生產(chǎn)管理的一般要求

1、CCDCCD藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心生產(chǎn)管理的一般要求生產(chǎn)管理的一般要求藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心提綱提綱v生產(chǎn)管理的基本要求生產(chǎn)管理的基本要求v工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄v生產(chǎn)和包裝操作生產(chǎn)和包裝操作v防止污染和交叉污染防止污染和交叉污染藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心一、一、生產(chǎn)管理的基本要求生產(chǎn)管理的基本要求v對(duì)藥品生產(chǎn)全過程控制，實(shí)現(xiàn)藥品制造過對(duì)藥品生產(chǎn)全過程控制，實(shí)現(xiàn)藥品制造過程的有效性和適宜的確認(rèn)、執(zhí)行和控制。程的有效性和適宜的確認(rèn)、執(zhí)行和控制。v在生產(chǎn)管理中應(yīng)設(shè)定關(guān)鍵的控制參數(shù)和可在生產(chǎn)管理中應(yīng)設(shè)定關(guān)鍵的控制參數(shù)和可接受的控制范

2、圍，實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)條件受控和狀接受的控制范圍，實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)條件受控和狀態(tài)的可重現(xiàn)。態(tài)的可重現(xiàn)。v最大限度減少生產(chǎn)過程中污染、交叉污染最大限度減少生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)。以及混淆、差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)。藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心二、二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄（一）工藝規(guī)程的文件化要求：（一）工藝規(guī)程的文件化要求：v1每種藥品的每個(gè)生產(chǎn)批量均應(yīng)當(dāng)有經(jīng)企每種藥品的每個(gè)生產(chǎn)批量均應(yīng)當(dāng)有經(jīng)企業(yè)批準(zhǔn)的工藝規(guī)程，不同藥品規(guī)格的每種業(yè)批準(zhǔn)的工藝規(guī)程，不同藥品規(guī)格的每種包裝形式均應(yīng)當(dāng)有各自的包裝操作要求。包裝形式均應(yīng)當(dāng)有各自的包裝操作要求。v2工藝規(guī)程的制定應(yīng)當(dāng)

3、以注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝工藝規(guī)程的制定應(yīng)當(dāng)以注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝為依據(jù)。為依據(jù)。藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心二、二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄（一）工藝規(guī)程的文件化要求：（一）工藝規(guī)程的文件化要求：v3工藝規(guī)程不得任意更改。如需要更改，工藝規(guī)程不得任意更改。如需要更改，應(yīng)按制定的書面規(guī)程修訂、審核和批準(zhǔn)。應(yīng)按制定的書面規(guī)程修訂、審核和批準(zhǔn)。v4制劑的工藝規(guī)程的內(nèi)容應(yīng)包括三個(gè)部分制劑的工藝規(guī)程的內(nèi)容應(yīng)包括三個(gè)部分的文件內(nèi)容：的文件內(nèi)容： 生產(chǎn)處方生產(chǎn)處方 生產(chǎn)操作要求生產(chǎn)操作要求 包裝操作要求包裝操作要求藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心二、二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批

4、包裝記錄工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄（二）批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄的文件化要（二）批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄的文件化要求：求：v1原版空白的批生產(chǎn)記錄應(yīng)當(dāng)經(jīng)生產(chǎn)管理原版空白的批生產(chǎn)記錄應(yīng)當(dāng)經(jīng)生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人審核和批準(zhǔn)。批負(fù)責(zé)人和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人審核和批準(zhǔn)。批生產(chǎn)記錄的復(fù)制和發(fā)放均應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)生產(chǎn)記錄的復(fù)制和發(fā)放均應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程進(jìn)行控制并有記錄，每批產(chǎn)品的生產(chǎn)只程進(jìn)行控制并有記錄，每批產(chǎn)品的生產(chǎn)只能發(fā)放一份原版空白批生產(chǎn)記錄的復(fù)制件能發(fā)放一份原版空白批生產(chǎn)記錄的復(fù)制件。藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心二、二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄（二）批生

5、產(chǎn)記錄、批包裝記錄的文件化要（二）批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄的文件化要求：求：v2批生產(chǎn)記錄應(yīng)當(dāng)依據(jù)現(xiàn)行批準(zhǔn)的工藝規(guī)批生產(chǎn)記錄應(yīng)當(dāng)依據(jù)現(xiàn)行批準(zhǔn)的工藝規(guī)程的相關(guān)內(nèi)容制定。記錄的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)避免程的相關(guān)內(nèi)容制定。記錄的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)避免填寫差錯(cuò)。批生產(chǎn)記錄的每一頁(yè)應(yīng)當(dāng)標(biāo)注填寫差錯(cuò)。批生產(chǎn)記錄的每一頁(yè)應(yīng)當(dāng)標(biāo)注產(chǎn)品的名稱、規(guī)格和批號(hào)。產(chǎn)品的名稱、規(guī)格和批號(hào)。藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心二、二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄（三）從風(fēng)險(xiǎn)原則出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)（三）從風(fēng)險(xiǎn)原則出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)v1確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)的基本思路：確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)的基本思路：藥物制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性潛在關(guān)鍵參

6、數(shù)檢查的關(guān)鍵區(qū)域關(guān)鍵步驟關(guān)鍵參數(shù)藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心二、二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄（三）從風(fēng)險(xiǎn)原則出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)（三）從風(fēng)險(xiǎn)原則出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)v2制劑產(chǎn)品的質(zhì)量屬性舉例制劑產(chǎn)品的質(zhì)量屬性舉例藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心片劑成品的屬性檢驗(yàn)是否關(guān)鍵控制方式鑒別所有鑒別測(cè)試關(guān)鍵質(zhì)量體系外觀物理測(cè)試關(guān)鍵過程控制物料控制顏色厚度完整性硬度脆碎度藥片完整性、硬度、厚度測(cè)試對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量很關(guān)鍵，對(duì)安全和有效不關(guān)鍵工藝過程脆碎度含量和含量均勻度片重差異關(guān)鍵工藝過程和原料藥含量均勻度純度有機(jī)雜質(zhì)關(guān)鍵原料藥溶出度釋放度崩解時(shí)限關(guān)鍵原料藥溶出度微生物

7、限度微生物總量關(guān)鍵工藝過程、物料和環(huán)境控制菌生產(chǎn)性能（混合流動(dòng)性和壓片粘沖）壓片過程中的物料流動(dòng)性關(guān)鍵原料藥和工藝片重差異藥片表面缺陷（麻片）藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心二、二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄（三）從風(fēng)險(xiǎn)原則出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)（三）從風(fēng)險(xiǎn)原則出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)v尋找生產(chǎn)企業(yè)需要控制的關(guān)鍵工藝步驟，尋找生產(chǎn)企業(yè)需要控制的關(guān)鍵工藝步驟，針對(duì)關(guān)鍵工藝步驟展開檢查。針對(duì)關(guān)鍵工藝步驟展開檢查。藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心關(guān)注關(guān)鍵屬性的風(fēng)險(xiǎn)管理方法關(guān)注關(guān)鍵屬性的風(fēng)險(xiǎn)管理方法工序操作工序操作制粒干燥混合壓片配制分散度崩解度硬度含量含均降解穩(wěn)定性外

8、觀鑒別水份微生物控制策略控制策略處方和工藝處方和工藝已有知識(shí)已有知識(shí)EFPIA PAT TG, 2006質(zhì)量屬性質(zhì)量屬性藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心考慮患者風(fēng)險(xiǎn)考慮患者風(fēng)險(xiǎn)low Process understanding Control Strategy 1 工序操作工序操作EFPIA PAT TG, 2006工序操作工序操作 / 質(zhì)量屬性質(zhì)量屬性 配制配制（原料藥性質(zhì)（原料藥性質(zhì)) 制粒制粒 干燥干燥 混合混合(硬脂酸鎂）硬脂酸鎂） 壓片壓片 包裝包裝 分散度 API 粒徑粒徑 動(dòng)力消耗動(dòng)力消耗 已有已有知識(shí)知識(shí) 非質(zhì)量關(guān)鍵因素非質(zhì)量關(guān)鍵因素 非質(zhì)量關(guān)鍵因素非質(zhì)量關(guān)鍵因素 已有已有知識(shí)

9、知識(shí) 崩解度 API粒徑粒徑 水量及吸濕率水量及吸濕率 已有已有知識(shí)知識(shí) 非質(zhì)量關(guān)鍵因素非質(zhì)量關(guān)鍵因素 非質(zhì)量關(guān)鍵因素非質(zhì)量關(guān)鍵因素 已有已有知識(shí)知識(shí) 硬度 已有知識(shí)已有知識(shí) 已有已有知識(shí)知識(shí) 已有已有知識(shí)知識(shí) 非質(zhì)量關(guān)鍵因素非質(zhì)量關(guān)鍵因素 非質(zhì)量關(guān)鍵因素非質(zhì)量關(guān)鍵因素 已有已有知識(shí)知識(shí) 含量 已有知識(shí)已有知識(shí) 已有已有知識(shí)知識(shí) 已有已有知識(shí)知識(shí) 已有已有知識(shí)知識(shí) 紅外測(cè)定紅外測(cè)定 已有已有知識(shí)知識(shí) 含均 已有知識(shí)已有知識(shí) 動(dòng)力消耗動(dòng)力消耗 非質(zhì)量關(guān)鍵因素非質(zhì)量關(guān)鍵因素非質(zhì)量關(guān)鍵因素非質(zhì)量關(guān)鍵因素 紅外測(cè)定紅外測(cè)定 已有已有知識(shí)知識(shí) 降解 已有已有知識(shí)知識(shí) 水量及吸濕率水量及吸濕率 非質(zhì)量關(guān)鍵

10、因素非質(zhì)量關(guān)鍵因素 已有已有知識(shí)知識(shí) 已有已有知識(shí)知識(shí) 已有已有知識(shí)知識(shí) 穩(wěn)定性 已有已有知識(shí)知識(shí) 已有已有知識(shí)知識(shí) 控制水分含量控制水分含量 已有已有知識(shí)知識(shí) 已有已有知識(shí)知識(shí) 已有已有知識(shí)知識(shí) 外觀 已有已有知識(shí)知識(shí) 已有已有知識(shí)知識(shí) 非質(zhì)量關(guān)鍵因素非質(zhì)量關(guān)鍵因素 已有已有知識(shí)知識(shí) 非質(zhì)量關(guān)鍵因素非質(zhì)量關(guān)鍵因素 已有已有知識(shí)知識(shí) 鑒別 原料藥紅外檢測(cè)原料藥紅外檢測(cè) 已有已有知識(shí)知識(shí) 已有已有知識(shí)知識(shí) 已有已有知識(shí)知識(shí) 已有已有知識(shí)知識(shí) 已有已有知識(shí)知識(shí) 水份 已有已有知識(shí)知識(shí) 已有已有知識(shí)知識(shí) 控制水分控制水分t 已有已有知識(shí)知識(shí) 已有已有知識(shí)知識(shí) 已有已有知識(shí)知識(shí) 微生物 起始物料標(biāo)準(zhǔn)起

11、始物料標(biāo)準(zhǔn) 所用純化水 已有已有知識(shí)知識(shí) 已有已有知識(shí)知識(shí) 已有已有知識(shí)知識(shí) 已有已有知識(shí)知識(shí) 1 低處方和工藝控制策略質(zhì)量屬性質(zhì)量屬性藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心二、二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄（四）檢查過程應(yīng)注重科學(xué)性（四）檢查過程應(yīng)注重科學(xué)性v工藝控制及采取的各種措施，注重科學(xué)性工藝控制及采取的各種措施，注重科學(xué)性v確保工藝穩(wěn)定，降低各種風(fēng)險(xiǎn)確保工藝穩(wěn)定，降低各種風(fēng)險(xiǎn) -控制控制 -抑制抑制 -減少減少 -消除消除藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心三、三、生產(chǎn)和包裝操作生產(chǎn)和包裝操作v1. 審查工藝流程圖與關(guān)鍵控制點(diǎn)審查工藝流程圖與關(guān)鍵控制點(diǎn) -

12、典型的固體制劑生產(chǎn)流程圖典型的固體制劑生產(chǎn)流程圖散劑粉碎過篩混合（造粒）壓片膠囊劑顆粒劑藥物包衣藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心三、三、生產(chǎn)和包裝操作生產(chǎn)和包裝操作v1. 審查工藝流程圖與關(guān)鍵控制點(diǎn)審查工藝流程圖與關(guān)鍵控制點(diǎn) -典型的固體制劑質(zhì)量控制要點(diǎn)典型的固體制劑質(zhì)量控制要點(diǎn)口服固體制劑質(zhì)量控制要點(diǎn)口服固體制劑質(zhì)量控制要點(diǎn)藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心工序質(zhì)量控制點(diǎn)質(zhì)量控制項(xiàng)目頻次粉碎原輔料異物每批粉碎過篩細(xì)度、異物每批配料投料品種、數(shù)量1次/班制粒顆粒粘合劑濃度、溫度1次/班（批）篩網(wǎng)含量、水分干燥烘箱溫度、時(shí)間、清潔度隨時(shí)/班沸騰床溫度、濾袋完好、清潔度隨時(shí)/班壓片藥片平均片重定時(shí)/

13、班片重差異3-4次/班硬度、崩解時(shí)限、脆碎度1次以上/班外觀隨時(shí)/班含量、含量均勻度、溶出度每批灌裝硬膠囊溫度、濕度隨時(shí)/班裝量差異3-4次/班崩解時(shí)限1次以上/班外觀隨時(shí)/班含量、均勻度每批包衣包衣外觀隨時(shí)/班崩解時(shí)限定時(shí)/班內(nèi)包在包裝品裝量、密封性、標(biāo)簽隨時(shí)/班？藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心三、三、生產(chǎn)和包裝操作生產(chǎn)和包裝操作2. 關(guān)注生產(chǎn)和包裝操作過程的科學(xué)性關(guān)注生產(chǎn)和包裝操作過程的科學(xué)性 -舉例：中間控制檢查的取樣舉例：中間控制檢查的取樣 -壓片機(jī)壓片過程中進(jìn)行中間控制的取樣壓片機(jī)壓片過程中進(jìn)行中間控制的取樣 -密封性試驗(yàn)樣品的取樣密封性試驗(yàn)樣品的取樣 -舉例：包衣片，每批包三鍋舉

14、例：包衣片，每批包三鍋 -含量均勻度一致的標(biāo)準(zhǔn)：含量均勻度一致的標(biāo)準(zhǔn)：3 ，1.5？藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心三、三、生產(chǎn)和包裝操作生產(chǎn)和包裝操作v3. 包裝期間，產(chǎn)品的中間控制檢查應(yīng)當(dāng)包裝期間，產(chǎn)品的中間控制檢查應(yīng)當(dāng)至少包括下述內(nèi)容：至少包括下述內(nèi)容：（一）包裝外觀；（一）包裝外觀；（二）包裝是否完整；（二）包裝是否完整；（三）產(chǎn)品和包裝材料是否正確；（三）產(chǎn)品和包裝材料是否正確；（四）打印信息是否正確；（四）打印信息是否正確；（五）在線監(jiān)控裝置的功能是否正常。（五）在線監(jiān)控裝置的功能是否正常。v4. 樣品從包裝生產(chǎn)線取走后不應(yīng)當(dāng)再返樣品從包裝生產(chǎn)線取走后不應(yīng)當(dāng)再返還，以防止產(chǎn)品混淆或

15、污染。還，以防止產(chǎn)品混淆或污染。藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心三、三、生產(chǎn)和包裝操作生產(chǎn)和包裝操作v5. 在物料平衡檢查中，發(fā)現(xiàn)待包裝產(chǎn)品、在物料平衡檢查中，發(fā)現(xiàn)待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料以及成品數(shù)量有顯著差異時(shí)印刷包裝材料以及成品數(shù)量有顯著差異時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查，未得出結(jié)論前，成品不，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查，未得出結(jié)論前，成品不得放行。得放行。 -黑龍江哈爾濱醫(yī)大藥業(yè)有限公司黑龍江哈爾濱醫(yī)大藥業(yè)有限公司20090901批亞砷酸氯化鈉注射液批亞砷酸氯化鈉注射液藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心四、四、防止污染和交叉污染防止污染和交叉污染v污染的分類：污染的分類： -物理的物理的 -化學(xué)的化學(xué)的 -生物或微生

16、物的生物或微生物的 -對(duì)環(huán)境和人員的對(duì)環(huán)境和人員的vGMP中列舉了多種防止污染和交叉污染的中列舉了多種防止污染和交叉污染的措施：措施： 藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心第一百九十七條生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：第一百九十七條生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（一）在分隔的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的藥品；（一）在分隔的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的藥品；（二）采用階段性生產(chǎn)方式；（二）采用階段性生產(chǎn)方式；（三）設(shè)置必要的氣鎖間和排風(fēng)；空氣潔凈度級(jí)別不同的區(qū)域應(yīng)當(dāng)有壓差控制；（三）設(shè)置必要的氣鎖間和排風(fēng)；空氣潔凈度級(jí)別不同的區(qū)域應(yīng)當(dāng)有壓差控制；（四）應(yīng)當(dāng)降低未經(jīng)處理或

17、未經(jīng)充分處理的空氣再次進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)導(dǎo)致污染的風(fēng)險(xiǎn)（四）應(yīng)當(dāng)降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的空氣再次進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)導(dǎo)致污染的風(fēng)險(xiǎn)；（五）在易產(chǎn)生交叉污染的生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，操作人員應(yīng)當(dāng)穿戴該區(qū)域?qū)Ｓ玫姆雷o(hù)服；（五）在易產(chǎn)生交叉污染的生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，操作人員應(yīng)當(dāng)穿戴該區(qū)域?qū)Ｓ玫姆雷o(hù)服；（六）采用經(jīng)過驗(yàn)證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進(jìn)行設(shè)備清潔；必要時(shí)（六）采用經(jīng)過驗(yàn)證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進(jìn)行設(shè)備清潔；必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)與物料直接接觸的設(shè)備表面的殘留物進(jìn)行檢測(cè)；，應(yīng)當(dāng)對(duì)與物料直接接觸的設(shè)備表面的殘留物進(jìn)行檢測(cè)；（七）采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)；（七）采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)；（八）干燥設(shè)備的進(jìn)風(fēng)應(yīng)當(dāng)有空氣過濾器，排風(fēng)應(yīng)當(dāng)有防止空

18、氣倒流裝置；（八）干燥設(shè)備的進(jìn)風(fēng)應(yīng)當(dāng)有空氣過濾器，排風(fēng)應(yīng)當(dāng)有防止空氣倒流裝置；（九）生產(chǎn)和清潔過程中應(yīng)當(dāng)避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具；使用篩網(wǎng)時(shí)（九）生產(chǎn)和清潔過程中應(yīng)當(dāng)避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具；使用篩網(wǎng)時(shí)，應(yīng)當(dāng)有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施；，應(yīng)當(dāng)有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施；（十）液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應(yīng)當(dāng)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成；（十）液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應(yīng)當(dāng)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成；（十一）軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)規(guī)定貯（十一）軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)規(guī)定貯存期和貯存條件。存期和貯存條件

19、。藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心v企業(yè)可根據(jù)實(shí)際情況采用一種或數(shù)種防止企業(yè)可根據(jù)實(shí)際情況采用一種或數(shù)種防止污染和交叉污染的措施，或者采用其它防污染和交叉污染的措施，或者采用其它防止污染和交叉污染的措施。止污染和交叉污染的措施。v應(yīng)注意企業(yè)是否根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別選擇了不同應(yīng)注意企業(yè)是否根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別選擇了不同方式。方式。四、四、防止污染和交叉污染防止污染和交叉污染藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心四、四、防止污染和交叉污染防止污染和交叉污染v1. 界定問題或疑問界定問題或疑問 - 哪些地方需要保護(hù)哪些地方需要保護(hù)? - 什么樣的保護(hù)是適當(dāng)?shù)氖裁礃拥谋Ｗo(hù)是適當(dāng)?shù)? 藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心四、四、

20、防止污染和交叉污染防止污染和交叉污染v2. 確定風(fēng)險(xiǎn)的程度確定風(fēng)險(xiǎn)的程度 -不同產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)不同產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)? 顆粒物污染（如顆粒物污染（如. 來自于設(shè)備、環(huán)境的顆粒）來自于設(shè)備、環(huán)境的顆粒） 微生物污染（如微生物污染（如. 物料易于微生物生長(zhǎng)）物料易于微生物生長(zhǎng)） 交叉污染（交叉污染（ 如如. 清潔不徹底和（或）清潔不徹底和（或） 物料物料,空調(diào)系統(tǒng)空調(diào)系統(tǒng), 使用密閉系統(tǒng)）使用密閉系統(tǒng)） -同時(shí)操作的風(fēng)險(xiǎn)？同時(shí)操作的風(fēng)險(xiǎn)？ 廠房設(shè)計(jì)廠房設(shè)計(jì) (多功能多功能, 專用專用, 密閉系統(tǒng)密閉系統(tǒng)) 特殊產(chǎn)品組的要求特殊產(chǎn)品組的要求(如如. 高毒性高毒性) -產(chǎn)品由暴露環(huán)境到生產(chǎn)環(huán)境帶來的風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品由暴露

21、環(huán)境到生產(chǎn)環(huán)境帶來的風(fēng)險(xiǎn) 暴露時(shí)間暴露時(shí)間, 情形情形(如如.桶桶/容器容器) 藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心四、四、防止污染和交叉污染防止污染和交叉污染v3. 企業(yè)采取的控制風(fēng)險(xiǎn)的措施是否與風(fēng)險(xiǎn)的程度企業(yè)采取的控制風(fēng)險(xiǎn)的措施是否與風(fēng)險(xiǎn)的程度相當(dāng)，采取措施后風(fēng)險(xiǎn)是否被接受？相當(dāng)，采取措施后風(fēng)險(xiǎn)是否被接受？ -同時(shí)操作的風(fēng)險(xiǎn)？同時(shí)操作的風(fēng)險(xiǎn)？ -不同產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)不同產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)? -產(chǎn)品由暴露的外界環(huán)境到生產(chǎn)環(huán)境帶來的風(fēng)險(xiǎn)？產(chǎn)品由暴露的外界環(huán)境到生產(chǎn)環(huán)境帶來的風(fēng)險(xiǎn)？藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心總結(jié)總結(jié) v根據(jù)產(chǎn)品工藝的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估做出檢查計(jì)劃，確定檢查重根據(jù)產(chǎn)品工藝的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估做出檢查計(jì)劃，確定檢查

22、重點(diǎn)點(diǎn)v檢查過程中應(yīng)注重科學(xué)性。檢查過程中應(yīng)注重科學(xué)性。v檢查過程中發(fā)現(xiàn)的問題不能孤立看待，應(yīng)匯總分析，檢查過程中發(fā)現(xiàn)的問題不能孤立看待，應(yīng)匯總分析，得出結(jié)論。得出結(jié)論。v第三百一十一條企業(yè)可以采用經(jīng)過驗(yàn)證的替代方法第三百一十一條企業(yè)可以采用經(jīng)過驗(yàn)證的替代方法，達(dá)到本規(guī)范的要求。，達(dá)到本規(guī)范的要求。 藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心謝謝大家！謝謝大家！CCDCCD藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心原料藥生產(chǎn)管理的原料藥生產(chǎn)管理的GMPGMP檢查檢查翟鐵偉翟鐵偉藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心提綱提綱v從風(fēng)險(xiǎn)原則出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)從風(fēng)險(xiǎn)原則出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)：關(guān)鍵：關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)和

23、關(guān)鍵工藝步驟質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵工藝步驟v工藝流程和生產(chǎn)操作特點(diǎn)工藝流程和生產(chǎn)操作特點(diǎn)v中間控制和取樣中間控制和取樣v混合混合v不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理v中藥制劑的生產(chǎn)檢查中藥制劑的生產(chǎn)檢查藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心一、從風(fēng)險(xiǎn)原則出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)一、從風(fēng)險(xiǎn)原則出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)（一）檢查關(guān)鍵區(qū)域的確定（一）檢查關(guān)鍵區(qū)域的確定藥物制劑原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性潛在的關(guān)鍵參數(shù)檢查的關(guān)鍵區(qū)域關(guān)鍵步驟關(guān)鍵參數(shù)企業(yè)必須考慮原料藥最終制劑的用途企業(yè)必須考慮原料藥最終制劑的用途藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心屬性屬性測(cè)試測(cè)試關(guān)鍵或非關(guān)鍵關(guān)鍵或非關(guān)鍵工藝控制或工藝

24、控制或GMP控制控制鑒別鑒別所有鑒別所有鑒別關(guān)鍵的關(guān)鍵的GMPGMP控制控制物理化學(xué)特性物理化學(xué)特性PHPH，熔點(diǎn)、折射率，熔點(diǎn)、折射率可以是關(guān)鍵的也可以是非關(guān)鍵的，可以是關(guān)鍵的也可以是非關(guān)鍵的，依賴于依賴于API的物理特性及其使用的目的物理特性及其使用的目的的工藝控制和工藝控制和/或或GMP控制，依賴于藥物控制，依賴于藥物性狀描述性狀描述物理狀態(tài)（固體、液體等）物理狀態(tài)（固體、液體等）關(guān)鍵的關(guān)鍵的GMPGMP控制或工藝控制（物理狀態(tài)能被工藝條件控制或工藝控制（物理狀態(tài)能被工藝條件影響）影響）含量含量含量測(cè)試含量測(cè)試關(guān)鍵的關(guān)鍵的工藝控制工藝控制純度純度有機(jī)雜質(zhì)（有機(jī)雜質(zhì)（HPLC雜質(zhì)）雜質(zhì)）無

25、機(jī)雜質(zhì)（硫酸鹽殘?jiān)曳郑o機(jī)雜質(zhì)（硫酸鹽殘?jiān)曳郑埩羧苊綒埩羧苊街亟饘僦亟饘偈中噪s質(zhì)（手性含量和對(duì)映體）手性雜質(zhì)（手性含量和對(duì)映體）關(guān)鍵的關(guān)鍵的工藝控制工藝控制顆粒度顆粒度顆粒大小顆粒大小堆密度堆密度關(guān)鍵關(guān)鍵 非關(guān)鍵非關(guān)鍵工藝控制工藝控制微生物純度微生物純度總量總量?jī)?nèi)毒素內(nèi)毒素控制微生物控制微生物關(guān)鍵關(guān)鍵 非關(guān)鍵非關(guān)鍵工藝控制和工藝控制和/或或GMP控制，（如水的質(zhì)量，環(huán)控制，（如水的質(zhì)量，環(huán)境監(jiān)控）境監(jiān)控）多晶性多晶性晶形測(cè)試晶形測(cè)試關(guān)鍵關(guān)鍵 非關(guān)鍵非關(guān)鍵工藝控制工藝控制如果工藝不進(jìn)行控制或不影響屬性，可以用如果工藝不進(jìn)行控制或不影響屬性，可以用GMP控制?？刂?。原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性與原料

26、藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性與GMP的關(guān)聯(lián)的關(guān)聯(lián)藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心一、從風(fēng)險(xiǎn)原則出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)一、從風(fēng)險(xiǎn)原則出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)（一）檢查關(guān)鍵區(qū)域的確定（一）檢查關(guān)鍵區(qū)域的確定v并非所有的關(guān)鍵質(zhì)量屬性都受工藝影響，并非所有的關(guān)鍵質(zhì)量屬性都受工藝影響，很多屬性是由很多屬性是由GMP來控制的。來控制的。 -鑒別：準(zhǔn)確使用批記錄、原料、和標(biāo)簽。溫度、摩爾比等鑒別：準(zhǔn)確使用批記錄、原料、和標(biāo)簽。溫度、摩爾比等工藝參數(shù)很難影響。工藝參數(shù)很難影響。v需要關(guān)注操作的難易程度和關(guān)鍵工藝參數(shù)需要關(guān)注操作的難易程度和關(guān)鍵工藝參數(shù)的范圍的范圍v關(guān)注污染和交叉污染關(guān)注污染和交叉污染 -污染的主要來源：異物和雜

27、質(zhì)污染的主要來源：異物和雜質(zhì)藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心一、從風(fēng)險(xiǎn)原則出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)一、從風(fēng)險(xiǎn)原則出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)（二）（二）HACCP方法確定檢查關(guān)鍵區(qū)域中的關(guān)鍵方法確定檢查關(guān)鍵區(qū)域中的關(guān)鍵控制點(diǎn)控制點(diǎn)v 識(shí)別工藝中所有的關(guān)鍵工藝步驟。需要按照工藝流程圖，識(shí)別工藝中所有的關(guān)鍵工藝步驟。需要按照工藝流程圖，對(duì)每個(gè)單元操作進(jìn)行分析，有潛在污染的那些單元操作被對(duì)每個(gè)單元操作進(jìn)行分析，有潛在污染的那些單元操作被認(rèn)為關(guān)鍵工藝步驟。認(rèn)為關(guān)鍵工藝步驟。 -一般說來，那些無法在工藝中被有效去除的雜質(zhì)產(chǎn)生的工序被定一般說來，那些無法在工藝中被有效去除的雜質(zhì)產(chǎn)生的工序被定義為關(guān)鍵工藝步驟。義為關(guān)鍵

28、工藝步驟。 v 關(guān)鍵控制點(diǎn)的確定，考慮以下兩個(gè)方面關(guān)鍵控制點(diǎn)的確定，考慮以下兩個(gè)方面 -單元操作中的風(fēng)險(xiǎn)是否存在控制措施；單元操作中的風(fēng)險(xiǎn)是否存在控制措施； -為了預(yù)防、抑制或減少對(duì)產(chǎn)品的危害以及對(duì)患者的風(fēng)險(xiǎn)，單元操為了預(yù)防、抑制或減少對(duì)產(chǎn)品的危害以及對(duì)患者的風(fēng)險(xiǎn)，單元操作的控制措施是否必須的作的控制措施是否必須的藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心二、原料藥的二、原料藥的工藝流程和生產(chǎn)特點(diǎn)工藝流程和生產(chǎn)特點(diǎn)（一）原料藥生產(chǎn)的特點(diǎn)（一）原料藥生產(chǎn)的特點(diǎn)v 往往包含復(fù)雜的化學(xué)變化和往往包含復(fù)雜的化學(xué)變化和/或生物變化過程或生物變化過程v 具有較為復(fù)雜的中間控制過程具有較為復(fù)雜的中間控制過程v 生產(chǎn)過

29、程中往往會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物，通常需要有純化過程生產(chǎn)過程中往往會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物，通常需要有純化過程v 不同品種的生產(chǎn)設(shè)備與操作工藝大為不同不同品種的生產(chǎn)設(shè)備與操作工藝大為不同v 同一反應(yīng)設(shè)備有時(shí)會(huì)于不同的反應(yīng)同一反應(yīng)設(shè)備有時(shí)會(huì)于不同的反應(yīng)v 自動(dòng)化程度越來越高，自動(dòng)化生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備、過程分析技自動(dòng)化程度越來越高，自動(dòng)化生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備、過程分析技術(shù)的應(yīng)用越來越多術(shù)的應(yīng)用越來越多v 有些化學(xué)反應(yīng)和生物反應(yīng)的機(jī)理尚未徹底明了有些化學(xué)反應(yīng)和生物反應(yīng)的機(jī)理尚未徹底明了v 污染更多可能來自設(shè)備中物料的降解物，可能會(huì)隨著工藝污染更多可能來自設(shè)備中物料的降解物，可能會(huì)隨著工藝帶到別的設(shè)備中帶到別的設(shè)備中藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)

30、證管理中心起始原料或中間體合成反應(yīng)過濾萃取、分層溶劑、試劑或催化劑脫色一般生產(chǎn)區(qū)D級(jí)潔凈區(qū)過濾水解、分層脫色過濾結(jié)晶離心過篩干燥包裝堿液鹽酸精制用溶劑冷純化水冷鹽水母液去回收塔有機(jī)層去回收塔有機(jī)層去回收塔化化學(xué)學(xué)原原料料藥藥的的典典型型工工藝藝流流程程藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心三、中間控制和取樣三、中間控制和取樣（一）（一）必要的必要的中間控制中間控制v中間控制數(shù)據(jù)有助于對(duì)工藝過程進(jìn)行監(jiān)控中間控制數(shù)據(jù)有助于對(duì)工藝過程進(jìn)行監(jiān)控vpH控制、反應(yīng)終點(diǎn)、結(jié)晶，水分、殘留溶媒等干控制、反應(yīng)終點(diǎn)、結(jié)晶，水分、殘留溶媒等干燥檢查燥檢查v應(yīng)當(dāng)綜合考慮所生產(chǎn)原料藥的特性、反應(yīng)類型、應(yīng)當(dāng)綜合考慮所生產(chǎn)原料藥

31、的特性、反應(yīng)類型、工藝步驟對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響的大小等因素來確定控工藝步驟對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響的大小等因素來確定控制標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)類型和范圍。前期生產(chǎn)的中間控制制標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)類型和范圍。前期生產(chǎn)的中間控制嚴(yán)格程度可較低，越接近最終工序（如分離和純嚴(yán)格程度可較低，越接近最終工序（如分離和純化）中間控制越嚴(yán)格?；┲虚g控制越嚴(yán)格。藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心三、中間控制和取樣三、中間控制和取樣（一）（一）必要的必要的中間控制中間控制v有資質(zhì)的生產(chǎn)部門人員可進(jìn)行中間控制，并可在有資質(zhì)的生產(chǎn)部門人員可進(jìn)行中間控制，并可在質(zhì)量管理部門事先批準(zhǔn)的范圍內(nèi)對(duì)生產(chǎn)操作進(jìn)行質(zhì)量管理部門事先批準(zhǔn)的范圍內(nèi)對(duì)生產(chǎn)操作進(jìn)行必要的調(diào)整。

32、在調(diào)整過程中發(fā)生的中間控制檢驗(yàn)必要的調(diào)整。在調(diào)整過程中發(fā)生的中間控制檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)通常不需要進(jìn)行調(diào)查。結(jié)果超標(biāo)通常不需要進(jìn)行調(diào)查。藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心三、中間控制和取樣三、中間控制和取樣（二）取樣（二）取樣v 有應(yīng)當(dāng)制定操作規(guī)程，詳細(xì)規(guī)定中間產(chǎn)品和原料藥的取樣有應(yīng)當(dāng)制定操作規(guī)程，詳細(xì)規(guī)定中間產(chǎn)品和原料藥的取樣方法。方法。v 應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程進(jìn)行取樣，取樣后樣品密封完好，防止應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程進(jìn)行取樣，取樣后樣品密封完好，防止所取的中間產(chǎn)品和原料藥樣品被污染。所取的中間產(chǎn)品和原料藥樣品被污染。v 取樣工具應(yīng)當(dāng)具有一套清洗規(guī)程來進(jìn)行控制，且在不使用取樣工具應(yīng)當(dāng)具有一套清洗規(guī)程來進(jìn)行控制，且

33、在不使用時(shí)，應(yīng)當(dāng)被恰當(dāng)?shù)貎?chǔ)存以避免污染。時(shí)，應(yīng)當(dāng)被恰當(dāng)?shù)貎?chǔ)存以避免污染。v 在取樣過程中，應(yīng)當(dāng)將外部污染風(fēng)險(xiǎn)降到最低。在取樣過程中，應(yīng)當(dāng)將外部污染風(fēng)險(xiǎn)降到最低。 - 當(dāng)對(duì)當(dāng)對(duì)API中間產(chǎn)品取樣時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮使用原位取樣探頭，或者采用保護(hù)性遮蓋物來對(duì)中間產(chǎn)品取樣時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮使用原位取樣探頭，或者采用保護(hù)性遮蓋物來對(duì)有生產(chǎn)設(shè)備打開的區(qū)域進(jìn)行保護(hù)。至少在取樣點(diǎn)的周圍區(qū)域應(yīng)當(dāng)進(jìn)行很好的維護(hù)，以有生產(chǎn)設(shè)備打開的區(qū)域進(jìn)行保護(hù)。至少在取樣點(diǎn)的周圍區(qū)域應(yīng)當(dāng)進(jìn)行很好的維護(hù)，以證明不存在剝落的油漆、鐵銹、灰塵或其他可能的污染源。證明不存在剝落的油漆、鐵銹、灰塵或其他可能的污染源。藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心三、

34、中間控制和取樣三、中間控制和取樣（二）取樣（二）取樣v取樣應(yīng)科學(xué)合理，考慮的風(fēng)險(xiǎn)因素如下：取樣應(yīng)科學(xué)合理，考慮的風(fēng)險(xiǎn)因素如下： 物料的關(guān)鍵程度（與關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)）物料的關(guān)鍵程度（與關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)） 包裝控制包裝控制 歷史數(shù)據(jù)歷史數(shù)據(jù) 均勻性均勻性v 不同性質(zhì)物料的取樣不同性質(zhì)物料的取樣 -固體固體 -漿體漿體 -均勻的液體均勻的液體 -托盤干燥產(chǎn)品托盤干燥產(chǎn)品藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心四、混合四、混合（一）原料藥或中間產(chǎn)品的混合（定義）（一）原料藥或中間產(chǎn)品的混合（定義）v將符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或中間產(chǎn)品合并，將符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或中間產(chǎn)品合并，以得到均一產(chǎn)品的工藝過程。以

35、得到均一產(chǎn)品的工藝過程。v將來自同一批次的各部分產(chǎn)品（如同一結(jié)晶批號(hào)將來自同一批次的各部分產(chǎn)品（如同一結(jié)晶批號(hào)的中間產(chǎn)品分?jǐn)?shù)次離心）在生產(chǎn)中進(jìn)行合并，或的中間產(chǎn)品分?jǐn)?shù)次離心）在生產(chǎn)中進(jìn)行合并，或?qū)讉€(gè)批次的中間產(chǎn)品合并在一起作進(jìn)一步加工將幾個(gè)批次的中間產(chǎn)品合并在一起作進(jìn)一步加工，可作為生產(chǎn)工藝的組成部分，不視為混合。，可作為生產(chǎn)工藝的組成部分，不視為混合。藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心四、混合四、混合（一）原料藥或中間產(chǎn)品的混合（要求）（一）原料藥或中間產(chǎn)品的混合（要求）v擬混合的每批產(chǎn)品均應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的工藝生產(chǎn)、擬混合的每批產(chǎn)品均應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的工藝生產(chǎn)、單獨(dú)檢驗(yàn)，并符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。單獨(dú)檢

36、驗(yàn)，并符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。v不得將不合格批次與其它合格批次混合。不得將不合格批次與其它合格批次混合。藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心四、混合四、混合（一）原料藥或中間產(chǎn)品的混合（要求）（一）原料藥或中間產(chǎn)品的混合（要求）v 物理性質(zhì)至關(guān)重要的原料藥（如用于口服固體制劑或混懸物理性質(zhì)至關(guān)重要的原料藥（如用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥），其混合工藝應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗(yàn)證，驗(yàn)證包括證明劑的原料藥），其混合工藝應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗(yàn)證，驗(yàn)證包括證明混合批次的質(zhì)量均一性及對(duì)關(guān)鍵特性（如粒徑分布、松密混合批次的質(zhì)量均一性及對(duì)關(guān)鍵特性（如粒徑分布、松密度和堆密度）的檢測(cè)。度和堆密度）的檢測(cè)。v 混合可能對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響

37、的，應(yīng)當(dāng)對(duì)最終混混合可能對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響的，應(yīng)當(dāng)對(duì)最終混合的批次進(jìn)行穩(wěn)定性考察。合的批次進(jìn)行穩(wěn)定性考察。v 混合批次的有效期應(yīng)當(dāng)根據(jù)參與混合的最早批次產(chǎn)品的生混合批次的有效期應(yīng)當(dāng)根據(jù)參與混合的最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定。產(chǎn)日期確定。藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心四、混合四、混合（二）原料藥或中間產(chǎn)品混合的情形（二）原料藥或中間產(chǎn)品混合的情形v將數(shù)個(gè)小批次混合以增加批量；將數(shù)個(gè)小批次混合以增加批量；v將同一原料藥的多批零頭產(chǎn)品混合成為一個(gè)批次。將同一原料藥的多批零頭產(chǎn)品混合成為一個(gè)批次。藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理（

38、一）（一）返工和重新加工返工和重新加工v 不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間產(chǎn)品或原料藥可重復(fù)既定生產(chǎn)工藝中的步驟，不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間產(chǎn)品或原料藥可重復(fù)既定生產(chǎn)工藝中的步驟，進(jìn)行重結(jié)晶等其它物理、化學(xué)處理，如蒸餾、過濾、層析、粉碎方法進(jìn)行重結(jié)晶等其它物理、化學(xué)處理，如蒸餾、過濾、層析、粉碎方法。v 多數(shù)批次都要進(jìn)行的返工，應(yīng)當(dāng)作為一個(gè)工藝步驟列入常規(guī)的生產(chǎn)工多數(shù)批次都要進(jìn)行的返工，應(yīng)當(dāng)作為一個(gè)工藝步驟列入常規(guī)的生產(chǎn)工藝中。藝中。v 除已列入常規(guī)生產(chǎn)工藝的返工外，應(yīng)當(dāng)對(duì)將未反應(yīng)的物料返回至某一除已列入常規(guī)生產(chǎn)工藝的返工外，應(yīng)當(dāng)對(duì)將未反應(yīng)的物料返回至某一工藝步驟并重復(fù)進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的返工進(jìn)行評(píng)估，確保中間產(chǎn)品或

39、原料工藝步驟并重復(fù)進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的返工進(jìn)行評(píng)估，確保中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量未受到生成副產(chǎn)物和過度反應(yīng)物的不利影響。藥的質(zhì)量未受到生成副產(chǎn)物和過度反應(yīng)物的不利影響。v 經(jīng)中間控制檢測(cè)表明某一工藝步驟尚未完成，仍可按正常工藝?yán)^續(xù)操經(jīng)中間控制檢測(cè)表明某一工藝步驟尚未完成，仍可按正常工藝?yán)^續(xù)操作，不屬于返工。作，不屬于返工。藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理（二）物料和溶劑的回收（二）物料和溶劑的回收v 回收反應(yīng)物、中間產(chǎn)品或原料藥（如從母液或?yàn)V液中回收），應(yīng)當(dāng)有回收反應(yīng)物、中間產(chǎn)品或原料藥（如從母液或?yàn)V液中回收），應(yīng)當(dāng)有經(jīng)批準(zhǔn)的回收操作規(guī)程

40、，且回收的物料或產(chǎn)品符合與預(yù)定用途相適應(yīng)經(jīng)批準(zhǔn)的回收操作規(guī)程，且回收的物料或產(chǎn)品符合與預(yù)定用途相適應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。v 溶劑可以回收?；厥盏娜軇┰谕贩N相同或不同的工藝步驟中重新使溶劑可以回收。回收的溶劑在同品種相同或不同的工藝步驟中重新使用的，應(yīng)當(dāng)對(duì)回收過程進(jìn)行控制和監(jiān)測(cè)，確?；厥盏娜軇┓线m當(dāng)?shù)挠玫?，?yīng)當(dāng)對(duì)回收過程進(jìn)行控制和監(jiān)測(cè)，確保回收的溶劑符合適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。回收的溶劑用于其它品種的，應(yīng)當(dāng)證明不會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?；厥盏娜軇┯糜谄渌贩N的，應(yīng)當(dāng)證明不會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響。不利影響。v 未使用過和回收的溶劑混合時(shí)，應(yīng)當(dāng)有足夠的數(shù)據(jù)表明其對(duì)生產(chǎn)工藝未使用過和回收的溶劑混合時(shí)，

41、應(yīng)當(dāng)有足夠的數(shù)據(jù)表明其對(duì)生產(chǎn)工藝的適用性。的適用性。v 回收的母液和溶劑以及其它回收物料的回收與使用，應(yīng)當(dāng)有完整、可回收的母液和溶劑以及其它回收物料的回收與使用，應(yīng)當(dāng)有完整、可追溯的記錄，并定期檢測(cè)雜質(zhì)。追溯的記錄，并定期檢測(cè)雜質(zhì)。藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理（二）溶劑回收（二）溶劑回收v回收溶劑的檢驗(yàn)項(xiàng)目：回收溶劑的檢驗(yàn)項(xiàng)目： -多于初始進(jìn)廠溶劑？多于初始進(jìn)廠溶劑？ -等于初始進(jìn)廠溶劑？等于初始進(jìn)廠溶劑？ -少于初始進(jìn)廠溶劑？少于初始進(jìn)廠溶劑？v回收溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：回收溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)： -高于初始進(jìn)廠溶劑？高于初始進(jìn)廠溶劑？

42、 -等于初始進(jìn)廠溶劑？等于初始進(jìn)廠溶劑？ -低于初始進(jìn)廠溶劑？低于初始進(jìn)廠溶劑？藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理（三）經(jīng)檢驗(yàn)（三）經(jīng)檢驗(yàn)不合格的中間產(chǎn)品有無可能被直不合格的中間產(chǎn)品有無可能被直接使用？接使用？藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心六、中藥制劑的生產(chǎn)檢查六、中藥制劑的生產(chǎn)檢查（一）（一）中藥材前處理、中藥提取工藝的檢查中藥材前處理、中藥提取工藝的檢查v 應(yīng)當(dāng)對(duì)中藥材和中藥飲片的質(zhì)量以及中藥材前處理、中藥提取工藝嚴(yán)應(yīng)當(dāng)對(duì)中藥材和中藥飲片的質(zhì)量以及中藥材前處理、中藥提取工藝嚴(yán)格控制。在中藥材前處理以及中藥提取、貯存和運(yùn)輸過程中

43、，應(yīng)當(dāng)采格控制。在中藥材前處理以及中藥提取、貯存和運(yùn)輸過程中，應(yīng)當(dāng)采取措施控制微生物污染，防止變質(zhì)。取措施控制微生物污染，防止變質(zhì)。v 中藥材來源應(yīng)當(dāng)相對(duì)穩(wěn)定。注射劑生產(chǎn)所用中藥材的產(chǎn)地應(yīng)當(dāng)與注冊(cè)中藥材來源應(yīng)當(dāng)相對(duì)穩(wěn)定。注射劑生產(chǎn)所用中藥材的產(chǎn)地應(yīng)當(dāng)與注冊(cè)申報(bào)資料中的產(chǎn)地一致，并盡可能采用規(guī)范化生產(chǎn)的中藥材。申報(bào)資料中的產(chǎn)地一致，并盡可能采用規(guī)范化生產(chǎn)的中藥材。藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心六、中藥制劑的生產(chǎn)檢查六、中藥制劑的生產(chǎn)檢查（一）（一）中藥材前處理、中藥提取工藝的檢查中藥材前處理、中藥提取工藝的檢查v 鮮用中藥材采收后應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的期限內(nèi)投料，可存放的鮮用中藥材應(yīng)鮮用中藥材采收后應(yīng)當(dāng)

44、在規(guī)定的期限內(nèi)投料，可存放的鮮用中藥材應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)拇胧┵A存，貯存的條件和期限應(yīng)當(dāng)有規(guī)定并經(jīng)驗(yàn)證，不當(dāng)采取適當(dāng)?shù)拇胧┵A存，貯存的條件和期限應(yīng)當(dāng)有規(guī)定并經(jīng)驗(yàn)證，不得對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和預(yù)定用途有不利影響。得對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和預(yù)定用途有不利影響。藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心六、中藥制劑的生產(chǎn)檢查六、中藥制劑的生產(chǎn)檢查（二）在生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)采取防止微生物污染的措施（二）在生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)采取防止微生物污染的措施v 處理后的中藥材不得直接接觸地面，不得露天干燥；處理后的中藥材不得直接接觸地面，不得露天干燥；v 應(yīng)當(dāng)使用流動(dòng)的工藝用水洗滌揀選后的中藥材，用過的水不得用于洗應(yīng)當(dāng)使用流動(dòng)的工藝用水洗滌揀選后的中藥材，用

45、過的水不得用于洗滌其它藥材，不同的中藥材不得同時(shí)在同一容器中洗滌。滌其它藥材，不同的中藥材不得同時(shí)在同一容器中洗滌。v 毒性中藥材和中藥飲片的操作應(yīng)當(dāng)有防止污染和交叉污染的措施。毒性中藥材和中藥飲片的操作應(yīng)當(dāng)有防止污染和交叉污染的措施。v 中藥材洗滌、浸潤(rùn)、提取用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不得低于飲用水標(biāo)準(zhǔn)，無菌中藥材洗滌、浸潤(rùn)、提取用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不得低于飲用水標(biāo)準(zhǔn)，無菌制劑的提取用水應(yīng)當(dāng)采用純化水。制劑的提取用水應(yīng)當(dāng)采用純化水。v 中藥提取用溶劑需回收使用的，應(yīng)當(dāng)制定回收操作規(guī)程?；厥蘸笕軇┲兴幪崛∮萌軇┬杌厥帐褂玫?，應(yīng)當(dāng)制定回收操作規(guī)程?；厥蘸笕軇┑脑偈褂貌坏脤?duì)產(chǎn)品造成交叉污染，不得對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性

46、有不的再使用不得對(duì)產(chǎn)品造成交叉污染，不得對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性有不利影響。利影響。藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心總結(jié)總結(jié) v原料藥的生產(chǎn)特殊性決定了其原料藥的生產(chǎn)特殊性決定了其GMP檢查更需要注重檢查更需要注重風(fēng)險(xiǎn)原則。風(fēng)險(xiǎn)原則。v應(yīng)根據(jù)企業(yè)的產(chǎn)品特性確定檢查關(guān)鍵區(qū)域和檢查關(guān)鍵應(yīng)根據(jù)企業(yè)的產(chǎn)品特性確定檢查關(guān)鍵區(qū)域和檢查關(guān)鍵點(diǎn)。點(diǎn)。v檢查過程中應(yīng)注重質(zhì)量管理的科學(xué)性。檢查過程中應(yīng)注重質(zhì)量管理的科學(xué)性。v第三百一十一條企業(yè)可以采用經(jīng)過驗(yàn)證的替代方法第三百一十一條企業(yè)可以采用經(jīng)過驗(yàn)證的替代方法，達(dá)到本規(guī)范的要求。，達(dá)到本規(guī)范的要求。藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心謝謝大家！謝謝大家！CCDCCD藥品

47、認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心無菌藥品生產(chǎn)管理無菌藥品生產(chǎn)管理李李 茜茜藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心20102010版藥品版藥品GMPGMP定義定義v無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和查項(xiàng)目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥。無菌原料藥。v無菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為兩類：采用最無菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為兩類：采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn)品；部分或全終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn)品；部分或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品。產(chǎn)品。藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心無菌藥品特性無菌藥

48、品特性v無菌無菌v無熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素?zé)o熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素v無不溶性微粒無不溶性微粒v高純度高純度藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心無菌藥品生產(chǎn)管理原則無菌藥品生產(chǎn)管理原則 無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)當(dāng)求，應(yīng)當(dāng)最大限度降低微生物、各種微粒和熱最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染原的污染。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度是達(dá)到上述目標(biāo)的關(guān)鍵因素，無菌其工作態(tài)度是達(dá)到上述目標(biāo)的關(guān)鍵因素，無菌藥品的生產(chǎn)藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計(jì)并經(jīng)驗(yàn)證的必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計(jì)并經(jīng)驗(yàn)證的方法及規(guī)程進(jìn)行方法及規(guī)程進(jìn)行，產(chǎn)

49、品的無菌或其它質(zhì)量特性，產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗(yàn)（包括無菌檢查）驗(yàn)（包括無菌檢查）。藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心最終滅菌產(chǎn)品最終滅菌產(chǎn)品v常見的有：大容量注射劑、小容量注射劑常見的有：大容量注射劑、小容量注射劑v產(chǎn)品通常是耐熱的，能通過熱處理的方式去產(chǎn)品通常是耐熱的，能通過熱處理的方式去除產(chǎn)品中可能存在的微生物；除產(chǎn)品中可能存在的微生物；v保證產(chǎn)品無菌性的主要措施是內(nèi)包裝完畢的保證產(chǎn)品無菌性的主要措施是內(nèi)包裝完畢的產(chǎn)品在工藝過程的最終有一個(gè)可靠的滅菌措產(chǎn)品在工藝過程的最終有一個(gè)可靠的滅菌措施，通常采用濕熱滅菌

50、。施，通常采用濕熱滅菌。藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心終端滅菌產(chǎn)品終端滅菌產(chǎn)品大容量注射劑大容量注射劑起始物料起始物料制造制造工藝工藝/設(shè)備設(shè)備注射用水注射用水微生物控制微生物控制API及輔料及輔料受控的生物負(fù)荷、受控的生物負(fù)荷、內(nèi)毒素內(nèi)毒素溶液制備：溶液制備：加入并攪拌至溶解加入并攪拌至溶解為降低生物負(fù)荷進(jìn)行為降低生物負(fù)荷進(jìn)行過濾過濾灌裝及加塞灌裝及加塞直接接觸藥品直接接觸藥品包裝材料包裝材料無菌無熱原無菌無熱原放置時(shí)間放置時(shí)間經(jīng)確認(rèn)的經(jīng)確認(rèn)的C或或D級(jí)環(huán)境，級(jí)環(huán)境，微生物監(jiān)測(cè)，微生物監(jiān)測(cè)，設(shè)備清潔及消毒（滅菌）設(shè)備清潔及消毒（滅菌）過濾完成后的過濾完成后的過濾器測(cè)試過濾器測(cè)試經(jīng)確認(rèn)的經(jīng)確

51、認(rèn)的C級(jí)環(huán)境，級(jí)環(huán)境，微生物監(jiān)測(cè)微生物監(jiān)測(cè)藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心終端滅菌產(chǎn)品終端滅菌產(chǎn)品大容量注射劑大容量注射劑起始物料起始物料制造制造工藝工藝/設(shè)備設(shè)備軋蓋軋蓋滅菌滅菌目檢目檢放置時(shí)間設(shè)備及滅菌工藝的確認(rèn)，設(shè)備及滅菌工藝的確認(rèn)，過程監(jiān)測(cè)過程監(jiān)測(cè)次級(jí)包裝次級(jí)包裝經(jīng)確認(rèn)的經(jīng)確認(rèn)的D級(jí)環(huán)境，級(jí)環(huán)境，微生物監(jiān)測(cè)微生物監(jiān)測(cè)藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心討論討論 基于大容量注射劑生產(chǎn)過程中微生基于大容量注射劑生產(chǎn)過程中微生物污染風(fēng)險(xiǎn)，可以從哪些方面來進(jìn)物污染風(fēng)險(xiǎn)，可以從哪些方面來進(jìn)行檢查？行檢查？藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心大容量注射劑檢查思路大容量注射劑檢查思路大容量大容量注射劑注射劑

52、無菌保證無菌保證藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心滅菌前微生物污染控制滅菌前微生物污染控制人員人員現(xiàn)場(chǎng)現(xiàn)場(chǎng)操作操作衛(wèi)生衛(wèi)生著裝著裝培訓(xùn)培訓(xùn)監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)有調(diào)查表明，在大容量有調(diào)查表明，在大容量注射劑生產(chǎn)中，有注射劑生產(chǎn)中，有70%的污染是來自于人！的污染是來自于人！操作人員的著裝、衛(wèi)生、操作人員的著裝、衛(wèi)生、操作習(xí)慣等各方面都有可操作習(xí)慣等各方面都有可能帶來污染的風(fēng)險(xiǎn)能帶來污染的風(fēng)險(xiǎn)藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心滅菌前微生物污染控制滅菌前微生物污染控制確認(rèn)確認(rèn)驗(yàn)證驗(yàn)證日常日常監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)OOS注射用水是注射劑主要注射用水是注射劑主要的原料的原料水中主要為革蘭氏陰性水中主要為革蘭氏陰性菌，其細(xì)胞壁上的脂多

53、菌，其細(xì)胞壁上的脂多糖，是細(xì)菌類毒素的主糖，是細(xì)菌類毒素的主要來源要來源注射用水注射用水藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心滅菌前微生物污染控制滅菌前微生物污染控制空氣空氣潔凈度潔凈度OOS調(diào)查調(diào)查監(jiān)監(jiān)測(cè)測(cè)驗(yàn)驗(yàn)證證大容量注射劑在灌裝過程是大容量注射劑在灌裝過程是暴露在空氣中的，有些配制暴露在空氣中的，有些配制過程也不是在密閉容器中進(jìn)過程也不是在密閉容器中進(jìn)行的。行的。空氣中大多為革蘭氏陽(yáng)性菌，空氣中大多為革蘭氏陽(yáng)性菌，這種菌容易形成孢子，孢子一這種菌容易形成孢子，孢子一旦和塵埃結(jié)合，其耐熱程度就旦和塵埃結(jié)合，其耐熱程度就會(huì)增加。會(huì)增加。藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心小結(jié)小結(jié)v以大容量注射劑為例介

54、紹基于風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行檢以大容量注射劑為例介紹基于風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行檢查的方法查的方法v針對(duì)不同產(chǎn)品、不同劑型、不同工藝等檢針對(duì)不同產(chǎn)品、不同劑型、不同工藝等檢查的重點(diǎn)也有所不同查的重點(diǎn)也有所不同藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心非最終滅菌藥品非最終滅菌藥品v常見的有：凍干粉針劑、部分小容量注射常見的有：凍干粉針劑、部分小容量注射劑劑v制品通常是不耐熱的，不能通過最終熱處制品通常是不耐熱的，不能通過最終熱處理的方式去除制品中可能存在的微生物；理的方式去除制品中可能存在的微生物；v保證產(chǎn)品無菌性主要是通過對(duì)生產(chǎn)的每個(gè)保證產(chǎn)品無菌性主要是通過對(duì)生產(chǎn)的每個(gè)階段微生物污染的控制。階段微生物污染的控制。藥品認(rèn)證管理中心藥品

55、認(rèn)證管理中心非最終滅菌產(chǎn)品非最終滅菌產(chǎn)品凍干制劑凍干制劑起始物料起始物料制造制造工藝工藝/設(shè)備設(shè)備注射用水注射用水微生物控制微生物控制API及輔料及輔料受控的生物負(fù)荷、受控的生物負(fù)荷、內(nèi)毒素內(nèi)毒素溶液制備：溶液制備：加入并攪拌至溶解加入并攪拌至溶解無菌過濾（無菌過濾（2級(jí)柱式級(jí)柱式過濾器，過濾器，0.2m）灌裝及加塞灌裝及加塞直接接觸藥品直接接觸藥品包裝材料包裝材料無菌無熱原無菌無熱原放置時(shí)間放置時(shí)間經(jīng)確認(rèn)的經(jīng)確認(rèn)的C級(jí)環(huán)境，級(jí)環(huán)境，微生物監(jiān)測(cè)，微生物監(jiān)測(cè)，設(shè)備清潔及消毒（滅菌）設(shè)備清潔及消毒（滅菌）經(jīng)驗(yàn)證的無菌過濾；經(jīng)驗(yàn)證的無菌過濾；過濾器試驗(yàn)：過濾器試驗(yàn)：無菌過濾器在濾前濾后無菌過濾器在濾

56、前濾后預(yù)過濾器在過濾后預(yù)過濾器在過濾后經(jīng)確認(rèn)的經(jīng)確認(rèn)的B級(jí)背景下的級(jí)背景下的A級(jí)級(jí)微生物監(jiān)測(cè)微生物監(jiān)測(cè)放置時(shí)間藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心非最終滅菌產(chǎn)品非最終滅菌產(chǎn)品凍干制劑凍干制劑起始物料起始物料制造制造工藝工藝/設(shè)備設(shè)備使用滅菌的蓋子使用滅菌的蓋子凍干凍干加蓋及軋蓋加蓋及軋蓋目檢目檢放置時(shí)間在經(jīng)確認(rèn)的在經(jīng)確認(rèn)的A級(jí)環(huán)境中級(jí)環(huán)境中運(yùn)送，裝載及卸載，運(yùn)送，裝載及卸載，對(duì)微生物進(jìn)行檢測(cè)對(duì)微生物進(jìn)行檢測(cè)加蓋及軋蓋需在加蓋及軋蓋需在A級(jí)級(jí)環(huán)境下或環(huán)境下或A級(jí)送風(fēng)級(jí)送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行環(huán)境中進(jìn)行次級(jí)包裝次級(jí)包裝藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心v培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)是評(píng)價(jià)一個(gè)無菌工藝培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)是評(píng)價(jià)

57、一個(gè)無菌工藝操作能力的最有用方法之一。操作能力的最有用方法之一。v通過模擬灌裝試驗(yàn)，可以證明：通過模擬灌裝試驗(yàn)，可以證明： 采用無菌工藝生產(chǎn)無菌藥品的能力采用無菌工藝生產(chǎn)無菌藥品的能力 無菌工藝人員的資格無菌工藝人員的資格 符合現(xiàn)行的符合現(xiàn)行的GMP要求要求培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)盡可能培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)盡可能模擬常規(guī)的模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝無菌生產(chǎn)工藝，包括所有對(duì)無菌結(jié)果有影響，包括所有對(duì)無菌結(jié)果有影響的關(guān)鍵操作，及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預(yù)的關(guān)鍵操作，及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預(yù)和最差條件。和最差條件。 重點(diǎn)關(guān)注企業(yè)模擬灌

58、裝試驗(yàn)設(shè)計(jì)：重點(diǎn)關(guān)注企業(yè)模擬灌裝試驗(yàn)設(shè)計(jì)：v 是否能體現(xiàn)生產(chǎn)線上產(chǎn)生的污染危險(xiǎn)因子是否能體現(xiàn)生產(chǎn)線上產(chǎn)生的污染危險(xiǎn)因子v 是否能夠準(zhǔn)確評(píng)價(jià)生產(chǎn)過程控制狀況是否能夠準(zhǔn)確評(píng)價(jià)生產(chǎn)過程控制狀況v 是否采用是否采用“最差條件最差條件”有意對(duì)工藝、系統(tǒng)、設(shè)備在更高條有意對(duì)工藝、系統(tǒng)、設(shè)備在更高條 件下進(jìn)行挑戰(zhàn)。件下進(jìn)行挑戰(zhàn)。藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的首次驗(yàn)證，每班次應(yīng)當(dāng)連續(xù)培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的首次驗(yàn)證，每班次應(yīng)當(dāng)連續(xù)進(jìn)行進(jìn)行3 3次合格試驗(yàn)?？諝鈨艋到y(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝次合格試驗(yàn)?？諝鈨艋到y(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后，應(yīng)當(dāng)重復(fù)進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝及人員重大變更后，應(yīng)當(dāng)重復(fù)

59、進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)通常應(yīng)當(dāng)按照生產(chǎn)工藝試驗(yàn)。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)通常應(yīng)當(dāng)按照生產(chǎn)工藝每班次半年進(jìn)行每班次半年進(jìn)行1 1次，每次至少一批。次，每次至少一批。驗(yàn)證頻率驗(yàn)證頻率 首次驗(yàn)證首次驗(yàn)證 變更后驗(yàn)證變更后驗(yàn)證 周期性驗(yàn)證周期性驗(yàn)證藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心v 培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng)培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng)足以保證評(píng)價(jià)的有效性足以保證評(píng)價(jià)的有效性。批量較小。批量較小的產(chǎn)品，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應(yīng)當(dāng)至少等于產(chǎn)品的批量。培養(yǎng)基的產(chǎn)品，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應(yīng)當(dāng)至少等于產(chǎn)品的批量。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的模擬灌裝試驗(yàn)的目標(biāo)是零污染目標(biāo)是零污染，應(yīng)當(dāng)遵循以下要求：，應(yīng)當(dāng)遵循以下要求：v

60、 （一）灌裝數(shù)量少于（一）灌裝數(shù)量少于5000支時(shí)，不得檢出污染品。支時(shí)，不得檢出污染品。v （二）灌裝數(shù)量在（二）灌裝數(shù)量在5000至至10000支時(shí)：支時(shí)：v 1.有有1支污染，需調(diào)查，可考慮重復(fù)試驗(yàn)；支污染，需調(diào)查，可考慮重復(fù)試驗(yàn)；v 2.有有2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗(yàn)證。支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗(yàn)證。v （三）灌裝數(shù)量超過（三）灌裝數(shù)量超過10000支時(shí)：支時(shí)：v 1.有有1支污染，需調(diào)查；支污染，需調(diào)查；v 2.有有2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗(yàn)證。支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗(yàn)證。v （四）（四）發(fā)生任何微生物污染時(shí)，均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查。發(fā)生任何微生物污染時(shí)，均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查。灌裝數(shù)量及試驗(yàn)