糖尿病與血管病變

1、糖尿病與血管病變鄭州大學第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科栗夏蓮(連)2004年第64屆ADA Banting獎獲得者Brownlee博士 糖尿病如果沒有血管并發(fā)癥，將不再是一個重大的公共健康難題冠心病的冠心病的危險性危險性高高2 5倍倍腦血管腦血管事件的事件的危危險性增加險性增加3 4倍倍中國中國50歲以上，歲以上，25%糖尿病患者糖尿病患者患患PAD微血管并發(fā)微血管并發(fā)癥。癥。糖尿病患者糖尿病患者主要內(nèi)容 血管的分類及特點 糖尿病血管并發(fā)癥的分類 糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生機理 糖尿病血管發(fā)癥的內(nèi)科治療血管的分類及特點血管血管：血液流過的一系列管道動脈動脈主動脈和大動脈：彈性儲器血管小動脈和微動脈：阻力血管

2、（毛細血管前阻力血管）靜脈靜脈微靜脈小靜脈中大靜脈：容量血管（6070%循環(huán)血液）毛細血管：交換血管毛細血管：交換血管（內(nèi)皮細胞和基膜）（內(nèi)皮細胞和基膜）毛細血管后阻力血管糖尿病血管并發(fā)癥大血管病變大血管病變：血管內(nèi)皮功能異常，動脈粥樣硬化, 動脈中膜鈣化(Monckeberg硬化) 冠狀動脈疾病冠狀動脈疾病 外周血管疾病外周血管疾病 腦，腎血管腦，腎血管微血管病變微血管病變：微動脈，毛細血管和微靜脈微動脈，毛細血管和微靜脈 糖尿病腎病糖尿病腎病 糖尿病視網(wǎng)膜病變糖尿病視網(wǎng)膜病變 糖尿病性心肌病糖尿病性心肌病 糖尿病周圍神經(jīng)病變糖尿病周圍神經(jīng)病變糖尿病微血管病變的病理特征 視網(wǎng)膜和腎小球： 周

3、/足細胞損傷和丟失 微血管瘤 基底膜增厚微血管病變發(fā)病機理 高血糖相關的葡萄糖毒性產(chǎn)物形成高血糖相關的葡萄糖毒性產(chǎn)物形成 多元醇通路 氧化應激增加 已糖通路加強及AGEs形成 葡萄糖毒性產(chǎn)物對細胞信號的影響葡萄糖毒性產(chǎn)物對細胞信號的影響 PKC通路 MAPK通路 炎癥信號級聯(lián)通路 C肽缺乏肽缺乏 其它其它：血糖波動等多元醇通路己糖通路GFAT：谷胺酰氨：6磷酸果糖轉氨酶HBP:能量感受器 HBP正常情況下只占整個糖代謝的1%3% GFAT為限速酶,使整個反應在能量過荷時又不至于反應太劇烈 GFAT活性受底物激活和產(chǎn)物抑制HBP在糖尿病及其并發(fā)癥中的作用 己糖胺通路與胰島素己糖胺通路與胰島素抵抗

4、抵抗：HBP抑制胰島素的促糖原合成酶活化作用，抑制GLUT4轉位，F(xiàn)FA可激活HBP 己糖胺己糖胺通路與通路與T2DM：肝HBP激活，能量節(jié)儉，脂肪肝 胰島素抵抗，肥胖及DM發(fā)生 己糖胺通路與糖尿病慢性己糖胺通路與糖尿病慢性并發(fā)癥并發(fā)癥：激活TNF-a,TGF-b,PAL-1及NF-Kb,參與并發(fā)癥的發(fā)生p AGEs(Advanced glycation end products)是以蛋白質(zhì)、脂肪及核酸的氨基和還原糖(葡萄糖、果糖、戊糖等)為原料,在生理環(huán)境中發(fā)生非酶催化反應AGEs形成AGRs的清除 C肽與微血管并發(fā)癥 C肽的生物學作用 C肽引起微血管并發(fā)癥的機理 C肽在微血管并發(fā)癥中的治療

5、作用C肽的生物學作用 加強胰島素信號系統(tǒng)的功能：通過激活MAPK系統(tǒng)而加強胰島素信號傳導 C 肽受體學說與Na+- K+- ATPase 活性：C 肽的羧基端與細胞膜上特異性受體結合, 激活GPCR, 開放Ca2+通道, 激活NOS 和PP2B, 繼而激活Na+- K+- ATPase 增強內(nèi)皮細胞NOS 合成酶活性:激活PP2B后 可激活細胞的NO 合酶C 肽與DM 微血管病變 C 肽與肽與DM腎臟腎臟病變病變改善腎臟血流動力學異常及腎小球高灌注及高濾過狀態(tài)改善腎臟儲備能力縮小增大的腎臟體積, 減輕腎小球肥厚和系膜區(qū)擴張降低尿白蛋白排泄率改善高血糖狀態(tài)C 肽與DM 微血管病變 C 肽與DM視

6、網(wǎng)膜病變：C 肽能夠預防和逆轉DM誘發(fā)的血管功能障礙, 而且與胰島素有很強的協(xié)同效應 C 肽與血管內(nèi)皮障礙：C 肽可激活內(nèi)皮細胞的NO 合成酶 C 肽與DM 神經(jīng)病變： 激活NO 系統(tǒng)及Na+- K+- ATPase, 改善神經(jīng)血供及營養(yǎng), 糾正代謝異常 改善高血糖狀態(tài) 促進神經(jīng)纖維的再生、減輕神經(jīng)細胞凋亡C肽在血管并發(fā)癥中的治療 補充C肽 促泌劑應用糖尿病視網(wǎng)膜病變糖尿病腎病冠心病糖尿病大血管病變的病理改變 血管壁的炎性反應 內(nèi)皮細胞損傷 異常的白細胞黏附 脂質(zhì)沉積 病理性的VSMC增生糖尿病大血管病變的發(fā)生機理 糖代謝直接糖代謝直接相關相關：IR、高胰島素血癥、高血糖及糖基化終末產(chǎn)物、血糖

7、波動等 糖代謝無關的心血管代謝危險因素糖代謝無關的心血管代謝危險因素：吸煙、不良生活方式、高血壓、高血脂、高凝狀態(tài)及肥胖等。 血TG升高 高糖促進TG合成 胰島素缺乏或/和抵抗 脂肪細胞TG分解，肝合成TG原料增多 apoCIII抑制減弱，LPL活性抑制，TG分解減少 低血清HDL-C dsLDL升高糖尿病患者血脂譜特點總結糖尿病患者血脂譜特點總結HDL膽固醇酯轉運蛋白膽固醇酯轉運蛋白(CETP)VLDLLDLTGCHEHPLdsLDL 血脂異常與大血管并發(fā)癥 Strong Heart study LDL-C每升高2.6mmol/L, CVD增加12% HDL-C每下降2.6mmol/L，CV

8、D增加22%血壓與血管并發(fā)癥 UKPDS study 收縮壓每下降10mmHg.心梗下降11%;糖尿病相關死亡下降15% 吸煙與血管并發(fā)癥 吸煙是T2DM 患者腦梗死、冠心病和外周血管疾病發(fā)生的重要獨立危險因素 吸煙對外周血管損害高于冠狀動脈 80%PAD是吸煙或曾經(jīng)吸煙者 吸煙可致糖尿病微血管并發(fā)癥增加吸煙致血管病變的機制 長期吸煙導致胰島素的清除率降低, 引起高胰島素血癥 尼古丁可直接損害胰島B 細胞，影響胰島素受體功能，導致IR 吸煙可致內(nèi)皮細胞損害 吸煙導致血小板活化和黏附活性增加 吸煙可致低度炎癥反應和氧化應激 尼古丁促進血管收縮劑, 血壓升高 吸煙可促進AGEs的形成（煙草中含有糖

9、基化蛋白的組成部分）糖尿病血管發(fā)癥的內(nèi)科治療 危險因素評估 全面達標 基于發(fā)病機理的微血管并發(fā)癥的治療 PAD的治療DM患者應進行患者應進行大血管大血管風險評估血糖血壓血脂減重蛋白尿體力活動大血管風險綜合管理全面干預和達標1-降血糖 降血糖（A)：微血管病變強調(diào)胰島素治療，大血管病變強調(diào)抗高血糖治療 強化降糖與血管并發(fā)癥：UKPDS及DCCT 強調(diào)早期干預，減少代謝記憶效應：早期強化，中期穩(wěn)定，晚期個體化降糖2型糖尿病的病理生理神經(jīng)遞質(zhì)功能異常神經(jīng)遞質(zhì)功能異常胰島素分泌胰島素分泌減少減少胰島胰島細胞細胞胰高血糖素增加胰高血糖素增加HGPHGP增加增加葡萄糖攝取降低葡萄糖攝取降低高血糖高血糖腸泌

10、素效應降低腸泌素效應降低脂質(zhì)氧化脂質(zhì)氧化增加增加葡萄糖重吸收增葡萄糖重吸收增加加DeFronzo RA. Diabetes. 2009:58; 773-795 N重奏重奏常用口服降糖藥物的優(yōu)勢和劣勢雙胍類雙胍類二甲雙胍二甲雙胍 激活腺苷酸激酶激活腺苷酸激酶 肝葡萄糖輸出肝葡萄糖輸出 經(jīng)驗豐富經(jīng)驗豐富 無低血糖無低血糖 體重無影響體重無影響 ? CVD 胃腸道反應胃腸道反應 乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒 維生素維生素B-12缺乏缺乏 禁忌癥及照影劑應用禁忌癥及照影劑應用磺脲類磺脲類格列本脲格列本脲格列吡嗪格列吡嗪格列齊特格列齊特b格列美脲格列美脲 關閉關閉細胞膜細胞膜KATP通道通道 胰島素分泌胰島

11、素分泌 經(jīng)驗豐富經(jīng)驗豐富 微血管風險微血管風險 低血糖低血糖 體重增加體重增加? 心肌缺血預適應心肌缺血預適應 療效持續(xù)時間短療效持續(xù)時間短格列奈格列奈類類瑞格列奈瑞格列奈那格列奈那格列奈 關閉關閉細胞膜細胞膜KATP通道通道 胰島素分泌胰島素分泌 餐后血糖餐后血糖 劑量調(diào)整靈活劑量調(diào)整靈活 低血糖低血糖 體重增加體重增加? 心肌缺血預適應心肌缺血預適應 頻繁劑量調(diào)整頻繁劑量調(diào)整噻唑烷噻唑烷二酮類二酮類吡格列酮吡格列酮羅格列酮羅格列酮c 激活激活PPAR-g g 胰島素敏感性胰島素敏感性 無低血糖無低血糖 持久有效持久有效 TG, HDL-C ? CVD (吡格列酮吡格列酮) 體重增加體重增加

12、 水腫水腫/ 心衰心衰 骨折骨折 ? 心梗心梗 (羅格列酮羅格列酮) ? 膀胱癌膀胱癌(吡格列酮吡格列酮)a-糖苷糖苷酶抑制酶抑制劑劑a阿卡波糖阿卡波糖米格列醇米格列醇伏格列波糖伏格列波糖b,d 抑制抑制a-糖苷酶糖苷酶 減慢碳水化合物的吸收減慢碳水化合物的吸收 無低血糖無低血糖 非全身性作用藥非全身性作用藥 餐后血糖餐后血糖 ? CVD 胃腸道反應胃腸道反應 A1c療效一般療效一般 頻繁劑量調(diào)整頻繁劑量調(diào)整Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.DPP4I列汀類列汀類Dpp-4酶抑制劑：酶抑制劑：GLP-1和和GIP

13、升高升高葡萄糖依賴性刺激葡萄糖依賴性刺激胰島素分泌，抑制胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌。胰高血糖素分泌。不增加體重不增加體重腹脹腹脹GLP-1RA艾塞那肽艾塞那肽利拉魯肽利拉魯肽GLP-1升高升高810倍倍葡萄糖依賴性刺激葡萄糖依賴性刺激胰島素分泌，抑制胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌。胰高血糖素分泌。減少體重減少體重胃腸道反應胃腸道反應常用口服降糖藥物的優(yōu)勢和劣勢常用口服降糖藥物的優(yōu)勢和劣勢SGLT2抑制抑制劑劑達格列達格列凈凈SGLT2抑制劑，促抑制劑，促進葡萄糖從尿液排進葡萄糖從尿液排出出作用不依賴胰島素泌尿系感染不同降糖藥物對體重的不同影響腸道脂肪組織肌肉肝臟腦腎臟胰腺細胞胃腸道瘦素，人

14、胰淀素，抑制食欲藥物減輕體重減輕體重SGLT2抑制劑二甲雙胍磺脲類，格列奈類體重增加體重增加胰島素體重增加格列酮，胰島素減輕體重體重減輕體重中性減輕體重體重中性糖苷酶抑制劑酯酶抑制劑Scheen AJ.Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 Nov;2(11):911-22. Garber AJ,et al.Endocr Pract.2013, 19: 327-36.2013AACE指南： SU對心血管風險的影響沒有定論MET DDP-4i GLP-1 RATZDAGI SU/GLNCHF （充血性心衰）中性中性中性中度風險中性中性CVD有益中性？早期強化治療糖尿病的

15、重要性早期強化治療糖尿病的重要性 DCCT研究/ EDIC 研究 UKPDS及其后續(xù)研究 ACCORD研究 ADVANCE研究 VADT研究 DCCT(糖尿病控制與慢性并發(fā)癥試驗19831993）：1441名1型糖尿病 英國糖尿病前瞻研究(UKPDS19771997 ) 5102名2型糖尿病患者 結論：以HbA1c水平低于7%為目標的強化降糖治療能夠顯著減少微血管并發(fā)癥的發(fā)生。強化降糖治療使心肌梗死、卒中等大血管事件有減少的趨勢，但無統(tǒng)計學意義（P=0.052）EDIC 研究 :EDIC (The Epidemiology of Diabetes Interventions and Compl

16、ications)EDIC是在是在DCCT結束后，對參加結束后，對參加DCCT的兩組受試者繼續(xù)的兩組受試者繼續(xù)每年進行每年進行1次隨訪共次隨訪共8年。年。EDIC研究目的：比較在研究目的：比較在DCCT中血糖水平的差異對兩組受中血糖水平的差異對兩組受試者心血管疾病以及微血管病變的長期影響。試者心血管疾病以及微血管病變的長期影響。DCCT/EDIC研究提示： 以血糖控制接近正常為目標的強化治療不僅降低T1DM患者微血管病變的危險性，而且使心血管疾病總死亡率下降 42% 、非致死性心肌梗死和腦卒中等嚴重心血管事件和心血管疾病死亡率降低 57%?！按x記憶效應”DCCT/EDIC研究小組根據(jù)其研究結

17、果，于2005年提出“代謝記憶”學說：Evidence for a long-term persistence of hyperglycaemia-induced damage人體、動物以及體外細胞研究均證實，高血糖所致的代謝變化即使在血糖恢復正常后，仍會持續(xù)相當長的時間-代謝記憶。 2型糖尿病型糖尿病 (T2DM)診斷后年數(shù)診斷后年數(shù)05-10-51015糖尿病前期糖尿病前期初發(fā)初發(fā)診斷診斷UKPDS微血管并發(fā)癥微血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥 ACCORD，ADVANCE，VADTACCORDADVANCEVADT參加人數(shù)10,25111,1401791年齡（歲）626660病程（年）

18、10811.5基線A1C %有心血管疾病史的患者 %353240隨訪時間（年）3.45.06.5ADVANCE, VADT, ACCORDADVANCE, VADT, ACCORD研究對象的基本資研究對象的基本資料料研究結論研究結論 ACCORD:已確診冠心病或具有心血管高危因素的T2DM患者，過于激進的降糖治療可能不利于患者預后 ADVANCE :強化血糖控制組微血管事件減少(主要源自腎臟事件的降低),大血管事件并未顯著減少 VADT:大血管事件未見減少 UKPDS1977 至至1997觀察了觀察了5102例新診例新診斷的斷的T2DMUKPDS后續(xù)研究：后續(xù)研究：1997

19、至至2007的的十年隨訪十年隨訪最初5年每年一次隨訪后5年問卷調(diào)查12%25%16%6%任何糖尿病任何糖尿病相關終點相關終點微血管疾病微血管疾病心肌梗死心肌梗死全因死亡全因死亡9%24%15%13%P=0.029P=0.01P=0.52P=0.44P=0.04P=0.001P=0.01P=0.0061997年12007年21.UKPDS Group. Lancet 1998;352:837853.2. Holman RR et al. N Engl J Med. 2008;359(15):1577-89.嚴格的血糖控制（HbA1c 7.0%）后相對風險下降幅度 UKPDS研究始于1977年，共

20、納入5102例新診斷的2型糖尿病患者，分組后分別接受磺脲類或胰島素強化降糖、二甲雙胍強化降糖或飲食控制，同時所有患者接受血壓干預。自1997年干預期結束后，研究中所有生存的患者進入為期10年的試驗后監(jiān)測項目，主要觀察停止強化降糖治療后HbA1c水平的變化及早期改善血糖控制對微血管和大血管轉歸的長期影響。UKPDS后續(xù)研究結論后續(xù)研究結論早期強化降糖可減少糖尿病的微血管和大血管并發(fā)癥.但大血管并發(fā)癥的益處需一定時間再一次肯定了代謝記憶效應全面干預和達標2-降血壓全面干預和達標3-調(diào)血脂 他汀類藥物應用 貝特類藥物應用 年齡40歲者如無除糖尿病之外的心血管危險因素無需使用他汀，如存在額外的心血管危

21、險因素(如基線LDL-C水平100，高血壓，吸煙，超重/肥胖)應使用中等強度或高強度他汀治療，如存在明確的心血管疾病(既往發(fā)生過心血管事件或急性冠脈綜合征)應使用高強度他汀治療。2015ADA、2014CDS 年齡4075歲者如無額外心血管危險因素應使用中等強度他汀治療，如存在心血管危險因素或明確的心血管疾病應使用高等強度他汀治療 年齡75歲者如無額外心血管危險因素應使用中等強度他汀治療，如存在心血管危險因素應使用中等強度或高強度他汀治療，如存在明確的心血管疾病應使用高強度他汀治療。2015ADADM患者應嚴格降LDL-C達標合并CVD者LDL-C目標：1.8mmo/L(70mg/dl)無CV

22、D者LDL-C目標：2.6mmo/L(100mg/dl)最終目標：預防大血管事件低強度：降低20%-30%中等強度：降低31%-40% 高強度：高于40%他汀類藥物強度分級國內(nèi)權威專家共識推薦，當TG2.3mmol/L時，使用非諾貝特治療l血脂相關性心血管剩留風險的干預：治療性生活方式改變應作為治療的基礎；藥物治療是在他汀治療LDL-C達標后，若TG2.3 mmol/L伴或不伴HDL-C 1.04 mmol/L，選用貝特類、煙酸或-3脂肪酸聯(lián)合治療l基于安全性考慮，貝特類與他汀類藥物聯(lián)用時，首選非諾貝特。l嚴格控制血糖，強化治療性生活方式干預l首要目標仍是降低LDL-C，可首選他汀如果LDL-

23、C已達標，TG仍2.3mmol/L 改為貝特類或他汀類合用2012中國血脂相關心血管剩留風險專家共識2012中國2型糖尿病合并血脂異常防治專家共識l對于心血管疾病患者及其高危人群，經(jīng)過2-3個月治療性生活方式改善后若TG2.3mmol/L，應啟動藥物治療，首選貝特類藥物、煙酸或-3脂肪酸治療l基于現(xiàn)有療效及安全性證據(jù)，需要聯(lián)合應用他汀與貝特類藥物時應首選非諾貝特2011年中國高TG共識1.中華醫(yī)學會心血管病學分會循證醫(yī)學評論專家組,中國老年學學會心腦血管病專業(yè)委員會.甘油三酯增高的血脂異常防治中國專家共識.中華心血管病雜志,2011,39(9):1-4.2.中華醫(yī)學會心血管病學分會,中國老年學

24、學會心腦血管病專業(yè)委員會.血脂相關性心血管剩留風險控制的中國專家共識.中華心血管病雜志,2012,40(7):547-53.3.中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會.中國2型糖尿病合并血脂異常防治專家共識(2011年).中華內(nèi)分泌代謝雜志,2012,28(9):700-703.國際權威指南推薦對于TG2.3mmol/L的患者，使用貝特類藥物2004200820112012當存在混合性血脂異常時貝特與他汀聯(lián)合可能是高TG低HDL-C患者的一個合適的選擇NECP ATP III在高TG/低HDL-C時，貝特類藥物治療有輔助作用，特別是在與他汀類聯(lián)合應用時。IDF血脂目標：LDL-C2.0mmol/L,TG1.0

25、mmol/LNICE高心血管風險患者（特別是2型糖尿病）如果應用他汀類藥物后TG水平仍維持在2.3-4.5mmol/L，可在他汀類治療時加用貝特類藥物。EAS/ESC 在心血管高危人群中，如生活方式治療后TG大于2.3mmol/L,應考慮藥物治療。貝特類藥物是治療嚴重高TG的I類藥物。 他汀聯(lián)合貝特類藥物可有效改善混合型血脂異常AACE 越來越多的證據(jù)表明：增高的TG可能是心血管的獨立危險因素。建議TG目標應小于1.7mmol/L。2012若TG2.3mmol/L而HDL-C低，可考慮合用非諾貝特，尤其是視網(wǎng)膜病變的患者1.GrundySM,CleemanJI,MerzCN,etal.Impl

26、icationsofrecentclinicaltrialsfortheNationalCholesterolEducationProgramAdultTreatmentPanelIIIguidelines.Circulation,2004,110(2):227-39.2.NICEclinicalguideline87.Type2diabetes:Themanagementoftype2diabetes.March2010.Availableat:.uk/CG873.CatapanoAL,ReinerZ,DeBackerG,etal.ESC/EASGuidelinesforthemanagementofdyslipidaemiasTheTaskForceforthemanagementofdysl