2021年諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎介紹

1、2021年諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎介紹YoshinoriOhsumi（大隅良典）l發(fā)現(xiàn)原因：發(fā)現(xiàn)自體吞噬（autophagy）的機制。l研究的意義：幫助理解許多機體生理學(xué)過程中自體吞噬的重要性，比如機體如何適應(yīng)饑餓，如何對感染產(chǎn)生反應(yīng)等，自體吞噬基因的突變會引發(fā)多種疾病發(fā)生，包括癌癥和神經(jīng)變性疾病等。l自體吞噬（autophagy）的由來/發(fā)展歷程：1、20世紀(jì)50年代中期，科學(xué)家觀察到了一種含有多種酶，能夠消化蛋白質(zhì)、碳水化合物和脂質(zhì)的細(xì)胞器，把它叫做溶酶體，其能夠發(fā)揮降解細(xì)胞組分的重要作用。Figure2溶酶體Lysosome（黃色小泡）Autophagosome自噬小體2、20世紀(jì)60年代，

2、隨著科學(xué)研究的深入，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)在溶酶體內(nèi)部有時候能夠發(fā)現(xiàn)細(xì)胞組分甚至是整個細(xì)胞器。細(xì)胞似乎有一種策略能夠?qū)⒋笮偷摹柏浳铩边\輸?shù)饺苊阁w中。深入的生化和顯微鏡分析揭示了一種能將細(xì)胞“貨物”轉(zhuǎn)運到溶酶體中用于降解的新型囊泡（如圖2）?？茖W(xué)家將細(xì)胞通過將自身內(nèi)容物裹入到膜結(jié)構(gòu)中來破壞內(nèi)容物，從而形成袋狀的囊泡結(jié)構(gòu)，這種囊泡結(jié)構(gòu)能夠被運輸?shù)饺苊阁w進行降解的現(xiàn)象稱為自體吞噬。研究這種現(xiàn)象的分困難，科學(xué)家當(dāng)時對此知之甚少。3、20世紀(jì)90年代早期，研究者YoshinoriOhsumi進行了一系列實驗，他利用面包酵母進行研究鑒別出對自體吞噬作用非常重要的關(guān)鍵基因，隨后他進行了大量研究闡明了酵母細(xì)胞中自體吞噬作

3、用發(fā)生的分子機制，并且也在我們的機體細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了類似更為復(fù)雜的機制。l自體吞噬對于生物體而言的意義：自噬體的全新類型的囊泡，隨著自噬體的形成，吞入無用的細(xì)胞組分，包括損傷的蛋白和細(xì)胞器等；最終自噬體就會同溶酶體進行融合，進而將細(xì)胞組分降解為小型的組分，上述過程就為細(xì)胞提供了大量的營養(yǎng)物質(zhì)以及用于細(xì)胞再生的結(jié)構(gòu)部件。lYoshinoriOhsumi所做的突破性實驗1988年起，YoshinoriOhsumi關(guān)注于細(xì)胞液泡中蛋白質(zhì)降解機制的研究，細(xì)胞液泡是和人類細(xì)胞溶酶體相對應(yīng)的一種特殊細(xì)胞器。酵母細(xì)胞相對更容易研究一些，因為其經(jīng)常作為科學(xué)家們研究人類細(xì)胞的良好模型，尤其是酵母細(xì)胞能夠被用于鑒別對

4、復(fù)雜細(xì)胞通路非常關(guān)鍵的基因。但YoshinoriOhsumi面臨著一項挑戰(zhàn)，那就是酵母細(xì)胞非常小，而且在顯微鏡下細(xì)胞中的內(nèi)在結(jié)構(gòu)并不容易被區(qū)分，同時研究者也并不確定是否在酵母細(xì)胞中存在自體吞噬的過程，Ohsumi推斷，是否能在自體吞噬過程處于活性狀態(tài)時干擾液泡中的降解過程，隨后自噬體就會在液泡中積累，這樣一來就能夠在顯微鏡下觀察到。隨后研究者YoshinoriOhsumi培養(yǎng)了缺失液泡降解酶類的酵母突變體，同時通過使得細(xì)胞饑餓來刺激自體吞噬作用的發(fā)生（如圖3）隨著時間過去，細(xì)胞液泡中慢慢充滿了小型的囊泡結(jié)構(gòu)，而且這些囊泡結(jié)構(gòu)并不會被降解。這Figure3實驗些囊泡結(jié)構(gòu)就是自噬體，而且研究者的實

5、驗證明了在酵母細(xì)胞中的確存在自體吞噬過程，盡管該過程非常重要，但如今僅有YoshinoriOhsumi種方法來鑒別參與自體吞噬過程的關(guān)鍵基因并且對其進行特性研究，這是一項突破性的發(fā)現(xiàn)。圖3中，酵母細(xì)胞中（左側(cè)）存在著和哺乳動物細(xì)胞溶酶體相對應(yīng)的名為“液泡”（空泡）結(jié)構(gòu)的大型細(xì)胞區(qū)室，YoshinoriOhsumi開發(fā)了缺失液泡降解酶類的酵母，當(dāng)這些酵母細(xì)胞處于饑餓狀態(tài)下時，自噬體就會在液泡中（中間圖）不斷積累。研究者的實驗結(jié)果表明，自體吞噬過程存在于酵母細(xì)胞中，下一步Ohsumi對成千上萬個酵母突變體（右側(cè)圖）進行了研究，并且鑒別出了對自體吞噬過程非常重要的基因。l自體吞噬基因被發(fā)現(xiàn)Figur

6、e4自體吞噬基因YoshinoriOhsumi利用其工程化的酵母菌株進行研究，即在饑餓狀態(tài)下能夠積累自噬體的酵母細(xì)胞。如果對自體吞噬作用重要的基因處于失活狀態(tài)下自噬體的積累過程并不會發(fā)生。于是Ohsumi將酵母細(xì)胞暴露于一種特殊的化學(xué)物中，這種化學(xué)物能夠隨機引發(fā)多種基因發(fā)生突變，隨后研究者就能夠誘導(dǎo)酵母細(xì)胞發(fā)生自噬作用，在發(fā)現(xiàn)酵母細(xì)胞中存在自噬過程的一年內(nèi)，研究者YoshinoriOhsumi還鑒別出了第一批對自噬作用非常重要的基因，在接下來的一系列研究中，研究者對這些基因所編碼的蛋白質(zhì)的功能進行了特性研究和描述，結(jié)果表明，自體吞噬過程能夠被一系列級聯(lián)的蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)復(fù)合體所控制，每一種蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)復(fù)合體都能夠調(diào)節(jié)自噬體開始和形成的不同階段的發(fā)生。（圖3）l自噬作用是細(xì)胞中必要的一種免疫機制在機體感染后，自噬能夠消滅外來入侵的細(xì)菌和病毒，而且自噬對于胚胎發(fā)育和細(xì)胞分化也很關(guān)鍵，細(xì)胞還能夠利用自噬來消除損傷的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器，這種細(xì)胞內(nèi)部的質(zhì)量控制機制對于應(yīng)對老化帶來的副作用也發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。干擾自噬作用或許和老年人患帕金森疾病、11型糖尿?。?xì)胞表面缺少胰島素受體