CD淋巴瘤治療新靶點(diǎn)學(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)1CD淋巴瘤治療新靶點(diǎn)淋巴瘤治療新靶點(diǎn)l CD30CD30簡(jiǎn)介簡(jiǎn)介l CD30CD30在淋巴瘤中的表達(dá)在淋巴瘤中的表達(dá)l CD30CD30在淋巴瘤中的預(yù)后意義在淋巴瘤中的預(yù)后意義l CD30CD30靶向治療靶向治療第1頁(yè)/共30頁(yè)l又名又名Ki-1, Ki-1 antigen, TNFRSF8, Ki-1, Ki-1 antigen, TNFRSF8, D1S166E)D1S166E)l 腫瘤壞死因子受體超家族成員腫瘤壞死因子受體超家族成員l主要表達(dá)于霍奇金淋巴瘤和間變大細(xì)胞淋巴主要表達(dá)于霍奇金淋巴瘤和間變大細(xì)胞淋巴瘤瘤l對(duì)不同腫瘤細(xì)胞發(fā)揮不同的促增殖和促凋亡對(duì)不同腫瘤細(xì)胞發(fā)揮不同的促增

2、殖和促凋亡作用作用l正常組織中表達(dá)很少，是理想的治療靶點(diǎn)正常組織中表達(dá)很少，是理想的治療靶點(diǎn)l在多種淋巴瘤的診斷和預(yù)后中發(fā)揮作用在多種淋巴瘤的診斷和預(yù)后中發(fā)揮作用第2頁(yè)/共30頁(yè)19821982首次發(fā)現(xiàn)：首次發(fā)現(xiàn)：HLHL和和RSRS細(xì)胞細(xì)胞1,21,2在激活的淋巴細(xì)胞和ALCL中首次發(fā)現(xiàn)表達(dá)3,419851985證實(shí)證實(shí)CD30CD30為為TNFTNF受體超受體超家族成員家族成員6 61992199219941994對(duì)不同類型細(xì)胞具有不同的增殖和凋亡作用9NCCNNCCN指南推薦指南推薦CD30CD30作為作為DLBCLDLBCL的免疫組的免疫組化項(xiàng)目化項(xiàng)目12122013201319881

3、988CD30+CD30+淋巴瘤淋巴瘤作為作為ALCLALCL納納入在入在KielKiel分分類中類中5 5 19971997通過結(jié)合通過結(jié)合TRAFTRAF激活激活NF-KBNF-KB通路通路1010首次在首次在HLHL患者患者中進(jìn)行中進(jìn)行CD30CD30靶向靶向治療試驗(yàn)治療試驗(yàn)7,87,820112011FDAFDA首次批準(zhǔn)首次批準(zhǔn)CD30CD30靶向治療靶向治療（SGN35SGN35）11111. Schwab U et al. Nature. 1982;299(5878):65-67. 2. Stein H et al. Int J Cancer. 1982;30(4):445-459

4、. 3. Stein H et al. Blood. 1985;66(4):848-858. 4. Stein H et al. Blood. 2000;96(12):3681-3695. 5. Inghirami G et al. Semin Diagn Pathol. 2011;28(3):190-201. 6. Drkop H et al. Cell. 1992;68(3):421-427. 7. Falini B et al. Lancet. 1992;339(8803):1195-1196. 8. Deutsch YE et al. Leuk Lymphoma. 2011;52(9)

5、:1641-1654. 9. Gruss H-J et al. Blood. 1994;83(8):2045-2056. 10. Duckett CS et al. Mol Cell Biol. 1997;17(3):1535-1542. 11. de Claro RA et al. Clin Cancer Res. 2012;18(21):5845-5849. 12. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines): Non-Hodgkins Lymphomas (Version 2.2013). 2013 Na

6、tional Comprehensive Cancer Network, Inc. Available at NCCN.org. Accessed November 6, 2013. 第3頁(yè)/共30頁(yè)Chiarle R et al. Nat Rev Cancer. 2008;8(1):11-23. Al-Shamkhani A. Curr Opin Pharmacol. 2004;4(4):355-359.CD30 promoterCD30+ cellNF-BTRAFERK1, 2NF-B ALKNPMCD30Alternate pathwayp21Canonical pathwayCell

7、cycle arrestApoptosisWT NPMSTAT3STAT3PAP1JUNB第4頁(yè)/共30頁(yè)Kppers R. Nat Rev Cancer. 2009;9(1):15-27.lHRSHRS細(xì)胞僅占細(xì)胞僅占HLHL腫瘤中的腫瘤中的1%1%l腫瘤其余部分由多種免疫細(xì)胞組成腫瘤其余部分由多種免疫細(xì)胞組成lHRSHRS細(xì)胞通過細(xì)胞通過CD30CD30等表面受體與微環(huán)境中的免疫細(xì)胞相互作用等表面受體與微環(huán)境中的免疫細(xì)胞相互作用嗜酸性粒細(xì)胞肥大細(xì)胞CD4+ TH 細(xì)胞粒細(xì)胞CD4+ TReg CD8+ TC 成纖維母細(xì)胞HRS細(xì)胞HEHE染色染色CD30CD30染色染色CD3CD3染色染色

8、第5頁(yè)/共30頁(yè)l CD30CD30簡(jiǎn)介簡(jiǎn)介l CD30CD30在淋巴瘤中的表達(dá)在淋巴瘤中的表達(dá)l CD30CD30在淋巴瘤中的預(yù)后意義在淋巴瘤中的預(yù)后意義l CD30CD30靶向治療靶向治療第6頁(yè)/共30頁(yè)腫瘤腫瘤CD30+例數(shù)所占百例數(shù)所占百分比分比CD30+陽(yáng)性細(xì)胞所陽(yáng)性細(xì)胞所占百分比占百分比文獻(xiàn)文獻(xiàn)經(jīng)典霍奇金淋巴瘤98.4 (1,265/1,286)大多數(shù)HRS細(xì)胞von Wasielewski19971,4間變大細(xì)胞淋巴瘤100%，分類依據(jù)幾乎全部細(xì)胞Delsol 20085Mason 20086Kinney 19937l霍奇金淋巴瘤：霍奇金淋巴瘤：CD30CD30最早發(fā)現(xiàn)于最早發(fā)現(xiàn)

9、于RSRS細(xì)胞中細(xì)胞中1,21,2l間變大細(xì)胞淋巴瘤：是分類依據(jù)之一間變大細(xì)胞淋巴瘤：是分類依據(jù)之一3 31.Stein H et al. Int J Cancer. 1982;30(4):445-459. 2.Schwab U et al. Nature. 1982;299(5878):65-67. 3.Stein H et al. Blood. 1985;66(4):848-858. 4.von Wasielewski R et al. Am J Pathol. 1997;151(4):1123-1130. 5.Delsol G et al. In: WHO Classification

10、of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: IARC; 2008:312-316.6.Mason DY et al. In: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: IARC; 2008:317-319. 7.Kinney MC et al. Am J Surg Pathol. 1993;17(9):859-868.第7頁(yè)/共30頁(yè)霍奇金淋巴瘤的CD3

11、0染色見于HRS細(xì)胞ALCL的CD30染色見于幾乎全部腫瘤細(xì)胞第8頁(yè)/共30頁(yè)亞型亞型CD30表達(dá)率表達(dá)率經(jīng)典型HL198%結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型HL28%CD30CD30是霍奇金淋巴瘤中鑒別經(jīng)典型是霍奇金淋巴瘤中鑒別經(jīng)典型HLHL和和NLPHLNLPHL的重要標(biāo)志物的重要標(biāo)志物1-31-31.von Wasielewski R et al. Am J Pathol. 1997;151(4):1123-1130. 2.von Wasielewski R et al. Am J Pathol. 1997;150(3):793-803. 3.NCCN Clinical Practice Guidel

12、ines in Oncology (NCCN Guidelines): Hodgkin Lymphoma (Version 2.2013). 2013 National Comprehensive Cancer Network, Inc. Available at NCCN.org. Accessed November 6, 2013.95%5%亞型百分比4第9頁(yè)/共30頁(yè)CD30+CD30+淋巴瘤在淋巴瘤在SGN-35SGN-35治療后仍然有穩(wěn)定且持續(xù)的治療后仍然有穩(wěn)定且持續(xù)的CD30CD30表達(dá)表達(dá)Barlett NL et al. J Hematol Oncol. 2014; 7: 24

13、HL接受SGN-35治療前HL接受SGN-35治療后既往既往SGN-35SGN-35治療后治療后CR/PRCR/PR的的HL/ALCLHL/ALCL患者，復(fù)發(fā)患者，復(fù)發(fā)/ /進(jìn)展后再進(jìn)展后再次給予次給予SGN-35SGN-35仍然有效仍然有效第10頁(yè)/共30頁(yè)亞型亞型CD30表達(dá)率表達(dá)率DLBCL3,44%-26%濾泡淋巴瘤5,614%-50%MALT淋巴瘤 套細(xì)胞淋巴瘤 慢性淋巴細(xì)胞淋巴瘤/小淋巴細(xì)胞白血病 原發(fā)縱膈DLBCL (PMBL)7,869%-86%高級(jí)別B-NHL，非特指 伯基特 脾臟邊緣區(qū)淋巴瘤 淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤淋巴漿細(xì)胞樣淋巴瘤CD30CD30在在B-NHLB-NHL中表達(dá)

14、水平不一，但在中表達(dá)水平不一，但在DLBCLDLBCL中有重要意義中有重要意義1,21,21.Falini B et al. Blood. 1995;85(1):1-14. 2. Swerdlow SH et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: IARC; 2008. 3. Pallesen G et al. Histopathology. 1990;16(4):409-413. 4. Eow GI et al. Med J Ma

15、laysia. 2006;61(4): 416-421. 5. Gardner LJ et al. Arch Pathol Lab Med. 2001;125(8):1036-1041. 6. Noorduyn LA et al. J Clin Pathol. 1994;47(1):33-37. 7. Pileri SA et al. Am J Pathol. 2003;162(1):243-253. 8. Higgins JP et al. Am J Clin Pathol. 1999;112(2):241-247.37%29%9%12%7%2%0.9%1.4%0.8%3%2.5%亞型百分比

16、2第11頁(yè)/共30頁(yè)CD30CD30表達(dá)見于約表達(dá)見于約30%30%的的T-NHLT-NHL1 1參考文獻(xiàn)見腳注亞型百分比2,3亞型亞型CD30表達(dá)率表達(dá)率外周T細(xì)胞淋巴瘤-非特指4,5 5%-32%血管免疫母T細(xì)胞淋巴瘤6,70%-33%結(jié)外NKT細(xì)胞淋巴瘤8,913%-75%成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤10,110%-23%間變大細(xì)胞淋巴瘤，ALK+12 100%間變大細(xì)胞淋巴瘤，ALK-13 100%腸病相關(guān)T細(xì)胞淋巴瘤 (EATL)14,15 13%-87%原發(fā)皮膚ALCL16 100%肝脾T細(xì)胞淋巴瘤N/A皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤N/A未分類PTCLN/A其他： 蕈樣霉菌病(MF)17

17、轉(zhuǎn)化型蕈樣霉菌病18,19 淋巴瘤樣丘疹病2011%24%-100%60%-100%25.9%18.5%10.4%9.6%5.5%6.6%12.2%4.7%0.9%1.4%2.5%1.7%第12頁(yè)/共30頁(yè)l 在一項(xiàng)質(zhì)控研究中，近在一項(xiàng)質(zhì)控研究中，近1/41/4的實(shí)驗(yàn)室存在的實(shí)驗(yàn)室存在CD30CD30染色質(zhì)量缺陷染色質(zhì)量缺陷l 隨著參與的實(shí)驗(yàn)室數(shù)目增多，染色缺陷的比例也逐漸升高隨著參與的實(shí)驗(yàn)室數(shù)目增多，染色缺陷的比例也逐漸升高l90%90%的染色缺陷是由假陰性或染色不足所致的染色缺陷是由假陰性或染色不足所致l 抗體濃度過低或抗體濃度過低或HIERHIER時(shí)間過短是主要原因時(shí)間過短是主要原因Wa

18、sik MA et al. Pathobiology. 2013;80(5):252-258.第13頁(yè)/共30頁(yè)l CD30CD30簡(jiǎn)介簡(jiǎn)介l CD30CD30在淋巴瘤中的表達(dá)在淋巴瘤中的表達(dá)l CD30CD30在淋巴瘤中的預(yù)后意義在淋巴瘤中的預(yù)后意義l CD30CD30靶向治療靶向治療第14頁(yè)/共30頁(yè)l結(jié)果不一：積極？消極？無影響？1-4lCD30在不同細(xì)胞系內(nèi)發(fā)揮的作用不同？PTCL-NOS：CD30表達(dá)者預(yù)后較差3DLBCL：CD30表達(dá)者預(yù)后較好，但在EBV+DLBCL中則相反4NKTCL：總體預(yù)后無影響，I期患者CD30表達(dá)者預(yù)后差1.Delabie J et al. Blood.

19、 2011;118(1):148-155. 2.Kuo T-T et al. Int J Surg Pathol. 2004;12(4):375-387. 3.Savage KJ. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2008:280-288. 4.Hu S et al. Blood. 2013;121(14):2715-2724.第15頁(yè)/共30頁(yè)l 80%80%以上的細(xì)胞表達(dá)以上的細(xì)胞表達(dá)CD30CD30的患者預(yù)后很差，的患者預(yù)后很差，5y-OS5y-OS下降下降40%(19% vs 32%)40%(19% vs 32%)Savage KJ et

20、 al. Blood. 2008;111(12):5496-5504.Overall survival: ALK- ALCL vs PTCL-NOSOverall survival: ALK- ALCL vs PTCL-NOS, CD30+ 80%第16頁(yè)/共30頁(yè)在在DLBCLDLBCL中，中，CD30CD30表達(dá)可改善預(yù)后表達(dá)可改善預(yù)后Hu S et al. Blood. 2013;121(14):2715-2724.CD30+DLBCLCD30+DLBCL中，中，EBV+EBV+者預(yù)后更差者預(yù)后更差lEBV+DLBCLEBV+DLBCL的的CD30CD30表達(dá)率顯著高于表達(dá)率顯著高于EB

21、V-DLBCL(42% vs 14%)EBV-DLBCL(42% vs 14%)l在在EBV+DLBCLEBV+DLBCL中，中，CD30CD30陽(yáng)性者預(yù)后更差陽(yáng)性者預(yù)后更差( (文中數(shù)據(jù)未給出文中數(shù)據(jù)未給出) )lEBVEBV感染與感染與CD30CD30之間存在協(xié)同作用？之間存在協(xié)同作用？第17頁(yè)/共30頁(yè)CD30+DLBCLCD30+DLBCL存在某些基因表達(dá)的上調(diào)和下調(diào)存在某些基因表達(dá)的上調(diào)和下調(diào)Hu S et al. Blood. 2013;121(14):2715-2724.第18頁(yè)/共30頁(yè)在在I-IVI-IV期患者中不影響預(yù)后期患者中不影響預(yù)后在在I I期患者中期患者中CD30+

22、CD30+預(yù)后差預(yù)后差Data from SYSUCC cohort第19頁(yè)/共30頁(yè)l 在不同細(xì)胞系中發(fā)揮的作用不同？促增殖在不同細(xì)胞系中發(fā)揮的作用不同？促增殖vs.vs.促凋亡促凋亡l與與EBVEBV感染等因素相互作用？感染等因素相互作用？l治療手段可影響預(yù)后治療手段可影響預(yù)后lCD30CD30染色缺陷較為常見染色缺陷較為常見l CD30CD30陽(yáng)性的陽(yáng)性的cut-offcut-off不一致不一致(10%80%)(10%80%)第20頁(yè)/共30頁(yè)l CD30CD30簡(jiǎn)介簡(jiǎn)介l CD30CD30在淋巴瘤中的表達(dá)在淋巴瘤中的表達(dá)l CD30CD30在淋巴瘤中的預(yù)后意義在淋巴瘤中的預(yù)后意義l C

23、D30CD30靶向治療靶向治療第21頁(yè)/共30頁(yè)CD30單克隆抗體與抗單克隆抗體與抗微管藥物微管藥物MMAE組成組成的的Antibody Drug Conjugate (ADC)第22頁(yè)/共30頁(yè)DrugDiseaseAntibody typePhaseNo. of ptsORR%MDX-060HL, ALCLHumanizedIHL = 63, ALCL = 96%22%SGN-30HL, ALCLChimericI240%SGN-30HL, ALCLChimericIIHl = 38, ALCL = 410%17%Xmab2513HLHumanizedI137%131I-Ki4HLMuri

24、neI2227%SGN-35 (3wk)HL, ALCLADCI4240%SGN-35 (wk)HL, ALCLADCI3546%SGN-35HLADCII10275%SGN-35ALCLADCII5886%mAb-mAb-細(xì)胞毒藥物耦合劑（細(xì)胞毒藥物耦合劑（ADCADC）療效優(yōu)于單純）療效優(yōu)于單純mAbmAb可溶性可溶性CD30CD30的中和作用的中和作用CD30CD30多樣的生物學(xué)效應(yīng)多樣的生物學(xué)效應(yīng)第23頁(yè)/共30頁(yè)反應(yīng)率反應(yīng)率, %(95% CI)ORR75 (65, 83)CR34 (25, 44)PR/SD/PD40/22/3不可評(píng)價(jià)不可評(píng)價(jià)1Younes A, et al. J Clin Oncol. 2012; 30(18): 2183-21892011年F