稀( ( =0)=0)以以lgklgk對對1/21/2 作圖得一直作圖得一直線，其斜率為線，其斜率為1.02Z1.02ZA AZ ZB B，外推到外推到 =0=0可求得可求得k ko o。相同相同電荷電荷, ,，k k 相反相反電荷電荷, ,，k k （五）表面活性劑的影響（

23、五）表面活性劑的影響u易水解藥物，加入表面活性劑可使穩(wěn)定性易水解藥物，加入表面活性劑可使穩(wěn)定性。苯佐卡因苯佐卡因易受堿催化水解，易受堿催化水解，5%SDS5%SDS溶液中，溶液中，3030 C C時時t t1/21/2增加到增加到1150min1150min（不加時則為（不加時則為64min64min）u但表面活性劑有時使某些藥物但表面活性劑有時使某些藥物分解速度反分解速度反而加快而加快，如，如吐溫吐溫8080可使可使V VD D穩(wěn)定性下降。穩(wěn)定性下降。（六）處方中基質(zhì)或賦形劑的影響（六）處方中基質(zhì)或賦形劑的影響一些半固體制劑，如軟膏劑等中的穩(wěn)定性與制一些半固體制劑，如軟膏劑等中的穩(wěn)定性與制劑

24、處方中的基質(zhì)有關(guān)。此外，輔料也會影響穩(wěn)劑處方中的基質(zhì)有關(guān)。此外，輔料也會影響穩(wěn)定性。定性。氫化可的松乳膏氫化可的松乳膏的有效期為的有效期為2424個月，若以聚乙個月，若以聚乙二醇為基質(zhì)制備，由于聚乙二醇可促進氫化可二醇為基質(zhì)制備，由于聚乙二醇可促進氫化可的松的分解，有效期為的松的分解，有效期為6 6個月。個月?？偨Y(jié)總結(jié)：影響藥物制劑降解的因素：影響藥物制劑降解的因素表面活性劑表面活性劑離子強度離子強度溶劑溶劑廣義酸堿催化廣義酸堿催化pH處方處方因素因素處方中的輔料處方中的輔料二、外界因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及二、外界因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法解決方法 外界因素外界因素溫度溫度光線光

25、線空氣（氧）空氣（氧）金屬離子金屬離子濕度和水分濕度和水分包裝材料包裝材料各種降解途徑各種降解途徑（如水解、氧（如水解、氧化等）化等）易氧化物易氧化物固體藥物穩(wěn)定性固體藥物穩(wěn)定性各種產(chǎn)品各種產(chǎn)品（一）溫度的影響（一）溫度的影響一般而言，溫度升高，降解速度加快。一般而言，溫度升高，降解速度加快。解決方法解決方法有些產(chǎn)品在保證完全滅菌的前提下，可有些產(chǎn)品在保證完全滅菌的前提下，可降降低滅菌溫度，縮短滅菌時間。低滅菌溫度，縮短滅菌時間。對熱特別敏感的藥物，如某些抗生素、生對熱特別敏感的藥物，如某些抗生素、生物制品，設(shè)計合適的劑型，生產(chǎn)中采取特物制品，設(shè)計合適的劑型，生產(chǎn)中采取特殊的工藝，如殊的工藝，

26、如冷凍干燥，無菌操作等，同冷凍干燥，無菌操作等，同時產(chǎn)品要低溫貯存。時產(chǎn)品要低溫貯存。 （二）光線的影響（二）光線的影響光是輻射能光是輻射能, ,可催化某些藥物分子降解可催化某些藥物分子降解, ,其速度與其速度與系統(tǒng)溫度無關(guān)。易被光降解的物質(zhì)叫系統(tǒng)溫度無關(guān)。易被光降解的物質(zhì)叫光敏感物質(zhì)。光敏感物質(zhì)。硝普鈉硝普鈉：強效速效降壓藥，：強效速效降壓藥，2%2%水溶液用水溶液用100100 C C或或115115 C C滅菌滅菌20min20min，穩(wěn)定，穩(wěn)定，對光極為敏感，對光極為敏感，陽陽光下照射光下照射1010minmin分解分解13.5%13.5%，顏色開始變化，同，顏色開始變化，同時時pHp

27、H下降，室內(nèi)光線條件下，本品半衰期為下降，室內(nèi)光線條件下，本品半衰期為4h4h。氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的松、強的松、葉酸、維生素松、強的松、葉酸、維生素A A、B B、輔、輔酶酶Q10Q10、硝苯吡啶等、硝苯吡啶等光敏感藥物光敏感藥物酚類和分子中有雙鍵藥物，一般對光敏感。酚類和分子中有雙鍵藥物，一般對光敏感。解決方法解決方法: :避光操作避光操作, ,特殊包裝特殊包裝棕色玻璃瓶包裝或容器內(nèi)襯墊黑紙棕色玻璃瓶包裝或容器內(nèi)襯墊黑紙（三）空氣（氧）的影響（三）空氣（氧）的影響大氣中的氧進入制劑的主要途徑：大氣中的氧進入制劑的主要途徑：氧在水中有一定溶解度。氧在

28、水中有一定溶解度。藥物容器空間空氣中。藥物容器空間空氣中。解決方法解決方法: :惰性氣體驅(qū)出空氣惰性氣體驅(qū)出空氣; ;真空包裝真空包裝; ;加抗氧劑加抗氧劑液體制劑：液體制劑：溶液中和容器空間充分溶液中和容器空間充分通惰性氣體通惰性氣體固體藥物固體藥物：除：除通惰性氣體外，也可真空包裝通惰性氣體外，也可真空包裝抗氧劑抗氧劑強還原劑強還原劑逐漸被消耗逐漸被消耗水溶性水溶性阻化劑阻化劑本身不消耗本身不消耗油溶性油溶性 一些藥物能顯著增強抗氧劑的效果，通常稱為一些藥物能顯著增強抗氧劑的效果，通常稱為協(xié)同劑協(xié)同劑如枸櫞酸、酒石酸、磷酸如枸櫞酸、酒石酸、磷酸使用抗氧劑（包括協(xié)同劑）時，還應(yīng)注意主使用抗氧

29、劑（包括協(xié)同劑）時，還應(yīng)注意主藥藥是否與此發(fā)生相互作用是否與此發(fā)生相互作用抗氧劑抗氧劑分子式（結(jié)構(gòu)式）分子式（結(jié)構(gòu)式）常用濃度常用濃度/%/%水溶性抗氧劑水溶性抗氧劑 亞硫酸鈉亞硫酸鈉NaNa2 2SOSO3 3( (堿性環(huán)境堿性環(huán)境) )0.10.20.10.2 亞硫酸氫鈉亞硫酸氫鈉NaHSONaHSO3 3( (酸性環(huán)境酸性環(huán)境) )0.10.20.10.2 焦亞硫酸鈉焦亞硫酸鈉NaNa2 2S S2 2O O5 5 ( (酸性環(huán)境酸性環(huán)境) )0.10.20.10.2 硫代硫酸鈉硫代硫酸鈉NaNa2 2S S2 2O O3 3( (堿性環(huán)境堿性環(huán)境) )0.10.1常用抗氧劑常用抗氧劑（

30、四）金屬離子的影響（四）金屬離子的影響來源來源：原輔料、溶劑、容器以及工具等：原輔料、溶劑、容器以及工具等機理機理：縮短氧化誘導(dǎo)期，增加游離基生成速度：縮短氧化誘導(dǎo)期，增加游離基生成速度 解決辦法解決辦法：控制原輔料質(zhì)量，不用金屬器具；加：控制原輔料質(zhì)量，不用金屬器具；加入螯合劑如入螯合劑如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸二巰乙基甘氨酸等附加劑。等附加劑。（五）濕度和水分的影響（五）濕度和水分的影響水分是化學(xué)反應(yīng)的媒介，微量水分可加速水分是化學(xué)反應(yīng)的媒介，微量水分可加速藥物的水解、氧化藥物的水解、氧化來源來源：原輔料、空氣、用具：原輔料、空氣、用具

31、藥物是否容易吸濕，取決其藥物是否容易吸濕，取決其臨界相對濕臨界相對濕度（度（CRH%CRH%）的大小。）的大小。CRH%CRH%：水溶性藥物吸濕量迅速增加的相水溶性藥物吸濕量迅速增加的相對濕度對濕度解決方法解決方法l控制環(huán)境濕度控制環(huán)境濕度l控制藥物水分含量控制藥物水分含量l采用防潮包裝采用防潮包裝l加入吸濕劑加入吸濕劑（六）（六）包裝材料的影響包裝材料的影響 意義意義：包裝材料長期與藥物接觸，影響大：包裝材料長期與藥物接觸，影響大 種類種類： 玻璃、塑料、橡膠、金屬等玻璃、塑料、橡膠、金屬等 指標指標：水汽透過性、透光性、化學(xué)惰性、：水汽透過性、透光性、化學(xué)惰性、毒性毒性 解決方法解決方法：

32、選擇適當包裝材料：選擇適當包裝材料 總結(jié)總結(jié)：影響藥物制劑降解的因素：影響藥物制劑降解的因素金屬離子金屬離子空氣空氣濕度與水分濕度與水分光線光線溫度溫度外界外界因素因素包裝材料包裝材料微生物微生物三、藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法三、藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法（一）改進藥物劑型或生產(chǎn)工藝（一）改進藥物劑型或生產(chǎn)工藝1.1.制成固體劑型制成固體劑型 l水溶液中不穩(wěn)定的藥物，可制成固體制劑。水溶液中不穩(wěn)定的藥物，可制成固體制劑。l供口服做成片劑、膠囊劑、顆粒劑、干糖漿等供口服做成片劑、膠囊劑、顆粒劑、干糖漿等l供注射則做成注射用無菌粉末，可使穩(wěn)定性大供注射則做成注射用無菌粉末，可使穩(wěn)定性大大提高。大提高。

33、2. 2. 制成微囊或包合物制成微囊或包合物 如維生素如維生素A A制成微囊穩(wěn)定性有很大提高制成微囊穩(wěn)定性有很大提高 有些藥物可以用環(huán)糊精制成包合物。有些藥物可以用環(huán)糊精制成包合物。3. 3. 采用粉末直接壓片或包衣工藝采用粉末直接壓片或包衣工藝 一些對濕熱不穩(wěn)定藥物，直接壓片或干法制一些對濕熱不穩(wěn)定藥物，直接壓片或干法制粒。如粒。如氯丙嗪、非那根、對氨基水楊酸鈉氯丙嗪、非那根、對氨基水楊酸鈉等，等，均做成包衣片。均做成包衣片。 個別對光、熱、水很敏感藥物如個別對光、熱、水很敏感藥物如酒石麥角胺，酒石麥角胺，采用聯(lián)合式干壓包衣機制成包衣片采用聯(lián)合式干壓包衣機制成包衣片. .（二）制成難溶性鹽或

34、穩(wěn)定性的衍生物（二）制成難溶性鹽或穩(wěn)定性的衍生物青霉素鉀鹽青霉素鉀鹽，可制成溶解度小的普魯卡因，可制成溶解度小的普魯卡因青霉素青霉素G G（水中溶解度為水中溶解度為1:2501:250），穩(wěn)定性），穩(wěn)定性顯著提高。顯著提高。青霉素還可與青霉素還可與N, N-N, N-雙芐乙二胺生成青霉雙芐乙二胺生成青霉素素G G（長效西林長效西林），其溶解度進一步減小），其溶解度進一步減?。?:60001:6000），故穩(wěn)定性更佳，可以口服。），故穩(wěn)定性更佳，可以口服。第五節(jié)第五節(jié) 固體藥物制劑穩(wěn)定性特點固體藥物制劑穩(wěn)定性特點及降解動力學(xué)及降解動力學(xué)一、固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點一、固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點（一

35、）固體藥物與固體劑型穩(wěn)定性的一般特點（一）固體藥物與固體劑型穩(wěn)定性的一般特點（1 1）分解慢）分解慢; (2); (2)不均勻不均勻; (3); (3)表里變化不一表里變化不一（二）藥物晶型與穩(wěn)定性關(guān)系（二）藥物晶型與穩(wěn)定性關(guān)系晶態(tài)晶態(tài)：結(jié)晶的外部形態(tài)：結(jié)晶的外部形態(tài)晶型晶型：結(jié)晶內(nèi)部結(jié)構(gòu)不同的類別：結(jié)晶內(nèi)部結(jié)構(gòu)不同的類別利福平、氨芐西林鈉、維生素利福平、氨芐西林鈉、維生素B1B1( (三三) ) 固體藥物之間的相互作用固體藥物之間的相互作用（四）固體藥物分解中的平衡現(xiàn)象（四）固體藥物分解中的平衡現(xiàn)象二、固體劑型的化學(xué)降解動力學(xué)二、固體劑型的化學(xué)降解動力學(xué)（一）成核作用理論（一）成核作用理論固

36、體分解初期，晶體固體分解初期，晶體出現(xiàn)裂縫出現(xiàn)裂縫結(jié)晶在破裂過程中，結(jié)晶在破裂過程中，產(chǎn)生凹口，出現(xiàn)許多產(chǎn)生凹口，出現(xiàn)許多裂解部位裂解部位顆粒大小均勻，不再顆粒大小均勻，不再變化變化加速期加速期誘導(dǎo)期誘導(dǎo)期衰變期衰變期（二）液層理論（二）液層理論（三）局部化學(xué)反應(yīng)原理（三）局部化學(xué)反應(yīng)原理第六節(jié)第六節(jié) 藥物穩(wěn)定性試驗方法藥物穩(wěn)定性試驗方法一、穩(wěn)定性試驗的目的一、穩(wěn)定性試驗的目的l考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律光線的影響下隨時間變化的規(guī)律 l為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學(xué)依據(jù)提供科學(xué)依

37、據(jù) l 通過試驗通過試驗建立藥品有效期建立藥品有效期 。二、藥物穩(wěn)定性試驗方法二、藥物穩(wěn)定性試驗方法影響因素試驗影響因素試驗1 1加速試驗加速試驗2 2長期試驗長期試驗3 3高溫試驗高溫試驗高濕度試高濕度試驗驗強光照射強光照射試驗試驗 影響因素試驗影響因素試驗是在比加速試驗是在比加速試驗更激烈更激烈的條的條件下進行。件下進行。 原料藥要求進行此項試驗，其原料藥要求進行此項試驗，其目的目的是探討是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物1. 1. 高溫試驗高溫試驗 供試品開口置適宜的潔凈容器中，供試品

38、開口置適宜的潔凈容器中，6060 C C溫溫度度下放置下放置十天十天，于第，于第五、十天五、十天取樣取樣 若供試品有明顯變化（如含量下降若供試品有明顯變化（如含量下降5%5%）則）則在在4040 C C條件下同法進行試驗。條件下同法進行試驗。 若若6060 C C無無明顯明顯變化變化，不再不再進行進行4040 C C試驗試驗。2. 2. 高濕度試驗高濕度試驗 供試品供試品開口開口置置恒濕恒濕密閉容器密閉容器中，在中，在2525 C C分別分別于相對濕度于相對濕度（9090 5 5）% %條件下放置條件下放置10d10d，于，于第五、十天取樣第五、十天取樣. . 若吸濕增重若吸濕增重5%5%以上

39、以上，則在相對濕度，則在相對濕度75%75% 5%5%條件下；若吸濕增重條件下；若吸濕增重5%5%以下且其他條件符以下且其他條件符合要求。合要求。 恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液飽和鹽溶液3. 3. 強光照射試驗強光照射試驗 供試品開口放置，照度為供試品開口放置，照度為45004500 500Lx500Lx 放置放置十天十天，于，于五、十天五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，特別要注意供試品的外考察項目進行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。有條件時還應(yīng)采用紫外光照射觀變化。有條件時還應(yīng)采用紫外光照射（二）加速試驗（二

40、）加速試驗v加速試驗是在加速試驗是在超常條件下進行超常條件下進行v 原料藥物與藥物制劑原料藥物與藥物制劑v供試品供試品三批三批，按，按市售包裝市售包裝，在溫度，在溫度4040 2 2 C C，相對相對濕度濕度7575 5%5%的條件下放置的條件下放置6 6個月個月。u試驗樣品：試驗樣品：三批、市售包裝三批、市售包裝u試驗條件：試驗條件： 一般制劑：一般制劑：4040 2 2 C C；75755% RH5% RH混懸劑、乳劑：混懸劑、乳劑：3030 2 2 C C； 6060 5% RH 5% RH 塑料袋、塑料瓶包裝：塑料袋、塑料瓶包裝：4040 2 2 C C； 2525 2 2 % RH%

41、 RHu考查時間：考查時間：0 0、1 1、2 2、3 3、6 6個月個月 （三）長期試驗（三）長期試驗l試驗樣品：試驗樣品：三批、市售包裝三批、市售包裝l試驗條件：試驗條件： 一般一般 2525 2 2 C C；60605% RH5% RH特別不穩(wěn)定的：特別不穩(wěn)定的：6 6 2 2 C C； 6060 5% RH 5% RH l考查時間：考查時間：0 0、3 3、6 6、9 9、1212、1818、2424、3636個個月月 三、經(jīng)典恒溫法三、經(jīng)典恒溫法k k= =A Ae e-E/RT-E/RT 1. 1.預(yù)試驗預(yù)試驗確定實驗溫度和取樣時間確定實驗溫度和取樣時間 2.2.測定各溫度測定各溫度各時間點藥物的濃度各時間點藥物的濃度 3.3.以同一溫度的以同一溫度的lgClgC對對t t作圖，求作圖，求k kT T。 4.4.以以k k對對1/T1/T作圖，求回歸方程，求出作圖，求回歸方程，求出E E。 5.5.將將T=298T=298代入回歸方程代入回歸方程. .求出室溫下的反應(yīng)求出室溫下的反應(yīng)速率常數(shù)速率常數(shù) t t0.90.9=0.1054/k=0.1054/k，求得藥物的，求得藥物的有