第四章藥物的分布

1、第四章第四章 藥物的分布藥物的分布（Distribution）本本 章章 要要 求求l掌握藥物體內(nèi)分布過(guò)程及其影響因素掌握藥物體內(nèi)分布過(guò)程及其影響因素l掌握表觀分布容積的定義及其重要意義掌握表觀分布容積的定義及其重要意義l熟悉藥物淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程及其影響因素熟悉藥物淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程及其影響因素l了解藥物腦內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程和提高腦內(nèi)分布的策略了解藥物腦內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程和提高腦內(nèi)分布的策略l了解胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)、紅細(xì)胞內(nèi)分布和脂肪組織分布的主要影了解胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)、紅細(xì)胞內(nèi)分布和脂肪組織分布的主要影響因素響因素l了解微粒給藥系統(tǒng)在體內(nèi)的分布特性及其影響因素對(duì)新了解微粒給藥系統(tǒng)在體內(nèi)的分布特性及其影響因素對(duì)新劑型設(shè)計(jì)的指導(dǎo)意義劑型設(shè)

2、計(jì)的指導(dǎo)意義。教學(xué)內(nèi)容教學(xué)內(nèi)容分布的概念及意義分布的概念及意義* *表觀分布容積表觀分布容積* *影響分布的因素影響分布的因素* *淋巴系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)淋巴系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)腦內(nèi)分布腦內(nèi)分布血細(xì)胞內(nèi)的分布血細(xì)胞內(nèi)的分布胎兒內(nèi)分布胎兒內(nèi)分布脂肪組織的分布脂肪組織的分布 第一節(jié)第一節(jié) 概述概述 藥物的分布藥物的分布（distribution）是指藥物從給藥部位是指藥物從給藥部位吸收進(jìn)入血液后，由吸收進(jìn)入血液后，由循環(huán)系統(tǒng)運(yùn)送至體內(nèi)各臟器、循環(huán)系統(tǒng)運(yùn)送至體內(nèi)各臟器、組織、體液和細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。組織、體液和細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。 影響藥物體內(nèi)分布的因素主要與影響藥物體內(nèi)分布的因素主要與藥物的理化性質(zhì)藥物的理化性質(zhì)和和肌體

3、各部位的生理特性肌體各部位的生理特性有關(guān)有關(guān)。通過(guò)對(duì)體內(nèi)分布特點(diǎn)和各種影響分布因素的研究，通過(guò)對(duì)體內(nèi)分布特點(diǎn)和各種影響分布因素的研究，可以人為的對(duì)藥物和制劑進(jìn)行可以人為的對(duì)藥物和制劑進(jìn)行修飾和改進(jìn)修飾和改進(jìn)，設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)新型具有良好分布特征的藥物和制劑新型具有良好分布特征的藥物和制劑。 目的：目的：可以使藥物能選擇性的分布到欲發(fā)揮作用的可以使藥物能選擇性的分布到欲發(fā)揮作用的靶器靶器官、靶組織官、靶組織或更理想作用的或更理想作用的靶點(diǎn)靶點(diǎn)。能在作用部位能在作用部位停留足夠長(zhǎng)的時(shí)間停留足夠長(zhǎng)的時(shí)間，保持高度的有，保持高度的有效性。效性。并且盡量少向其他不必要的組織器官分布，使毒并且盡量少向其他不必要的

4、組織器官分布，使毒副作用限制在最低程度，保證有高度安全性，以副作用限制在最低程度，保證有高度安全性，以滿足藥物治療滿足藥物治療高效低毒高效低毒的基本要求的基本要求。分布的特點(diǎn)分布的特點(diǎn)（1 1）分布是快速完成的過(guò)程，常常比消除快。）分布是快速完成的過(guò)程，常常比消除快。 血管擴(kuò)張藥物葛根素靜脈注射血管擴(kuò)張藥物葛根素靜脈注射5mg/kg5mg/kg，健康志，健康志愿者分布半衰期（愿者分布半衰期（t t1/21/2）、消除半衰期（）、消除半衰期（t t1/21/2）分）分別為別為10.310.3，74.0min74.0min。（2 2）藥物的分布是不均勻的。）藥物的分布是不均勻的。（3 3）不同的藥

5、物具有不同的分布特性。）不同的藥物具有不同的分布特性。 藥物向組織分布的過(guò)程藥物向組織分布的過(guò)程非結(jié)合型藥物非結(jié)合型藥物結(jié)合型藥物結(jié)合型藥物血液血液血管內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞皮細(xì)胞非結(jié)合型藥物非結(jié)合型藥物組織細(xì)組織細(xì)胞外液胞外液組織組織非結(jié)合型藥物非結(jié)合型藥物結(jié)合型藥物結(jié)合型藥物代謝、排泄代謝、排泄藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的基本過(guò)程藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的基本過(guò)程藥物與血漿蛋白結(jié)合達(dá)到平衡，藥物與血漿蛋白結(jié)合達(dá)到平衡，游離藥物透過(guò)毛細(xì)血管壁進(jìn)入細(xì)胞間液，與組織游離藥物透過(guò)毛細(xì)血管壁進(jìn)入細(xì)胞間液，與組織蛋白結(jié)合達(dá)到平衡。蛋白結(jié)合達(dá)到平衡。作用部位作用部位 R + D RD D PD D 代謝代謝 非特異性結(jié)合非特異性結(jié)合 貯

6、存貯存 血漿血漿 D + P D PD分布分布分布分布排泄排泄吸收吸收一般組織一般組織 D藥理效應(yīng)藥理效應(yīng)排泄物排泄物 D + DD：藥物；：藥物；D：代謝物；：代謝物；P：血漿蛋白；：血漿蛋白；P：組織蛋白；組織蛋白；R：受體：受體藥物的體內(nèi)分布過(guò)程藥物的體內(nèi)分布過(guò)程tCt1t2C C有效部位藥物濃度；有效部位藥物濃度；CminCmin最低有效濃度最低有效濃度CmaxCmax最低致毒濃度；最低致毒濃度；t t2 2-t-t1 1藥效持續(xù)時(shí)間藥效持續(xù)時(shí)間CminCmax 二、組織分布與化學(xué)結(jié)構(gòu)二、組織分布與化學(xué)結(jié)構(gòu)游離藥物游離藥物 毛細(xì)管壁毛細(xì)管壁 組織細(xì)胞外液組織細(xì)胞外液 組織細(xì)胞膜組織細(xì)胞

7、膜 細(xì)胞內(nèi)分布。細(xì)胞內(nèi)分布。 只有非結(jié)合型藥物，才能向組織分布。只有非結(jié)合型藥物，才能向組織分布。分布過(guò)程完成，即達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。分布過(guò)程完成，即達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。 藥物向組織的分布往往因?yàn)榛瘜W(xué)結(jié)構(gòu)略有改變藥物向組織的分布往往因?yàn)榛瘜W(xué)結(jié)構(gòu)略有改變而顯著不同。而顯著不同?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)不同化學(xué)結(jié)構(gòu)不同 理化性質(zhì)不同理化性質(zhì)不同血漿蛋白血漿蛋白結(jié)合不同結(jié)合不同組織分布不同組織分布不同脂溶性、脂溶性、空間立體結(jié)構(gòu)空間立體結(jié)構(gòu)三、藥物的體內(nèi)分布與蓄積三、藥物的體內(nèi)分布與蓄積 蓄積蓄積（accumulation）：藥物連續(xù)應(yīng)用時(shí)，某藥物連續(xù)應(yīng)用時(shí)，某組織中的藥物濃度有逐漸升高的趨勢(shì)。組織中的藥物濃度有逐漸升高的趨勢(shì)

8、。 蓄積產(chǎn)生原因：蓄積產(chǎn)生原因：藥物對(duì)某些組織有藥物對(duì)某些組織有特殊親和性特殊親和性。藥物從組織藥物從組織解脫入血解脫入血的速度比進(jìn)入組織速的速度比進(jìn)入組織速度慢。度慢。 蓄積的意義：藥物貯庫(kù)和藥物中毒。蓄積的意義：藥物貯庫(kù)和藥物中毒。藥物油藥物油/ /水分配系數(shù)高水分配系數(shù)高 親脂性高親脂性高 從水性血漿進(jìn)入脂肪組織容易。從水性血漿進(jìn)入脂肪組織容易。藥物從脂肪組織的解脫非常慢，以至于當(dāng)藥物已從血液中藥物從脂肪組織的解脫非常慢，以至于當(dāng)藥物已從血液中消除，脂肪組織中的藥物仍可滯留很長(zhǎng)時(shí)間。消除，脂肪組織中的藥物仍可滯留很長(zhǎng)時(shí)間。 過(guò)血腦屏障取決于藥物的脂溶性、脂水分配系數(shù)。過(guò)血腦屏障取決于藥物

9、的脂溶性、脂水分配系數(shù)。 藥物透過(guò)胎盤(pán)屏障取決于藥物的分子量（藥物透過(guò)胎盤(pán)屏障取決于藥物的分子量（10001000）。）。藥物發(fā)生蓄積的實(shí)例及意義藥物發(fā)生蓄積的實(shí)例及意義四環(huán)素四環(huán)素+ +鈣鈣四環(huán)素四環(huán)素鈣鈣不溶性絡(luò)合物不溶性絡(luò)合物地高辛地高辛心臟組織蛋白心臟組織蛋白 氯丙嗪能夠與皮膚眼睛中的黑色素結(jié)氯丙嗪能夠與皮膚眼睛中的黑色素結(jié) 視網(wǎng)膜色素癥。視網(wǎng)膜色素癥。四、表觀分布容積四、表觀分布容積1. 1. 定義：定義： 在假設(shè)藥物充分分布的前提下，體內(nèi)藥物在假設(shè)藥物充分分布的前提下，體內(nèi)藥物按血中濃度分布時(shí)所需體液總?cè)莘e按血中濃度分布時(shí)所需體液總?cè)莘e V = D/C V = D/C （單位（單位

10、:L :L 或或L/kgL/kg）60Kg60Kg成人體液分布和比例成人體液分布和比例藥物分布的特性參數(shù)，評(píng)價(jià)藥物的分布程度藥物分布的特性參數(shù)，評(píng)價(jià)藥物的分布程度 藥物不與血漿或組織蛋白結(jié)合藥物不與血漿或組織蛋白結(jié)合, ,接近真實(shí)分布容積接近真實(shí)分布容積 伊文思蘭伊文思蘭血漿容積血漿容積 溴離子溴離子 細(xì)胞外液容積細(xì)胞外液容積 安替比林安替比林體液總?cè)莘e體液總?cè)莘e2. 2. 意義意義藥物與血漿或組織蛋白結(jié)合時(shí)：藥物與血漿或組織蛋白結(jié)合時(shí)：C C血血C C組組時(shí)：時(shí)：藥物主要與血漿蛋白結(jié)合藥物主要與血漿蛋白結(jié)合 V V V 真實(shí)分布容積真實(shí)分布容積一些藥物在正常人體內(nèi)的表觀分布容積（一些藥物在正

11、常人體內(nèi)的表觀分布容積（V Vd d）第二節(jié)第二節(jié) 影響分布的因素影響分布的因素一、一、血液循環(huán)血液循環(huán)與與血管通透性血管通透性對(duì)分布的影響對(duì)分布的影響二、二、藥物藥物與與血漿蛋白結(jié)合率血漿蛋白結(jié)合率對(duì)分布的影響對(duì)分布的影響三、三、藥物理化性質(zhì)藥物理化性質(zhì)對(duì)藥物分布的影響對(duì)藥物分布的影響四、四、藥物藥物與組織與組織親和力親和力的影響的影響五、五、藥物相互作用藥物相互作用對(duì)分布的影響對(duì)分布的影響（一）血液循環(huán)對(duì)分布的影響（一）血液循環(huán)對(duì)分布的影響血液循環(huán)對(duì)分布的影響主要取決于組織的血液循環(huán)對(duì)分布的影響主要取決于組織的血流速率血流速率，又稱，又稱灌注速率灌注速率。小分子脂溶性藥物很容易通過(guò)毛細(xì)血管

12、壁。小分子脂溶性藥物很容易通過(guò)毛細(xì)血管壁。組織的血流灌注速率組織的血流灌注速率成為藥物分布的主要限速因素。成為藥物分布的主要限速因素。一、血液循環(huán)與血管通透性的影響一、血液循環(huán)與血管通透性的影響l血液循環(huán)：取決于循環(huán)速度和灌注速率血液循環(huán)：取決于循環(huán)速度和灌注速率具有不同循環(huán)速度的人體各組織的血流量具有不同循環(huán)速度的人體各組織的血流量 l( (二）二）血管通透性：血管通透性： 藥物透過(guò)毛細(xì)血管壁的方式有：藥物透過(guò)毛細(xì)血管壁的方式有： 被動(dòng)擴(kuò)散被動(dòng)擴(kuò)散：大部分藥物：大部分藥物( (未解離未解離+ +脂溶性）脂溶性） 微孔途徑微孔途徑：小分子藥物（：小分子藥物（水溶性水溶性分子量分子量200200

13、800800） 游離藥物游離藥物 毛細(xì)管壁毛細(xì)管壁 組織細(xì)胞外液組織細(xì)胞外液 組織組織細(xì)胞膜細(xì)胞膜 細(xì)胞內(nèi)分布。細(xì)胞內(nèi)分布。 類脂膜屏障類脂膜屏障管壁微孔管壁微孔血漿蛋白血漿蛋白（生物大分子）（生物大分子）藥物分子藥物分子游離態(tài)游離態(tài)（易透過(guò)血管）（易透過(guò)血管）結(jié)合態(tài)結(jié)合態(tài)（不能透過(guò)血管）不能透過(guò)血管）發(fā)揮藥效發(fā)揮藥效進(jìn)入組織進(jìn)入組織不發(fā)揮藥效不發(fā)揮藥效不進(jìn)入組織不進(jìn)入組織二、藥物與血漿蛋白結(jié)合率的影響二、藥物與血漿蛋白結(jié)合率的影響l藥物和體內(nèi)蛋白反應(yīng)生成藥物藥物和體內(nèi)蛋白反應(yīng)生成藥物- -蛋白質(zhì)復(fù)合物的蛋白質(zhì)復(fù)合物的過(guò)程稱為過(guò)程稱為藥物藥物- -蛋白結(jié)合蛋白結(jié)合（drug-protein b

14、inding）l常見(jiàn)的結(jié)合蛋白：常見(jiàn)的結(jié)合蛋白： 白蛋白白蛋白+ +酸性藥物和少數(shù)藥物酸性藥物和少數(shù)藥物 1- 1-酸性糖蛋白酸性糖蛋白(AG(AGP P) ) 脂蛋白脂蛋白堿性或中性堿性或中性藥物藥物3.1 3.1 蛋白結(jié)合與體內(nèi)分布蛋白結(jié)合與體內(nèi)分布l 血漿蛋白結(jié)合率血漿蛋白結(jié)合率)(f1fbbDKnPnPDDDf1f1fbfDKnPDKDDDD Df f和和nPnP是影響血漿蛋白結(jié)合率的重要因素是影響血漿蛋白結(jié)合率的重要因素 )(bb21DnPDDkkKf結(jié)合常數(shù)結(jié)合常數(shù)K K值越大，藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合能力越強(qiáng)值越大，藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合能力越強(qiáng)血漿蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)速度取決于血液中游離型藥物濃度轉(zhuǎn)運(yùn)速

15、度取決于血液中游離型藥物濃度蛋白結(jié)合的可逆性、飽和性、競(jìng)爭(zhēng)性蛋白結(jié)合的可逆性、飽和性、競(jìng)爭(zhēng)性蛋白結(jié)合可作為藥物貯庫(kù)蛋白結(jié)合可作為藥物貯庫(kù)置換現(xiàn)象置換現(xiàn)象l 血漿蛋白結(jié)合的特點(diǎn)血漿蛋白結(jié)合的特點(diǎn)l藥物與血漿蛋白可逆結(jié)合，可使藥物在血漿中的儲(chǔ)存，藥物與血漿蛋白可逆結(jié)合，可使藥物在血漿中的儲(chǔ)存，避免藥物過(guò)快消除。避免藥物過(guò)快消除。l藥物與血漿蛋白結(jié)合率高，藥理作用會(huì)顯著降低，對(duì)于藥物與血漿蛋白結(jié)合率高，藥理作用會(huì)顯著降低，對(duì)于毒副作用大藥物可起到減毒作用。毒副作用大藥物可起到減毒作用。l藥物與蛋白的結(jié)合程度直接影響血漿藥物濃度（總濃度藥物與蛋白的結(jié)合程度直接影響血漿藥物濃度（總濃度包括結(jié)合和游離藥物

16、）與藥理作用的相關(guān)性，結(jié)合程度包括結(jié)合和游離藥物）與藥理作用的相關(guān)性，結(jié)合程度低，相關(guān)性好。低，相關(guān)性好。（二）蛋白結(jié)合與藥效（二）蛋白結(jié)合與藥效如結(jié)合率從如結(jié)合率從99%99%變成變成98%98%，其游離性結(jié)合率增加其游離性結(jié)合率增加100%100%可引起藥效的顯著改變可引起藥效的顯著改變結(jié)合率低于結(jié)合率低于70%70%的藥物的藥物即使結(jié)合率減低即使結(jié)合率減低10%10%，體內(nèi)游離的藥物濃度體內(nèi)游離的藥物濃度最多增加最多增加15%15%1. 1. 動(dòng)物種屬動(dòng)物種屬 采用牛血清白蛋白研究采用牛血清白蛋白研究藥物蛋白結(jié)合率藥物蛋白結(jié)合率，不，不能正確反應(yīng)藥物與人血漿蛋白的結(jié)合能正確反應(yīng)藥物與人血

17、漿蛋白的結(jié)合2. 2. 性別差異性別差異 女性白蛋白的濃度高于男性女性白蛋白的濃度高于男性 水楊酸水楊酸 女男女男 磺胺磺胺 男女男女3. 3. 生理和病理狀態(tài)生理和病理狀態(tài) 新生兒血漿白蛋白較成人低，血中游新生兒血漿白蛋白較成人低，血中游離型藥物濃度高；肝腎功能不良，血漿蛋白量降，血中離型藥物濃度高；肝腎功能不良，血漿蛋白量降，血中游離型藥物濃度高。游離型藥物濃度高。( (三三) ) 影響蛋白結(jié)合的因素影響蛋白結(jié)合的因素（四）（四） 血漿蛋白結(jié)合率常用測(cè)定方法血漿蛋白結(jié)合率常用測(cè)定方法1.1.平衡透析法平衡透析法（1 1）原理）原理c1c2血漿蛋白室血漿蛋白室游離藥物游離藥物半透膜半透膜大分

18、子物質(zhì)大分子物質(zhì)緩沖溶液室緩沖溶液室 2.2.超過(guò)濾法超過(guò)濾法 （1 1）原理）原理 -濾膜濾膜濾液濾液或或 濾膜濾膜離心離心濾液濾液（2 2）快速，使用生物樣品量少，適用于不穩(wěn)定藥物）快速，使用生物樣品量少，適用于不穩(wěn)定藥物血漿蛋白結(jié)合率測(cè)定。血漿蛋白結(jié)合率測(cè)定。超速離心法超速離心法三、藥物理化性質(zhì)對(duì)分布的影響三、藥物理化性質(zhì)對(duì)分布的影響 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：脂溶性、分子量、解離度。被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：脂溶性、分子量、解離度。 媒介轉(zhuǎn)運(yùn)：蛋白結(jié)合、分子結(jié)構(gòu)。媒介轉(zhuǎn)運(yùn)：蛋白結(jié)合、分子結(jié)構(gòu)。 胞飲與吞噬作用：分子量和微粒。胞飲與吞噬作用：分子量和微粒。 制劑因素使藥物絡(luò)合、增溶、微?；⒛z體制劑因素使藥物絡(luò)合、增溶

19、、微?；⒛z體化以及乳化后可影響藥物在體內(nèi)的分布?；约叭榛罂捎绊懰幬镌隗w內(nèi)的分布。四、藥物與組織親和力對(duì)分布的影響四、藥物與組織親和力對(duì)分布的影響 藥物和組織的親和力也是影響體內(nèi)分布的重要因素之一。藥物和組織的親和力也是影響體內(nèi)分布的重要因素之一。不同組織對(duì)藥物的親和力是不同的。不同組織對(duì)藥物的親和力是不同的。親和力構(gòu)成的雙重性：親和力構(gòu)成的雙重性： 靶部位靶部位 特異性結(jié)合特異性結(jié)合 增強(qiáng)和延長(zhǎng)增強(qiáng)和延長(zhǎng)藥物作用藥物作用。 非靶部位非靶部位 非特異性結(jié)合非特異性結(jié)合 藥物藥物貯庫(kù)貯庫(kù)作用作用。如蛋白、脂肪、如蛋白、脂肪、DNADNA、酶以及粘多糖等與藥物非特異性結(jié)、酶以及粘多糖等與藥物非

20、特異性結(jié)合合。 甲狀腺甲狀腺碘碘五、藥物相互作用對(duì)分布的影響五、藥物相互作用對(duì)分布的影響競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合作用競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合作用對(duì)低分布容積和高蛋白結(jié)合率的藥物影響大對(duì)低分布容積和高蛋白結(jié)合率的藥物影響大主要影響分布容積、半衰期、清除率、受體結(jié)主要影響分布容積、半衰期、清除率、受體結(jié)合量，最終導(dǎo)致藥效和毒性的改變合量，最終導(dǎo)致藥效和毒性的改變 藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度：藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度：高度結(jié)合率高度結(jié)合率 80%80%中度結(jié)合率中度結(jié)合率50%50%低度結(jié)合率低度結(jié)合率 20% 20% 體內(nèi)一些內(nèi)源性物質(zhì)也和血漿蛋白有結(jié)合作用，體內(nèi)一些內(nèi)源性物質(zhì)也和血漿蛋白有結(jié)合作用，應(yīng)用蛋白結(jié)合率較高的藥物時(shí)，可

21、發(fā)生置換作用。應(yīng)用蛋白結(jié)合率較高的藥物時(shí)，可發(fā)生置換作用。如磺胺類藥物能使蛋白結(jié)合的如磺胺類藥物能使蛋白結(jié)合的膽紅素膽紅素游離出來(lái)，游離出來(lái)，引起嬰兒及胎兒黃疸引起嬰兒及胎兒黃疸淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)的意義淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)的意義特定物質(zhì)如脂肪、蛋白質(zhì)類大分子體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)特定物質(zhì)如脂肪、蛋白質(zhì)類大分子體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)必須依賴淋巴系統(tǒng)必須依賴淋巴系統(tǒng)傳染病、炎癥、癌癥轉(zhuǎn)移使淋巴系統(tǒng)成為病傳染病、炎癥、癌癥轉(zhuǎn)移使淋巴系統(tǒng)成為病灶時(shí)，必須使藥物向淋巴系統(tǒng)分布灶時(shí)，必須使藥物向淋巴系統(tǒng)分布藥物經(jīng)由淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)可避開(kāi)肝臟首過(guò)作用藥物經(jīng)由淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)可避開(kāi)肝臟首過(guò)作用第三節(jié)第三節(jié) 淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)一、淋巴管生理構(gòu)造一、淋巴管生理構(gòu)造l一端封

22、閉的盲管，通透性更大一端封閉的盲管，通透性更大 內(nèi)有瓣膜防止淋巴倒流內(nèi)有瓣膜防止淋巴倒流l成分同血漿類似，成分同血漿類似， 蛋白質(zhì)含量較低蛋白質(zhì)含量較低l淋巴結(jié)控制淋巴流動(dòng)，淋巴結(jié)控制淋巴流動(dòng)， 內(nèi)有吞噬細(xì)胞內(nèi)有吞噬細(xì)胞l流速流速1.0-1.6ml/1.0-1.6ml/（kgkgh h） 流入血管量流入血管量1-2L/1-2L/天天通透性非常大通透性非常大淋巴液過(guò)濾、淋巴液過(guò)濾、吞噬作用吞噬作用癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移二、從血液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)二、從血液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)藥物由毛細(xì)血管進(jìn)入淋巴管的藥物由毛細(xì)血管進(jìn)入淋巴管的限速因素限速因素是是通透性較小的通透性較小的毛細(xì)血管壁。毛細(xì)血管壁。藥物從毛細(xì)血管

23、向末梢組織淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)速度：藥物從毛細(xì)血管向末梢組織淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)速度： 肝腸頸部皮膚肌肉肝腸頸部皮膚肌肉 大分子藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)大分子藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)情況情況，可用淋巴藥物濃度，可用淋巴藥物濃度(C(CL L) )和血和血 漿藥物濃度漿藥物濃度(C(CP P) )的比值的比值R R來(lái)表示來(lái)表示 L L為淋巴流量；為淋巴流量；P P為透過(guò)性為透過(guò)性; S; S為表面積為表面積PSLPSCCRPL三、從組織液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)三、從組織液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)從組織液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)主要取決于物質(zhì)從組織液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)主要取決于物質(zhì)的性質(zhì)物質(zhì)的性質(zhì)和和分分子量的大小子量的大小分子量大于分子量大于50005000的藥物主

24、要經(jīng)淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)；分子量的藥物主要經(jīng)淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)；分子量50005000以下以下的藥物主要經(jīng)血液轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物主要經(jīng)血液轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)體、微球、毫微粒、復(fù)合乳劑、納米制劑等載體制劑脂質(zhì)體、微球、毫微粒、復(fù)合乳劑、納米制劑等載體制劑淋巴分布的傾向性高，不同乳劑給藥的淋巴濃度以淋巴分布的傾向性高，不同乳劑給藥的淋巴濃度以W/O/WW/O/W型型W/OW/O型型O/WO/W型為序。型為序。四、藥物從消化管向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)四、藥物從消化管向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn) 口服或直腸給藥時(shí)，大部分直接進(jìn)入血液，口服或直腸給藥時(shí)，大部分直接進(jìn)入血液，2%2%進(jìn)入淋巴液。進(jìn)入淋巴液。 大分子物質(zhì)通過(guò)腸管時(shí)，以淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)為主大分子物質(zhì)通過(guò)腸管時(shí)，以

25、淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)為主。一、血腦屏障概念：一、血腦屏障概念：腦組織對(duì)外來(lái)物質(zhì)有選擇的攝取能力稱為腦組織對(duì)外來(lái)物質(zhì)有選擇的攝取能力稱為血腦屏障血腦屏障（blood-brain barrier BBB BBB）。）。 能保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)使其具有穩(wěn)定的化學(xué)環(huán)境。能保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)使其具有穩(wěn)定的化學(xué)環(huán)境。 腦和脊髓毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞間連接緊密，細(xì)胞間隙極腦和脊髓毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞間連接緊密，細(xì)胞間隙極小，連續(xù)沒(méi)有膜孔。小，連續(xù)沒(méi)有膜孔。第四節(jié)第四節(jié) 藥物的腦內(nèi)分布藥物的腦內(nèi)分布腦屏障的生理基礎(chǔ)：腦屏障的生理基礎(chǔ)： 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞 無(wú)膜孔的毛細(xì)血管壁無(wú)膜孔的毛細(xì)血管壁 脂質(zhì)屏障脂質(zhì)屏障腦屏障的種類：腦屏

26、障的種類： 血液血液- -腦組織屏障腦組織屏障 血液血液- -腦脊液屏障腦脊液屏障 腦脊液腦脊液- -腦屏障腦屏障二、腦二、腦 脊脊 液液 腦脊液充滿于腦室腦脊液充滿于腦室與蛛網(wǎng)膜下隙與蛛網(wǎng)膜下隙 成人腦脊液總量約成人腦脊液總量約為為120 ml120 ml 腦脊液中蛋白質(zhì)含腦脊液中蛋白質(zhì)含量比血漿少得多，其量比血漿少得多，其他成分差別不大，他成分差別不大， 腦脊液腦脊液pHpH值值比血比血漿偏酸漿偏酸0.10.1。三、藥物從血液向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)三、藥物從血液向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的油水分配系數(shù)：決定性因素藥物的油水分配系數(shù)：決定性因素藥物分子大小、解離度藥物分子大小、解離度血漿蛋白結(jié)合血漿

27、蛋白結(jié)合葡萄糖、氨基酸的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖、氨基酸的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)苯酮尿癥苯酮尿癥藥物從腦組織排出，主要有兩條途徑：藥物從腦組織排出，主要有兩條途徑：1.1.從腦脊液向血液中排出：通過(guò)具有較大孔隙從腦脊液向血液中排出：通過(guò)具有較大孔隙的蛛網(wǎng)膜絨毛濾過(guò)的蛛網(wǎng)膜絨毛濾過(guò)2.2.從腦脊液經(jīng)脈絡(luò)叢主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入血液從腦脊液經(jīng)脈絡(luò)叢主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入血液四、藥物由中樞神經(jīng)系統(tǒng)向組織的排出四、藥物由中樞神經(jīng)系統(tǒng)向組織的排出 頸動(dòng)脈灌注高滲甘露醇溶液頸動(dòng)脈灌注高滲甘露醇溶液 對(duì)藥物結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，增加化合物脂溶性。對(duì)藥物結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，增加化合物脂溶性。 制備納米載藥系統(tǒng)粒，粒徑小于制備納米載藥系統(tǒng)粒，粒徑小于100nm100n

28、m，對(duì)納米粒進(jìn)，對(duì)納米粒進(jìn) 行表面進(jìn)行聚乙二醇修飾行表面進(jìn)行聚乙二醇修飾 利用腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上存在的特異性載體，如氨利用腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上存在的特異性載體，如氨 基酸載體、己糖載體、單羧酸載體等，在載藥微粒表基酸載體、己糖載體、單羧酸載體等，在載藥微粒表 面連接上相應(yīng)的配體，促進(jìn)藥物透過(guò)血腦屏障。面連接上相應(yīng)的配體，促進(jìn)藥物透過(guò)血腦屏障。 通過(guò)鼻腔途徑給藥，嗅神經(jīng)通路、嗅黏膜上皮通路、通過(guò)鼻腔途徑給藥，嗅神經(jīng)通路、嗅黏膜上皮通路、 血液循環(huán)通路。血液循環(huán)通路。五、提高藥物腦內(nèi)分布的方法五、提高藥物腦內(nèi)分布的方法第五節(jié)第五節(jié) 血細(xì)胞內(nèi)分布血細(xì)胞內(nèi)分布意義：紅細(xì)胞常被用作生物膜的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)模型

29、，需要意義：紅細(xì)胞常被用作生物膜的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)模型，需要了解其轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制了解其轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制紅細(xì)胞的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)包括紅細(xì)胞的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)包括被動(dòng)擴(kuò)散、促進(jìn)擴(kuò)散、主動(dòng)轉(zhuǎn)被動(dòng)擴(kuò)散、促進(jìn)擴(kuò)散、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)等三種轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制運(yùn)等三種轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制 體外藥物的紅細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)：和解離度和脂溶性有關(guān)體外藥物的紅細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)：和解離度和脂溶性有關(guān) 體內(nèi)藥物的紅細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)：還取決于蛋白結(jié)合率體內(nèi)藥物的紅細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)：還取決于蛋白結(jié)合率第六節(jié)第六節(jié) 胎兒內(nèi)分布胎兒內(nèi)分布胎盤(pán)構(gòu)造和胎兒血液循環(huán)胎盤(pán)構(gòu)造和胎兒血液循環(huán)胎盤(pán)血液循環(huán)胎盤(pán)血液循環(huán) 母體血液母體血液 胎盤(pán)中藥物轉(zhuǎn)運(yùn)胎盤(pán)中藥物轉(zhuǎn)運(yùn)胎盤(pán)屏障胎盤(pán)屏障 影響轉(zhuǎn)運(yùn)因素：影響轉(zhuǎn)運(yùn)因素： 藥物理化性質(zhì)如脂溶性、解離度、

30、分子量等藥物理化性質(zhì)如脂溶性、解離度、分子量等 藥物蛋白結(jié)合率藥物蛋白結(jié)合率 胎盤(pán)生理狀況如血流量、代謝；胎盤(pán)生理狀況如血流量、代謝； 藥物在孕婦體內(nèi)的分布特征藥物在孕婦體內(nèi)的分布特征 胎兒內(nèi)分布胎兒內(nèi)分布 血腦屏障不完善血腦屏障不完善; ; 血漿蛋白含量低血漿蛋白含量低第七節(jié)第七節(jié) 脂肪組織分布脂肪組織分布脂肪組織內(nèi)的藥物分布會(huì)降低某些藥物如農(nóng)藥、脂肪組織內(nèi)的藥物分布會(huì)降低某些藥物如農(nóng)藥、殺蟲(chóng)劑等毒物的血藥濃度從而減輕機(jī)體毒性。殺蟲(chóng)劑等毒物的血藥濃度從而減輕機(jī)體毒性。藥物脂溶性高利于在脂肪中的藥物脂溶性高利于在脂肪中的分布和蓄積分布和蓄積，由，由于脂肪組織中血管較少并且流速較慢，體內(nèi)脂于脂肪

31、組織中血管較少并且流速較慢，體內(nèi)脂肪可以有藥物貯庫(kù)作用。肪可以有藥物貯庫(kù)作用。第八節(jié)第八節(jié) 藥物的體內(nèi)分布與制劑設(shè)計(jì)藥物的體內(nèi)分布與制劑設(shè)計(jì)微粒系統(tǒng)給藥后的體內(nèi)分布過(guò)程微粒系統(tǒng)給藥后的體內(nèi)分布過(guò)程1. 1. 在血液中分布，并隨血液進(jìn)行全身循環(huán)。在此過(guò)程中微在血液中分布，并隨血液進(jìn)行全身循環(huán)。在此過(guò)程中微粒會(huì)和血漿蛋白結(jié)合；會(huì)被巨噬細(xì)胞吞噬或被酶降解。粒會(huì)和血漿蛋白結(jié)合；會(huì)被巨噬細(xì)胞吞噬或被酶降解。2. 2. 穿過(guò)血管壁，在組織間隙積聚。穿過(guò)血管壁，在組織間隙積聚。3. 3. 通過(guò)細(xì)胞的內(nèi)化作用向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。通過(guò)細(xì)胞的內(nèi)化作用向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。4. 4. 細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。一、微粒給藥系統(tǒng)

32、在血液循環(huán)中的處置一、微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的處置組組織織分分布布跨跨越細(xì)越細(xì)胞膜胞膜靶靶部部位位藥藥物物作作用用體體循循環(huán)環(huán)二、影響微粒給藥系統(tǒng)體內(nèi)分布的因素二、影響微粒給藥系統(tǒng)體內(nèi)分布的因素（一）細(xì)胞對(duì)微粒的作用（一）細(xì)胞對(duì)微粒的作用 膜間轉(zhuǎn)運(yùn)和接觸釋放膜間轉(zhuǎn)運(yùn)和接觸釋放吸附；融合吸附；融合內(nèi)吞內(nèi)吞（二）粒徑對(duì)分布的影響（二）粒徑對(duì)分布的影響粒徑大于粒徑大于7m7m：被最小的肺血管機(jī)械地截留：被最小的肺血管機(jī)械地截留粒徑小于粒徑小于7m7m：被肝和脾中的單核巨噬細(xì)胞攝?。罕桓魏推⒅械膯魏司奘杉?xì)胞攝取粒徑小于粒徑小于0.2m0.2m：大大增加進(jìn)入體循環(huán)分布的量：大大增加進(jìn)入體循環(huán)分布的量粒

33、徑小于粒徑小于0.01m0.01m：可進(jìn)入骨髓：可進(jìn)入骨髓 帶正電的微粒很容易被帶正電的微粒很容易被白細(xì)胞白細(xì)胞吸附和吞噬吸附和吞噬帶帶負(fù)電負(fù)電的微粒則由于排斥作用不易被白細(xì)胞吞噬的微粒則由于排斥作用不易被白細(xì)胞吞噬微粒的表面微粒的表面電勢(shì)可影響其和血漿蛋白的結(jié)合電勢(shì)可影響其和血漿蛋白的結(jié)合微粒表面負(fù)電勢(shì)的絕對(duì)值越高，越易被血小板附著微粒表面負(fù)電勢(shì)的絕對(duì)值越高，越易被血小板附著微粒表面的電荷對(duì)藥物的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)具有重要意義微粒表面的電荷對(duì)藥物的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)具有重要意義（三）電荷對(duì)分布的影響三）電荷對(duì)分布的影響 微粒給藥系統(tǒng)的材料大都為高分子聚合物，微粒給藥系統(tǒng)的材料大都為高分子聚合物，（如蛋白質(zhì)，糖類，合成聚酯類等）（如蛋白質(zhì)，糖類，合成聚酯類等） 受各種酶催化可發(fā)生降解發(fā)應(yīng)受各種酶催化可發(fā)生降解發(fā)應(yīng) 如胰蛋白酶、淀粉酶