損傷的修復(fù)介紹

1、 損傷的修復(fù)損傷的修復(fù) 損傷的修復(fù)損傷的修復(fù)( (Injured repairInjured repair) )n 再生n 纖維性修復(fù)n 創(chuàng)傷性修復(fù)損傷的修復(fù)損傷的修復(fù)( (Injured repairInjured repair) )n 修復(fù)(repair)n損傷造成機(jī)體部分細(xì)胞和組織喪失后，機(jī)體對所形成缺損進(jìn)行修補(bǔ)恢復(fù)的過程n修復(fù)過程的形式n再生（regeneration）:由損傷周圍的同種細(xì)胞進(jìn)行修復(fù)n纖維性修復(fù)/瘢痕修復(fù):由纖維結(jié)締組織進(jìn)行修復(fù)n多數(shù)情況上述兩種修復(fù)過程同時(shí)存在n再生類型:n 完全性再生：完全恢復(fù)了原組織的結(jié)構(gòu)和功能. 不完全性再生：不能完全恢復(fù)原組織的結(jié)構(gòu)和功能，有瘢

2、痕組織的形成再再 生（生（regenerationregeneration）n再生的分類:生理性再生、病理性再生。n細(xì)胞周期（cell cycle）n由間期（G1、S和G2）和分裂期（M期）構(gòu)成n再生能力：低等動(dòng)物高等動(dòng)物n 幼稚組織高分化組織n 易受損傷、經(jīng)常更換的組織再生能力強(qiáng)再再 生（生（regenerationregeneration）n不同類型細(xì)胞的再生潛能 不穩(wěn)定細(xì)胞（labile cells）n又稱持續(xù)分裂細(xì)胞（continuously dividing cell）n這一類細(xì)胞總在不斷地增殖，以代替衰亡或破壞的細(xì)胞n如：表皮細(xì)胞、呼吸道和消化道粘膜被覆細(xì)胞、生殖器管管腔的被覆細(xì)胞

3、、淋巴及造血細(xì)胞、間皮細(xì)胞等（組織15%的細(xì)胞處于分裂期）n干細(xì)胞（stem cell）的存在是這類組織不斷更新的必要條件（子代之一繼續(xù)保持干細(xì)胞的特征）再再 生（生（regenerationregeneration）穩(wěn)定細(xì)胞（stable cells）n又稱靜止細(xì)胞（quiescent cell）n生理情況下，這類細(xì)胞增殖現(xiàn)象不明顯，在細(xì)胞增殖周期中處于G0期，但受到組織損傷的刺激時(shí)，則進(jìn)入DNA G1期，表現(xiàn)出較強(qiáng)的再生能力（組織15%的細(xì)胞處于分裂期）n各種腺體或腺樣器官的實(shí)質(zhì)細(xì)胞，如肝、胰、涎腺、內(nèi)分泌腺、汗腺、皮脂腺和腎小管的上皮細(xì)胞等n還包括原始的間葉細(xì)胞及其分化的各種細(xì)胞，如骨、

4、軟骨細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞（較弱）n再生能力由復(fù)制潛能決定，而不由處于分裂的細(xì)胞數(shù)量永久性細(xì)胞（permanent cells）n又稱非分裂細(xì)胞（nondividing cell）n此類細(xì)胞在出生后不能分裂增生，損傷后則成為永久性缺失n神經(jīng)細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞及心肌細(xì)胞 各種組織的再生過程各種組織的再生過程n上皮組織的再生n被覆上皮再生： 鱗狀上皮缺損n由創(chuàng)緣或底部的基底層細(xì)胞分裂增生，向缺損中心遷移，單層上皮 鱗狀上皮n粘膜上皮（胃腸）缺損n由鄰近的基底細(xì)胞 立方細(xì)胞 柱狀細(xì)胞n腺上皮再生取決于損傷的狀態(tài)n腺上皮缺損而基底膜未破壞：由殘存細(xì)胞分裂補(bǔ)充 腺體完全恢復(fù)。n腺上皮缺損而基底膜破壞：難以再生肝

5、細(xì)胞再生n部分肝切除后：短期內(nèi)肝臟恢復(fù)原來大小n肝細(xì)胞壞死而肝小葉網(wǎng)狀支架完整：恢復(fù)正常結(jié)構(gòu)n肝細(xì)胞壞死而肝小葉網(wǎng)狀支架塌陷：纖維化，結(jié)節(jié)狀再生圖圖1 1 各種組織的再生過程各種組織的再生過程n纖維組織的再生n在損傷的刺激下，受損處的成纖維細(xì)胞進(jìn)行分裂、增生靜止?fàn)顟B(tài)纖維細(xì)胞未分化間葉細(xì)胞成纖維細(xì)胞纖維細(xì)胞分泌膠原 各種組織的再生過程各種組織的再生過程n軟骨組織和骨組織的再生n軟骨組織的再生: (起始于軟骨膜的增生)n軟骨膜細(xì)胞（形似成纖維細(xì)胞）軟骨母細(xì)胞n軟骨母細(xì)胞分泌軟骨基質(zhì)，轉(zhuǎn)變?yōu)殪o止的軟骨細(xì)胞n軟骨再生能力弱，當(dāng)缺損較大時(shí)由纖維組織參與修補(bǔ)n骨組織的再生: (再生能力強(qiáng)，骨折后可完全修復(fù)

6、)n血管的再生n毛細(xì)血管的再生: (又稱血管形成)n以生芽（budding）方式完成小動(dòng)脈、小靜脈。n大血管的修復(fù)n由結(jié)締組織增生連接 瘢痕修復(fù)圖圖2 2 各種組織的再生過程各種組織的再生過程n肌組織的再生：（肌組織再生能力很弱）n骨骼肌：取決于肌膜是否存在及肌纖維是否完全斷裂n平滑?。簲嚅_的腸管或較大血管主要由纖維瘢痕連接n心?。涸偕芰O弱，一般由瘢痕修復(fù)n神經(jīng)組織再生n神經(jīng)細(xì)胞（腦、脊髓）破壞：不能再生n由膠質(zhì)細(xì)胞及其纖維修補(bǔ) 膠質(zhì)瘢痕n外周圍神經(jīng)受損：n如與其相連的神經(jīng)細(xì)胞存活 完全再生n創(chuàng)傷性神經(jīng)瘤圖圖3 3圖圖4 4 細(xì)胞再生的影響因素細(xì)胞再生的影響因素n(細(xì)胞外微環(huán)境和各種化學(xué)因

7、子的調(diào)控是細(xì)胞再生的關(guān)鍵環(huán)節(jié))n細(xì)胞外基質(zhì)（extracelluar matrix, ECM）在細(xì)胞再生n 過程中的作用:n影響細(xì)胞的形態(tài)、分化、遷移、增殖和生物學(xué)功能膠原蛋白（collagen）n最常見，細(xì)胞外支架，提供張力強(qiáng)度n需Vit C參與其羥基化彈力蛋白（elastin）n調(diào)節(jié)彈性 細(xì)胞再生的影響因素細(xì)胞再生的影響因素n粘附性糖蛋白和整合素n與其他細(xì)胞外基質(zhì)和特異性的細(xì)胞表面蛋白結(jié)合n粘附性糖蛋白（adhesive glycoproteins）和整合素（integrins）纖維連接蛋白（fibronectin）層粘連蛋白（laminin） 整合素（integrins）n細(xì)胞表面受體的

8、主要家族基質(zhì)細(xì)胞蛋白（matricellular proteins）n新命名的分泌性蛋白家族n功能多樣性，但都具有影響細(xì)胞-基質(zhì)相互作用的能力蛋白多糖和透明質(zhì)酸素n蛋白多糖（proteoglycans）n調(diào)控結(jié)締組織的結(jié)構(gòu)和通透性n透明質(zhì)酸素（hyaluronan）n使多種類型的結(jié)締組織（關(guān)節(jié)軟骨）具有膨脹壓、抗壓、反彈及潤滑的能力 細(xì)胞再生的影響因素細(xì)胞再生的影響因素n生長因子（growth factor）n由細(xì)胞受到損傷因素的刺激后釋放，刺激同類細(xì)胞或同一胚層發(fā)育來的細(xì)胞增生，促進(jìn)修復(fù)過程血小板源性生長因子（PDGF）(來源于血小板顆粒)n引起成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、單核細(xì)胞增生

9、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）n刺激內(nèi)皮細(xì)胞、其它間葉細(xì)胞增生表皮生長因子（EGF）(頜下腺分離出的一種6kDa多肽)n對上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞促進(jìn)增殖轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）:作用于成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）對內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)作用其他細(xì)胞因子（cytokines）nIL-1和TNF可刺激成纖維細(xì)胞增殖及膠原合成和刺激血管再生 細(xì)胞再生的影響因素細(xì)胞再生的影響因素n抑素與接觸抑制n抑素（chalone）n具有組織特異性，任何組織都可產(chǎn)生一種抑素抑制本身的增殖n如：表皮抑素、干擾素（IFN）-、TGF-、PGE2 n接觸抑制（contact inhibitio

10、n）n細(xì)胞生長過程中相互接觸，則生長停止，不至堆積起來n細(xì)胞縫隙連接可通過細(xì)胞間通訊，參與接觸抑制 人工干預(yù)下的組織再生人工干預(yù)下的組織再生n干細(xì)胞(完美地修復(fù)、替代疾病、意外事故、遺傳因素所造成的組織、器 官傷殘人類的追求、難以攻克的醫(yī)學(xué)難題)n個(gè)體發(fā)育過程中產(chǎn)生的具有無限或較長時(shí)間自我更新和多向分化能力的一類細(xì)胞n根據(jù)來源和個(gè)體發(fā)育過程中的次序，分為：n胚胎干細(xì)胞（embryonic stem cell）n起源于著床前胚胎內(nèi)細(xì)胞群的全能干細(xì)胞，具有向三個(gè)胚層分化的能力，可以分化為成體所有類型的成熟細(xì)胞n成體干細(xì)胞（adult stem cell ）n存在于各組織器官中具有自我更新和一定分化

11、潛能的不成熟細(xì)胞 人工干預(yù)下的組織再生人工干預(yù)下的組織再生n轉(zhuǎn)分化(transdifferentiation)/橫向分化？n部分組織中的成體干細(xì)胞不僅可以向本身組織進(jìn)行分化，也可向無關(guān)組織類型的成熟細(xì)胞進(jìn)行分化n傳統(tǒng)認(rèn)為的不可修復(fù)、不可再生組織的損傷修復(fù)成為可能，更為人工干預(yù)下的組織再生的發(fā)展提供廣闊的資源和前景 人工干預(yù)下的組織再生人工干預(yù)下的組織再生造血干細(xì)胞n起源于胚胎時(shí)期的卵黃島，定居在骨髓并維持機(jī)體終身造血n在人工干預(yù)下大量擴(kuò)增造血祖細(xì)胞和各階段的細(xì)胞神經(jīng)干細(xì)胞n腦組織分離出的能不斷分裂增殖，具有多分化潛能的細(xì)胞群落nEGF反應(yīng)型細(xì)胞 多分化為膠質(zhì)細(xì)胞nFGF-2反應(yīng)型細(xì)胞多分化為神

12、經(jīng)原表型祖細(xì)胞n在適當(dāng)微環(huán)境中，具有向其他組織細(xì)胞多向分化的能力骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞n骨髓中分離出的最具有分化潛能的多能干細(xì)胞n可向中胚層和神經(jīng)外胚層各種不同類型的組織細(xì)胞分化其他n表皮干細(xì)胞、肌肉干細(xì)胞、肝臟干細(xì)胞、胰腺干細(xì)胞等 纖纖 維維 性性 修修 復(fù)復(fù) 組織結(jié)構(gòu)破壞（實(shí)質(zhì)與間質(zhì)細(xì)胞的損傷）， 其修復(fù)不能單獨(dú)由實(shí)質(zhì)細(xì)胞再生來完成，需要纖維性修復(fù)的參與。n肉芽組織的形態(tài)及作用n瘢痕組織的形態(tài)及作用n肉芽組織和瘢痕組織的形成過程及機(jī)制纖維性修復(fù)纖維性修復(fù)（肉芽組織的形態(tài)及作用）肉芽組織的形態(tài)及作用）n肉芽組織（granulation tissue）n由新生薄壁的毛細(xì)血管以及增生的成纖維細(xì)胞構(gòu)成，

13、并伴有炎性細(xì)胞浸潤，肉眼表現(xiàn)為鮮紅色，顆粒狀，柔軟濕潤，形似鮮嫩的肉芽 n形態(tài)n肉眼鮮紅色，顆粒狀，柔軟濕潤，形似鮮嫩的肉芽n鏡下n大量由內(nèi)皮細(xì)胞增生形成的實(shí)性細(xì)胞索及擴(kuò)張的毛細(xì)血管，垂直于創(chuàng)面生長，并以小動(dòng)脈為軸心，在周圍形成袢狀彎曲的毛細(xì)血管網(wǎng)n毛細(xì)血管周圍有許多新生的成纖維細(xì)胞，其中一些為肌成纖維細(xì)胞（myofibroblast）n常有大量滲出液及炎性細(xì)胞，以巨噬細(xì)胞為主，多少不等的中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞圖圖5 5圖圖6 6圖圖7 7纖維性修復(fù)纖維性修復(fù)（肉芽組織的形態(tài)及作用）肉芽組織的形態(tài)及作用）n作用：抗感染及保護(hù)創(chuàng)面 填補(bǔ)創(chuàng)口及其他組織缺損 機(jī)化或包裹壞死、血栓、炎性滲出物及其他異物

14、n結(jié)局n肉芽組織在損傷后23天出現(xiàn)，自下而上或從周圍向中心生長推進(jìn)，逐漸成熟n成熟標(biāo)志n間質(zhì)水分逐漸吸收減少n炎細(xì)胞減少并逐漸消失n部分毛細(xì)血管管腔閉塞、數(shù)目減少n成纖維細(xì)胞產(chǎn)生越來越多的膠原，逐漸變?yōu)槔w維細(xì)胞n老化階段-瘢痕組織纖維性修復(fù)纖維性修復(fù)（瘢痕組織的形態(tài)及作用）瘢痕組織的形態(tài)及作用）n瘢痕（scar）組織n肉芽組織經(jīng)改建成熟形成的纖維結(jié)締組織n形態(tài)n肉眼n局部呈收縮狀態(tài)，顏色蒼白或灰白半透明，質(zhì)硬韌并缺乏彈性n鏡下n由大量平行或交錯(cuò)分布的膠原纖維組成，纖維束玻璃樣變n纖維細(xì)胞很稀少，血管減少圖圖8 8纖維性修復(fù)纖維性修復(fù)（瘢痕組織的形態(tài)及作用）瘢痕組織的形態(tài)及作用）n作用及對機(jī)體的

15、影響n有利的一面n填補(bǔ)并連接創(chuàng)口或其他缺損-保持組織器官的完整性n增強(qiáng)抗拉力-保持組織器官的堅(jiān)固性n瘢痕膨出，疝，室壁瘤n不利的一面n瘢痕收縮：關(guān)節(jié)攣縮或活動(dòng)受限，管腔狹窄n瘢痕性粘連：器官之間或器官與體腔壁之間 功能障礙n器官硬化：器官內(nèi)廣泛纖維化 器官硬化 n瘢痕組織過度增生：肥大性瘢痕n瘢痕疙瘩（keloid）：肥大性瘢痕突出于皮膚表面并向周圍不規(guī)則地?cái)U(kuò)延（蟹足種） 纖纖 維維 性性 修修 復(fù)復(fù) （肉芽組織和瘢痕組織的形成過程及機(jī)制）（肉芽組織和瘢痕組織的形成過程及機(jī)制） 形成過程：血管生成 成纖維細(xì)胞的增殖和遷移 細(xì)胞外基質(zhì)成分的積聚和纖維組織的重建血管生成(血管新生)n血管形成（va

16、sculogenesis）n血管新生初期，由內(nèi)皮細(xì)胞前期細(xì)胞或血管母細(xì)胞形成新的血管n血管生成（angiogenesis）n血管新生由組織中既存的成熟血管的內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生增殖和游走，形成小的血管n病理狀態(tài)下的血管生成，既包括廣義的血管形成又有狹義的血管生成 纖纖 維維 性性 修修 復(fù)復(fù) （肉芽組織和瘢痕組織的形成過程及機(jī)制）（肉芽組織和瘢痕組織的形成過程及機(jī)制）n血管生成n血管生成的步驟n原有血管基底膜降解并引起毛細(xì)血管芽的形成和細(xì)胞遷移n內(nèi)皮細(xì)胞向刺激方向遷移n位于遷移細(xì)胞后面的內(nèi)皮細(xì)胞增殖和發(fā)育成熟n血管生成的步驟的調(diào)控n生長因子和受體nVEGF和血管生成素發(fā)揮特殊作用n細(xì)胞外基質(zhì)n整合素：

17、3n基質(zhì)-細(xì)胞蛋白：血栓粘合素1、SPARC、細(xì)胞粘合素Cn蛋白水解酶：纖溶酶原激活劑、基質(zhì)金屬蛋白酶圖圖9 9 纖纖 維維 性性 修修 復(fù)復(fù) （肉芽組織和瘢痕組織的形成過程及機(jī)制）（肉芽組織和瘢痕組織的形成過程及機(jī)制）n纖維化n損傷部位的成纖維細(xì)胞遷移和增殖n多種生長因子可啟動(dòng)成纖維細(xì)胞向損傷部位遷移和隨之發(fā)生的增殖nTGF-、PDGF、EGF、FGF、IL-1和TNF-n細(xì)胞外基質(zhì)的積聚n成纖維細(xì)胞合成細(xì)胞外基質(zhì)并在細(xì)胞外積聚n纖維性膠原是細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分，對創(chuàng)傷愈合過程中張力的形成尤為重要n許多調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞增殖的生長因子亦可刺激細(xì)胞外基質(zhì)的合成 纖纖 維維 性性 修修 復(fù)復(fù) （肉芽

18、組織和瘢痕組織的形成過程及機(jī)制）（肉芽組織和瘢痕組織的形成過程及機(jī)制）n組織重構(gòu)組織重構(gòu)n 肉芽組織轉(zhuǎn)變?yōu)轳：鄣倪^程也包括細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)改變過程n 細(xì)胞外基質(zhì)的合成與降解的最終結(jié)果不僅導(dǎo)致結(jié)締組織的重構(gòu)，又是慢性炎癥和創(chuàng)傷愈合的重要特征n膠原和其他細(xì)胞外基質(zhì)成分的降解由鋅離子依賴性的基質(zhì)金屬蛋白酶家族來完成n間質(zhì)膠原酶、明膠酶、間質(zhì)溶素、膜型金屬蛋白酶n創(chuàng)傷愈合過程中膠原酶及其抑制劑活性受到嚴(yán)密調(diào)控n也是損傷部位清除壞死物質(zhì)和結(jié)締組織重構(gòu)的必要條件 創(chuàng)傷愈合創(chuàng)傷愈合（wound healingwound healing）n概念:機(jī)體遭受外力作用，皮膚等組織出現(xiàn)離斷或缺n 損后的愈復(fù)過程n (

19、包括：各種組織再生、肉芽組織增生、瘢痕形成的復(fù)雜組合)n皮膚創(chuàng)傷愈合n骨折愈合 皮皮 膚膚 創(chuàng)創(chuàng) 傷傷 愈愈 合合n創(chuàng)傷愈合的基本過程（皮膚手術(shù)切口為例）傷口的早期變化：數(shù)小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)炎癥反應(yīng) 凝塊和痂皮形成-保護(hù)傷口作用傷口收縮-縮小創(chuàng)面：第23日后出現(xiàn)，14天左右停止 由傷口邊緣新生的肌成纖維細(xì)胞的牽拉作用引起肉芽組織增生和瘢痕形成n第3天開始從傷口底部及邊緣長出肉芽組織填平傷口n第56天起成纖維細(xì)胞 膠原纖維n其后一周膠原纖維形成活躍，之后逐漸緩慢-出現(xiàn)瘢痕形成n一個(gè)月瘢痕完全形成表皮及其他組織再生n創(chuàng)傷24h內(nèi)，傷口邊緣的基底細(xì)胞開始增生，并向傷口中心遷移n單層上皮 鱗狀上皮（附屬器被破

20、壞不完全再生） 皮皮 膚膚 創(chuàng)創(chuàng) 傷傷 愈愈 合合n不健康的肉芽組織n肉芽組織長時(shí)間不能將傷口填平并形成瘢痕，則上皮再生延緩n所必需營養(yǎng)及生長因子缺乏n過度生長的肉芽組織（exuberant granulation）n異物及感染等n特殊情況n傷口過大（20cm），需要植皮n皮膚附屬器完全破壞，則不能完全再生圖圖10 10 皮皮 膚膚 創(chuàng)創(chuàng) 傷傷 愈愈 合合n創(chuàng)傷愈合的類型n一期愈合（healing by first intention）n見于：組織缺損少、創(chuàng)緣整齊、無感染、經(jīng)粘合或縫合后創(chuàng)n 面對合嚴(yán)密的傷口n愈合時(shí)間n表皮再生在2448h內(nèi)將傷口覆蓋n肉芽組織在第3天從傷口邊緣長出n第57天

21、傷口兩側(cè)出現(xiàn)膠原纖維連接-臨床愈合，可拆線。鮮紅色 白色n1月后覆蓋切口的表皮結(jié)構(gòu)基本正常n3個(gè)月抗拉力強(qiáng)度達(dá)頂峰n數(shù)月后形成一條白色線狀瘢痕n結(jié)局：瘢痕小，不影響功能 皮皮 膚膚 創(chuàng)創(chuàng) 傷傷 愈愈 合合n創(chuàng)傷愈合的類型n二期愈合（healing by second intention）n見于：n組織缺損較大、創(chuàng)緣不整、哆開、無法整齊對合，或伴有感染的傷口n與一期愈合不同點(diǎn)n局部組織變性、壞死，炎癥反應(yīng)明顯n只有感染被控制，壞死組織被清除以后，再生才能開始n傷口大、傷口收縮明顯，需長出多量肉芽組織將傷口填平n愈合的時(shí)間較長，形成的瘢痕較大圖圖11 11 骨骨 折折 愈愈 合合n骨折（bone fracture）n類型：外傷性骨折、病理性骨折n骨再生能力很強(qiáng)n骨折愈合的好壞，所需的時(shí)間與骨折的部位、性質(zhì)、錯(cuò)位的程度、年