海洋藥物綜述

1、海洋生物藥物綜述海洋生物藥物是指從海洋動(dòng)植物中提取的藥物，海洋中豐富的海產(chǎn)動(dòng)生物不僅為人類提供了大量的食品，也為人類提供了許多藥物，而且許多海洋藥物療效顯著、價(jià)格低廉、作用獨(dú)特，因此研究海洋藥物具有十分重要的意義來(lái)源廣泛天然產(chǎn)物是新藥的重要來(lái)源，而海洋生物的多樣性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于陸地，海洋中有著地球上80%的生物，豐富的生物多樣性等于豐富的化學(xué)結(jié)構(gòu)多樣性。因此海洋將可能逐步成為新型藥物發(fā)掘的主戰(zhàn)場(chǎng)。前景可觀國(guó)家海洋局發(fā)布的中國(guó)海洋發(fā)展報(bào)告（2015）披露：值得關(guān)注的是，海洋新興產(chǎn)業(yè)顯示出驚人的成長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。近幾年，海洋戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)年均增速達(dá)到15%以上，遠(yuǎn)高于海洋產(chǎn)業(yè)年均增速11.7%的水平，目前海洋生

2、物資源的可持續(xù)利用途徑可分為化學(xué)合成、養(yǎng)殖、體外培養(yǎng)產(chǎn)生、微生物發(fā)酵、轉(zhuǎn)基因或生物合成幾種。而這些方面都可以為新藥的開(kāi)發(fā)提供良好的條件，因此，海洋生物藥物將來(lái)迎來(lái)前所未有的發(fā)展前景。發(fā)展方向1.海洋生物藥物21世紀(jì)人類社會(huì)面臨著“人口劇增、資源匱乏、環(huán)境惡化”三大問(wèn)題的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，一直以來(lái)作為藥物主要來(lái)源的陸地生物正面臨著被開(kāi)發(fā)殆盡的危險(xiǎn)。向海洋進(jìn)軍，開(kāi)發(fā)海洋藥物迫在眉睫。海洋作為一個(gè)特殊的生態(tài)系統(tǒng)，在某種意義上，本身就是一個(gè)復(fù)雜的培養(yǎng)體系。海洋生物處于復(fù)雜環(huán)境中，相互間的生態(tài)作用多是通過(guò)物種間化學(xué)作用物質(zhì)如信息素、種間激素、拒食劑等來(lái)實(shí)現(xiàn)，這些環(huán)境因素遠(yuǎn)比陸生生物更加復(fù)雜和廣泛，這導(dǎo)致海洋生物

3、，特別是深海生物體內(nèi)含有與陸地生物無(wú)法比擬的化學(xué)結(jié)構(gòu)奇特、新穎并具有高活性、高藥效的先導(dǎo)化合物，為新藥研發(fā)提供了大量模式結(jié)構(gòu)和藥物前體。(1)海綿堿海產(chǎn)海綿Hymeniacidonaldis產(chǎn)生的生物堿。這種生物堿是在從海洋無(wú)脊動(dòng)物中分離出來(lái)的化合物中篩查對(duì)細(xì)胞分裂周期調(diào)節(jié)蛋白依賴性激酶(CDK)抑制時(shí)發(fā)現(xiàn)的。已知海綿堿乃是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶糖原合酶激酶3"、CKDtCDK2CDK5酪蛋白酶1和促細(xì)胞分裂劑激活蛋白激酶-1的有效的抑制物(IC50=1040nM這種化合物可抑制參與阿爾茨海默病病理發(fā)生的人微管相關(guān)！蛋白，以及表達(dá)了此種蛋白的sf9細(xì)胞的離體磷酸化。止匕外，這種分子還

4、可以通過(guò)抑制細(xì)胞核固子kB,從而遏制人體U937細(xì)胞中白介素-8的產(chǎn)生，以及抑制NF-kB介導(dǎo)的白介素-1"制激性前列腺素E2的形成,這證示其具有抗炎癥活性。(2)偽枝藻素偽枝藻素(Scytonemin)是一種作為天然海洋產(chǎn)物的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶抑制物，它可在超增生性炎癥中發(fā)揮關(guān)鍵性作用。但這種分子實(shí)際上是在對(duì)美國(guó)俄勒岡州威爾多湖中采集到的藍(lán)藻真枝藻(Stigonemasp.R勺分離物，進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析和藥理鑒定時(shí)發(fā)現(xiàn)的。這種化合物是一種存在于不同屬種的水生和陸生藍(lán)藻的細(xì)胞外鞘質(zhì)的黃綠色可屏蔽紫外線的色素。它具有一種二體環(huán)狀結(jié)構(gòu)。這種單體亞單位與地木耳二酮密切相關(guān)，后者是一種來(lái)自陸生

5、藍(lán)藻地木耳(Nostoccommune)的有絲分裂紡錘體毒物。已發(fā)現(xiàn)為枝藻素能抑制可在有結(jié)分裂紡錘體形成調(diào)控中發(fā)揮重要作用的人馬球狀或水球狀激酶(半數(shù)抑制濃度IC50=2#M),以及可參與細(xì)胞周期調(diào)控的其他激酶，包括具有類似潛力的檢測(cè)點(diǎn)激酶CDK12、海洋天然活性成分的發(fā)現(xiàn)海洋天然活性成分的研究是海洋藥物開(kāi)發(fā)的基礎(chǔ)和源泉。海洋生物種類繁多，存在著許多特殊的次生代謝產(chǎn)物。然而，目前人類對(duì)海洋生物中活性成分的發(fā)現(xiàn)卻還僅僅處在開(kāi)始階段，還有大量海洋生物有待于進(jìn)行系統(tǒng)的化學(xué)成分研究和活性篩選?，F(xiàn)階段，研究重點(diǎn)主要集中在無(wú)脊椎動(dòng)物等低等的海洋生物。海洋天然活性成分往往具有復(fù)雜的化學(xué)結(jié)構(gòu)而且含量極低，建立

6、快速、微量的提取分離和結(jié)構(gòu)測(cè)定方法以及應(yīng)用多靶點(diǎn)的生物篩選技術(shù)發(fā)現(xiàn)新的生物活性成分是當(dāng)前科學(xué)家面臨的挑戰(zhàn)。(1)硫酸化類固醇衍生物是一種從Toposentia屬海產(chǎn)海綿中萃取硫酸化類固醇衍生物HalistanalTrisulfate,也可以在低摩爾濃度范圍抑制pp60v-src酪氨酸蛋白酶活性。(2)吐匕咯烷二酮A棕葉藻酶酸是由一種海產(chǎn)褐藻棕葉藻產(chǎn)生的口比咯烷二酮A是由海產(chǎn)真菌海蓬子殼二胞產(chǎn)生的。這兩種化合物都是src族酪氨酸蛋白激酶Lck的新的抑制物。(3)磷脂酶A2抑制物在人體中，分泌型IIA磷脂酶A2(PLA2)可通過(guò)花生四烯酸(廿碳四烯酸)前列腺素和白三烯的前體的產(chǎn)生，涉及多種炎癥性疾

7、病的病理發(fā)生。鑒此認(rèn)為，分泌性PLA2作為抗炎癥藥的一個(gè)有希望的研發(fā)目標(biāo)，科學(xué)家們已對(duì)這一族酶進(jìn)行了重點(diǎn)研究。3.海洋藥物基因工程海洋藥物基因工程，是指利用分離自海洋生物的有藥用價(jià)值的基因或以規(guī)?；B(yǎng)殖的海洋生物作為表達(dá)受體進(jìn)行遺傳操作，從而大量獲得高值廉價(jià)的藥物。根據(jù)其供體基因和表達(dá)受體的不同，可以分為3個(gè)方面：(1)將海洋藥物基因轉(zhuǎn)入陸地生物中表達(dá)。將藥物目的基因重組入適當(dāng)?shù)妮d體后，借鑒微生物基因工程、植物基因工程和動(dòng)物基因工程的方法，可在陸地微生物、植物或動(dòng)物中表達(dá)。(2)將來(lái)自陸地的藥物基因轉(zhuǎn)入海洋生物中表達(dá)。某些海藻的養(yǎng)殖，如海帶，已經(jīng)形成大規(guī)模的產(chǎn)業(yè)，在產(chǎn)量上相對(duì)于某些高產(chǎn)的陸地作

8、物也具有很大的優(yōu)勢(shì)?？梢詫⒑Ｑ笊镒鳛閬?lái)自陸地的藥物基因的理想表達(dá)受體，生產(chǎn)人們所需要的藥物。(3)將海洋藥物基因轉(zhuǎn)入海水養(yǎng)殖生物中表達(dá)。將稀有昂貴的藥物基因轉(zhuǎn)入產(chǎn)業(yè)化的海水養(yǎng)殖生物中表達(dá)，不僅可以獲得藥物，還可以促進(jìn)多種優(yōu)良性狀的優(yōu)化組合，培育海水養(yǎng)殖新品種，帶動(dòng)現(xiàn)代海水養(yǎng)殖業(yè)向縱深發(fā)展。目前，利用基因工程技術(shù)，將克隆的海洋藥物取得了一定的進(jìn)展。存在于某些藻類藻膽體中的藻膽蛋白具有顯著的抗癌、抗輻射以及促進(jìn)造血功能等多方面的生物活性，并能提高患癌生物的存活率。中國(guó)科學(xué)院上海生化細(xì)胞研究所克隆了芋螺毒素(Conotoxin)的cDNA,是神經(jīng)科學(xué)研究的有力工具藥和新藥開(kāi)發(fā)的新來(lái)源。目前，在海洋

9、藥物的開(kāi)發(fā)研究領(lǐng)域走在前列的是美國(guó)、日本等科技發(fā)達(dá)國(guó)家，在我國(guó)，對(duì)海洋藥物的研究尚是一個(gè)方興未艾的領(lǐng)域。有關(guān)資料顯示，我國(guó)目前已有6種海洋藥物獲國(guó)家批準(zhǔn)上市：藻酸雙酯鈉、甘糖酯、河豚毒素、角鯊烯、多烯康、煙酸甘露醇等；另有10種獲健字號(hào)的海洋保健品。我國(guó)正在開(kāi)發(fā)的抗腫瘤海洋藥物有6硫酸軟骨素、海洋寶膠囊、脫濱海兔毒素、海鞘素A(BC)、扭曲肉芝酯、刺參多糖鉀注射液和膜海鞘素等藥物，但其長(zhǎng)期療效還有待于進(jìn)一步觀察評(píng)價(jià)。研究展望(1)開(kāi)發(fā)海洋生物基因工程藥物。用細(xì)菌、酵母、藍(lán)藻作為表達(dá)系統(tǒng)，選擇海洋生物中藥理活性強(qiáng)的多肽和蛋白質(zhì)類物質(zhì)為突破口，開(kāi)展基因工程研究，促進(jìn)基因工程藥品的發(fā)展。如不僅從受體

10、生物中分離純化單一成分的目的產(chǎn)物，還可以直接以海產(chǎn)品為口服性藥物，進(jìn)行海洋基因工程疫苗研究。(2)開(kāi)發(fā)海洋生物細(xì)胞工程藥物。選擇海藻細(xì)胞為突破口，通過(guò)篩選和改良，選取藥用價(jià)值高的細(xì)胞株，利用相應(yīng)的生物反應(yīng)器，進(jìn)行規(guī)模化生產(chǎn)。(3)增強(qiáng)海洋天然產(chǎn)物的活性。以基因工程、細(xì)胞工程和酶工程為手段，培育出生長(zhǎng)快、活性高、抗病性強(qiáng)的海洋藥材新品種，并利用生物技術(shù)防治海洋藥材人工養(yǎng)殖中的病蟲(chóng)害。隨著人類對(duì)海洋資源的依賴和開(kāi)發(fā)，海洋生物技術(shù)的研究及應(yīng)用對(duì)生產(chǎn)生活的影響日益增加。海洋生物技術(shù)是海洋藥物產(chǎn)業(yè)化的主導(dǎo)技術(shù)和關(guān)鍵手段，隨著生物技術(shù)向海洋生物研究領(lǐng)域的滲透，必將加速海洋藥物的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。海洋生物制藥產(chǎn)業(yè)化，應(yīng)當(dāng)堅(jiān)持“務(wù)實(shí)、高效”的原則，一方面通過(guò)政府政策鼓勵(lì)和宏觀管理，增加在海洋生物技術(shù)尤其是海洋生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)方面的投入；另一方面在大學(xué)、研究所和企業(yè)間建立密切聯(lián)系，發(fā)揮各自在人力、智力、財(cái)力上的優(yōu)勢(shì)，協(xié)調(diào)合作，重點(diǎn)發(fā)展幾個(gè)社會(huì)效益高、市場(chǎng)前景廣闊的項(xiàng)目。最終形成在基礎(chǔ)研究方面不斷取得進(jìn)展，并將研究成果迅速轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實(shí)的生產(chǎn)力，反過(guò)來(lái)支持和促進(jìn)基礎(chǔ)研究這一良性循環(huán)的局面?，F(xiàn)代生物技術(shù)應(yīng)用于海洋藥物的研究，改變了以往單純從海洋生物中提取活性物質(zhì)制藥的模式，解決了海洋藥物開(kāi)發(fā)