新技術(shù)和新劑型2

1、 包合技術(shù)與包合物包合技術(shù)與包合物 包合技術(shù)與包合物包合技術(shù)與包合物 (1，定義定義) 是指一種分子被包嵌于另一種分子是指一種分子被包嵌于另一種分子 的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成包合物的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成包合物 （inclusion compoundinclusion compound）的技術(shù)。的技術(shù)。 通過包合技術(shù)形成一類獨(dú)特形式的通過包合技術(shù)形成一類獨(dú)特形式的 絡(luò)合物稱為包合物。具有包合作用絡(luò)合物稱為包合物。具有包合作用 的外層分子稱為的外層分子稱為主分子主分子，被包合到，被包合到 主分子空間中的小分子物質(zhì)，稱為主分子空間中的小分子物質(zhì)，稱為 客分子客分子，所以包合物又稱為，所以包合物又稱為分子膠囊分

2、子膠囊。 包合物包合物 包合技術(shù)包合技術(shù)包合技術(shù)應(yīng)該完全屬于包合技術(shù)應(yīng)該完全屬于納米技術(shù)的范圍，也是一種納米技術(shù)的范圍，也是一種 納米藥物粒子的制備方法。納米藥物粒子的制備方法。包合物包合物制成后可用作片劑、沖劑、制成后可用作片劑、沖劑、膠囊等劑型的中間體。膠囊等劑型的中間體。 包合技術(shù)與包合物包合技術(shù)與包合物 (2，分類分類)1 1按照包合物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)分為按照包合物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)分為: :（1 1）多分子包合物：）多分子包合物：若干主分子由氫鍵連接形成晶 格空洞，客分子嵌入空洞中而成，包合敷料有： 硫脲、尿素、去氧膽酸、對苯二酚、苯酚等。（2 2）單分子包合物：）單分子包合物：即由單一的主分

3、子和單一的客 分子包合而成。環(huán)糊精包合物即為此類。（3 3）大分子包合物：）大分子包合物：天然或人工大分子化合物可形 成多孔的結(jié)構(gòu)，能容納一定大小的分子。常見 的敷料有：葡聚糖凝膠、沸石、硅膠、纖維素、 蛋白質(zhì)等。 包合技術(shù)與包合物包合技術(shù)與包合物 (2，分類分類)2 2按照包合物的幾何形狀分類按照包合物的幾何形狀分類 （1 1）管狀包合物：如）管狀包合物：如硫脲、尿素、環(huán)糊精、 去氧膽酸均形成管狀包合物。 （2 2）籠狀包合物：）籠狀包合物：如對苯二酚包合物等。 （3 3）層狀包合物：）層狀包合物：如粘土包合物或石墨包 合物。 包合技術(shù)與包合物包合技術(shù)與包合物 (3，作用與用途作用與用途)

4、（1 1）改善有效成分的溶解度和溶出度改善有效成分的溶解度和溶出度如齊墩果酸經(jīng)如齊墩果酸經(jīng)-CD-CD包合后，包合后，水溶性增加了水溶性增加了1212倍。倍。 包合技術(shù)與包合物包合技術(shù)與包合物 (3，作用與用途作用與用途) （2）提高藥物穩(wěn)定性：）提高藥物穩(wěn)定性：如防氧化、防光分解、防熱破壞、如防氧化、防光分解、防熱破壞、防止揮發(fā)性成分揮發(fā)等。防止揮發(fā)性成分揮發(fā)等。如丹皮酚在如丹皮酚在40放置放置10d后，其殘留率后，其殘留率僅有僅有27，而制成丹皮酚，而制成丹皮酚-CD后，后，相同條件下其殘留率仍在相同條件下其殘留率仍在95以上。以上。 包合技術(shù)與包合物包合技術(shù)與包合物 (3，作用與用途作用

5、與用途)（3）液體藥物微囊、微粉化，有利于制劑成型。）液體藥物微囊、微粉化，有利于制劑成型。如冰片和薄荷腦兩成分相遇產(chǎn)生共熔，經(jīng)如冰片和薄荷腦兩成分相遇產(chǎn)生共熔，經(jīng)-CD包合包合兩成分后無共熔現(xiàn)象。包合揮發(fā)油使之粉末后再制成兩成分后無共熔現(xiàn)象。包合揮發(fā)油使之粉末后再制成的制劑還有救心油、通宣理肺膠囊、貫黃感冒沖劑、的制劑還有救心油、通宣理肺膠囊、貫黃感冒沖劑、羚羊感冒片、山蒼子油膠囊等，如今一般揮發(fā)油均需羚羊感冒片、山蒼子油膠囊等，如今一般揮發(fā)油均需包合后應(yīng)運(yùn)。包合后應(yīng)運(yùn)。包合技術(shù)與包合物包合技術(shù)與包合物 (3，作用與用途作用與用途)（4）掩蓋藥物的不良?xì)馕痘蛭兜?，）掩蓋藥物的不良?xì)馕痘蛭兜溃?/p>

6、降低刺激性和毒副作用。降低刺激性和毒副作用。如大蒜油與如大蒜油與-CD制成包合物后能明顯制成包合物后能明顯掩蓋臭味，減少刺激性。掩蓋臭味，減少刺激性。包合技術(shù)與包合物包合技術(shù)與包合物 (3，作用與用途作用與用途)（5 5）調(diào)節(jié)釋放速率，可）調(diào)節(jié)釋放速率，可作為作為緩釋和靶向制劑的載體，緩釋和靶向制劑的載體，提高生物利用度。提高生物利用度。 包合技術(shù)與包合物包合技術(shù)與包合物 (3，作用與用途作用與用途)（6 6）用于有效成分的分離和含量測定用于有效成分的分離和含量測定如如-CD聚合物能從蛋白水解物中分離出苯丙氨酸，聚合物能從蛋白水解物中分離出苯丙氨酸，將芳香氨基酸與非芳香氨基酸分開。將芳香氨基酸

7、與非芳香氨基酸分開。 包合技術(shù)與包合物包合技術(shù)與包合物 (4，包合材料包合材料) 常用的包合材料（敷料）有：環(huán)糊常用的包合材料（敷料）有：環(huán)糊 精、膽酸、淀粉、纖維素、蛋白質(zhì)、精、膽酸、淀粉、纖維素、蛋白質(zhì)、 核酸等。核酸等。 其中環(huán)糊精是一種納米尺度的分子材其中環(huán)糊精是一種納米尺度的分子材 料，為良好的天然合成包合材料，故料，為良好的天然合成包合材料，故 在此主要介紹環(huán)糊精及其衍生物。在此主要介紹環(huán)糊精及其衍生物。 包合技術(shù)與包合物包合技術(shù)與包合物 (4，包合材料包合材料) 1 1環(huán)糊精（環(huán)糊精（CDYCDY，CDCD）：）：系淀粉經(jīng)酶解環(huán)合后得到的環(huán)狀低聚葡萄糖化合物，葡萄糖一般為6-12

8、個(gè)。 常見的有：常見的有：-CD-CD（7 7個(gè)葡萄糖通過個(gè)葡萄糖通過-1-1，4 4鍵相連）鍵相連）-CD-CD（6 6個(gè)葡萄糖通過個(gè)葡萄糖通過-1-1，4 4鍵相連）鍵相連）-CD-CD（8 8個(gè)葡萄糖通過個(gè)葡萄糖通過-1-1，4 4鍵相連）鍵相連）上窄下寬、兩端開口、環(huán)狀、中空圓筒形。上窄下寬、兩端開口、環(huán)狀、中空圓筒形。空洞外部和入口處（羥基密集區(qū)）：空洞外部和入口處（羥基密集區(qū)）：空洞內(nèi)部（空洞內(nèi)部（C-HC-H鍵和醚鍵密集區(qū)）：鍵和醚鍵密集區(qū)）：空洞大小比較：空洞大小比較：-CD-CD-CD-CD-CD 萘萘 苯）苯）三者中以三者中以-CD-CD大小適中，最常用。大小適中，最常用。

9、環(huán)糊精分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)環(huán)糊精分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)親水區(qū)親水區(qū)疏水區(qū)疏水區(qū) 對酸不穩(wěn)定。毒性低，對酸不穩(wěn)定。毒性低，在體內(nèi)可作為糖類被吸收。在體內(nèi)可作為糖類被吸收。-CD:-CD:白色結(jié)晶性粉末，白色結(jié)晶性粉末，水溶解性較小，易結(jié)晶析出。水溶解性較小，易結(jié)晶析出。 環(huán)糊精分子性質(zhì)環(huán)糊精分子性質(zhì) 包合技術(shù)與包合物包合技術(shù)與包合物 (4，包合材料包合材料) 2 2環(huán)糊精衍生物環(huán)糊精衍生物 對環(huán)糊精結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，改善其某些性對環(huán)糊精結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，改善其某些性質(zhì)，使更有利于容納客分子。根據(jù)其溶質(zhì)，使更有利于容納客分子。根據(jù)其溶解性能分為解性能分為: : 水溶性環(huán)糊精衍生物水溶性環(huán)糊精衍生物和和疏水性環(huán)糊精疏水性環(huán)糊

10、精衍生物衍生物。（1 1）水溶性環(huán)糊精衍生物：常用的有糖基）水溶性環(huán)糊精衍生物：常用的有糖基- -CD-CD衍衍 生物、羥丙基生物、羥丙基- -CD-CD衍生物和甲基衍生物和甲基- -CD-CD衍生衍生 物（即溶于水，又溶于有機(jī)溶劑）。物（即溶于水，又溶于有機(jī)溶劑）。 作用：增大環(huán)糊精的水溶性。作用：增大環(huán)糊精的水溶性。（2 2）疏水性環(huán)糊精衍生物：如乙基）疏水性環(huán)糊精衍生物：如乙基- -CD-CD衍生物，衍生物， 其微溶于水，吸濕性小，酸性條件下較穩(wěn)定。其微溶于水，吸濕性小，酸性條件下較穩(wěn)定。 作用：降低水溶性藥物的溶解度，可用作水作用：降低水溶性藥物的溶解度，可用作水 溶性藥物的緩釋載體。

11、溶性藥物的緩釋載體。 包合技術(shù)與包合物包合技術(shù)與包合物 ( (5 5，包合原理包合原理) ) 包合作用主要是一種物理過程，不發(fā)生化包合作用主要是一種物理過程，不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，其穩(wěn)定性與分子間范德華力學(xué)反應(yīng)，其穩(wěn)定性與分子間范德華力（如分散力、氫鍵作用力、偶極子間引（如分散力、氫鍵作用力、偶極子間引力、電荷遷移力）強(qiáng)弱，與主、客分子力、電荷遷移力）強(qiáng)弱，與主、客分子的的結(jié)構(gòu)、大小、比例、極性結(jié)構(gòu)、大小、比例、極性均有關(guān)。均有關(guān)。 包合技術(shù)與包合物包合技術(shù)與包合物 ( (6 6，包合物制備方法包合物制備方法) )（1 1）飽和水溶液法（重結(jié)晶或共沉淀法）飽和水溶液法（重結(jié)晶或共沉淀法） 將環(huán)糊精制

12、成飽和水溶液，加入客分子藥物（對水不溶將環(huán)糊精制成飽和水溶液，加入客分子藥物（對水不溶性藥物可加少量適當(dāng)溶劑溶解后攪拌加入），混合性藥物可加少量適當(dāng)溶劑溶解后攪拌加入），混合3030分鐘后，使析出結(jié)晶或沉淀，有機(jī)溶劑洗凈，干燥既分鐘后，使析出結(jié)晶或沉淀，有機(jī)溶劑洗凈，干燥既得；若由水蒸氣蒸餾法所得的揮發(fā)油，可將揮發(fā)油蒸得；若由水蒸氣蒸餾法所得的揮發(fā)油，可將揮發(fā)油蒸餾液直接加入餾液直接加入-CD-CD的飽和水溶液中，再攪拌制得。的飽和水溶液中，再攪拌制得。 （2 2）研磨法）研磨法 先將環(huán)糊精用2-5倍的水研勻，加入客分子藥物（或其有機(jī)溶劑溶液）置研磨機(jī)中充分混合研磨成糊狀，低溫干燥后用適當(dāng)溶劑

13、洗凈再干燥，即得。（3 3）溶液）溶液- -攪拌法攪拌法 -CD在水中的溶解性較大，可在未飽和的-CD水溶液中，加入客分子藥物，在攪拌過程中形成微晶，過濾干燥即得。（4 4）超聲波法）超聲波法 其實(shí)就是用超聲振動代替攪拌力。（5 5）噴霧干燥法）噴霧干燥法 適合于水溶性較大、且遇熱穩(wěn)定的包合物的制備干燥。（6）冷凍干燥法）冷凍干燥法 如包合物水溶性較大，不易析出結(jié)晶或沉淀，或遇熱不穩(wěn)定，可用此法制備干燥。 包合技術(shù)與包合物包合技術(shù)與包合物 (7，影響包合工藝的因素影響包合工藝的因素) 包合條件各因素可用正交設(shè)計(jì)選擇，包括：投料比包合條件各因素可用正交設(shè)計(jì)選擇，包括：投料比例選擇、包合方法選擇、

14、包合溫度、分散力大小、例選擇、包合方法選擇、包合溫度、分散力大小、攪拌速度及時(shí)間、干燥方法等。攪拌速度及時(shí)間、干燥方法等。 藥物總量未包合的藥物量包合率= 100% 藥物總量 包合率可用作評價(jià)包合工藝效果。包合率可用作評價(jià)包合工藝效果。 微囊與微球的制備技術(shù)微囊與微球的制備技術(shù) 微囊與微球的制備技術(shù)微囊與微球的制備技術(shù) (1，定義，定義) v微型包囊術(shù)：微型成球與微型包囊技術(shù)微型包囊術(shù)：微型成球與微型包囊技術(shù)是上個(gè)世紀(jì)是上個(gè)世紀(jì)70年代用于藥物制劑的新工年代用于藥物制劑的新工藝、新技術(shù)。成球與成囊制備過程稱為藝、新技術(shù)。成球與成囊制備過程稱為微型包囊術(shù)（微型包囊術(shù)（Microencapsula

15、tion），），簡稱微囊化。簡稱微囊化。 v 微囊：利用天然或合成的高分子材料為囊材，微囊：利用天然或合成的高分子材料為囊材， 將固體或液體藥物作將固體或液體藥物作囊心物囊心物包裹而成藥庫型包裹而成藥庫型（ r e s e r v o i r t y p e ） 微 型 小 囊 稱 微 囊微 型 小 囊 稱 微 囊（microcapsule）。）。v 微球：使藥物微球：使藥物溶解或分散溶解或分散在高分子材料基質(zhì)在高分子材料基質(zhì)中，形成基質(zhì)型（中，形成基質(zhì)型（Matrixtype）微小球狀實(shí)體微小球狀實(shí)體的固體骨架藥物稱微球（的固體骨架藥物稱微球（microsphere）。）。v微球與微囊有時(shí)沒

16、有嚴(yán)格區(qū)分，可通稱為微粒微球與微囊有時(shí)沒有嚴(yán)格區(qū)分，可通稱為微粒（microparticle），），兩者在釋藥模式上沒有明兩者在釋藥模式上沒有明顯差異。顯差異。v一般來說直徑大小以微米計(jì)的囊或球稱微囊與一般來說直徑大小以微米計(jì)的囊或球稱微囊與微 球 ， 以 納 米 （微 球 ， 以 納 米 （ n m ） 計(jì) 的 稱 毫 微 囊計(jì) 的 稱 毫 微 囊（nanocupsule）、）、毫微球（毫微球（nanosphere），），統(tǒng)稱毫微粒（統(tǒng)稱毫微粒（nanoparticl）。）。v這類藥物載體可以包囊一種或多種藥物，囊心這類藥物載體可以包囊一種或多種藥物，囊心物（最好為球形）也可以包括阻滯劑、促

17、進(jìn)劑物（最好為球形）也可以包括阻滯劑、促進(jìn)劑或磁性粒子（可使給藥系統(tǒng)具有磁性達(dá)到主動或磁性粒子（可使給藥系統(tǒng)具有磁性達(dá)到主動靶向的目的）。靶向的目的）。 微囊與微球的制備技術(shù)微囊與微球的制備技術(shù) (2，發(fā)展，發(fā)展)v上個(gè)世紀(jì)上個(gè)世紀(jì)70年代主要應(yīng)用的是粒經(jīng)為年代主要應(yīng)用的是粒經(jīng)為5m-2mm的微囊；的微囊；v80年代為年代為1-10m的微粒和的微粒和10-1000mm的毫微的毫微粒，毫微?？梢钥考?xì)胞吞噬而將藥物帶入細(xì)胞內(nèi)；粒，毫微?？梢钥考?xì)胞吞噬而將藥物帶入細(xì)胞內(nèi)；v第三代則是將微?；蚝廖⒘Ｒ龑?dǎo)到體內(nèi)特定部位第三代則是將微粒或毫微粒引導(dǎo)到體內(nèi)特定部位（靶部位），再被吸收而發(fā)揮藥效。（靶部位），

18、再被吸收而發(fā)揮藥效。v現(xiàn)臨床已將微囊化應(yīng)用于敏感的生物分子，如蛋現(xiàn)臨床已將微囊化應(yīng)用于敏感的生物分子，如蛋白質(zhì)、疫苗、酶、激素、肽類、甚至應(yīng)用于活細(xì)白質(zhì)、疫苗、酶、激素、肽類、甚至應(yīng)用于活細(xì)胞而不引起活性損失或變性。胞而不引起活性損失或變性。 微囊與微球的制備技術(shù)微囊與微球的制備技術(shù) (3，藥物微囊化的作，藥物微囊化的作用與用途用與用途) v（1）掩蓋藥物的不良?xì)馕逗涂谖叮┭谏w藥物的不良?xì)馕逗涂谖叮喝鐚ι飰A類藥物的微囊化。v（2）提高藥物的穩(wěn)定性）提高藥物的穩(wěn)定性：如防氧化、防光分解、防熱破壞、防潮、防止揮發(fā)性成分揮發(fā)等。v（3）防止藥物在胃內(nèi)失活或減少對胃的刺激性）防止藥物在胃內(nèi)失活或減少

19、對胃的刺激性。v（4）使液態(tài)藥物固態(tài)化便于應(yīng)用與貯存）使液態(tài)藥物固態(tài)化便于應(yīng)用與貯存：如對油類、香料、液晶、脂溶性維生素等的微囊化。v（5）減少復(fù)方藥物的配伍變化）減少復(fù)方藥物的配伍變化：如阿司匹林與撲爾敏配伍后可加速阿司匹林的水解，二者分別包囊后則得以緩解。v（6）緩釋或控釋藥物的中間體：）緩釋或控釋藥物的中間體：選用適當(dāng)?shù)哪也模ㄈ缍栊曰|(zhì)等）v（7）使藥物濃聚于靶區(qū)）使藥物濃聚于靶區(qū)，提高療效，降低毒性提高療效，降低毒性（靶向制劑的中間體）。（靶向制劑的中間體）。v（8）除藥物外，）除藥物外，還可將活細(xì)胞或生物活性物質(zhì)如胰島、血紅蛋白等包囊應(yīng)用。 值得一提的是，以往花費(fèi)巨大的財(cái)力、值得一提

20、的是，以往花費(fèi)巨大的財(cái)力、人力篩選新藥，大批極有用途的藥物落人力篩選新藥，大批極有用途的藥物落選，僅因?yàn)榭诜钚缘突蜃⑸浒胨テ诙?。選，僅因?yàn)榭诜钚缘突蜃⑸浒胨テ诙?。如果采用微囊化技術(shù)，可使藥物微囊通如果采用微囊化技術(shù)，可使藥物微囊通過非胃腸緩釋或靶向給藥，則可將按照過非胃腸緩釋或靶向給藥，則可將按照過去標(biāo)準(zhǔn)不合格的落選藥物，開發(fā)成具過去標(biāo)準(zhǔn)不合格的落選藥物，開發(fā)成具有前景的藥物，意義重大。有前景的藥物，意義重大。 微囊與微球的制備技術(shù)微囊與微球的制備技術(shù)( (4 4，囊材囊材) )（1 1）性質(zhì)穩(wěn)定。）性質(zhì)穩(wěn)定。（2 2）合適的釋藥速率。）合適的釋藥速率。（3 3）無毒、無刺激。）無毒、無刺

21、激。（4 4）能與藥物配伍，不影響藥物的藥理作用和）能與藥物配伍，不影響藥物的藥理作用和 含量測定。含量測定。（5 5）有一定的強(qiáng)度及可塑性，可完全包封藥物。）有一定的強(qiáng)度及可塑性，可完全包封藥物。（6 6）具有符合要求的粘度、滲透性、親水性、）具有符合要求的粘度、滲透性、親水性、 溶解性等特性。溶解性等特性。1 1囊材選擇要求囊材選擇要求常用的囊材可分為天然高分子、半合成常用的囊材可分為天然高分子、半合成分子和合成高分子材料。分子和合成高分子材料。2 2常用囊材常用囊材v天然高分子材料：天然高分子材料：如明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、蛋白類、淀粉等。v半合成高分子材料：半合成高分子材料：如羧甲基

22、纖維素鹽、臨苯二甲酸、醋酸纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、羧丙甲纖維素等。v合成高分子材料：合成高分子材料：如聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸、聚丙烯酸樹脂、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羥乙酯等。它們是一類可生物降解并可生物吸收的合成材料，具有無毒、成膜及成球性好、化學(xué)穩(wěn)定性高，并可用于注射。微囊與微球的制備技術(shù)微囊與微球的制備技術(shù)( (5 5，微囊的制備方法，微囊的制備方法) )v1 1相分離法相分離法 是在藥物與材料的混合溶液中，加入另一種物質(zhì)或不良溶劑，或采用其它適當(dāng)手段使材料的溶解度降低，自溶液中產(chǎn)生一個(gè)新相（凝聚相，其界面張力降低）的制備方法。 具體方法有具體方法有：單凝聚法、復(fù)凝聚法、溶劑-非溶劑法和改變溫度法。 特點(diǎn)：特點(diǎn)：相凝聚法現(xiàn)為藥物微囊化的主要工藝