蛋白尿與心腎dalianfinal備課講稿

1、蛋白尿與心腎蛋白尿與心腎DalianfinalZeeuw DD,et al. Kidney Int. 2004; 65: 2309-2320蛋白尿不但和腎臟病變有關(guān)蛋白尿不但和腎臟病變有關(guān)還與心血管病變有關(guān)還與心血管病變有關(guān)90807060504030201003.0(g/g)各組蛋白尿患者的事件發(fā)生率各組蛋白尿患者的事件發(fā)生率(%)腎臟終點腎臟終點心血管終點心血管終點單純腎臟終點單純腎臟終點單純心血管單純心血管終點終點腎臟與心血腎臟與心血管復(fù)合終點管復(fù)合終點腎臟與終期前腎腎臟與終期前腎病心血管終點病心血管終點Ibsen. Hypertension (2005) 45:198 3 mg/mmo

2、l (n=2435, 1708, 1760)1-3 mg/mmol (n=2219, 1827, 1946)蛋白尿和蛋白尿和CV危險度密切危險度密切可以觀察到相當(dāng)范圍相關(guān)可以觀察到相當(dāng)范圍相關(guān)109876543210P0.001110110-119120-129130-139140-159160當(dāng)前蛋白尿當(dāng)前蛋白尿1g/d當(dāng)前蛋白尿當(dāng)前蛋白尿1g/d當(dāng)前收縮壓當(dāng)前收縮壓(mmHg)發(fā)生血清肌酸酐倍增或終末期腎病的相發(fā)生血清肌酸酐倍增或終末期腎病的相對風(fēng)險對風(fēng)險Tazeen H, et al. Ann Intern Med. 2003;139:244-252.在同等血壓情況下在同等血壓情況下蛋白

3、尿和腎臟終點事件發(fā)生依然有關(guān)蛋白尿和腎臟終點事件發(fā)生依然有關(guān)為什么蛋白尿能為什么蛋白尿能反映心腎共同病變反映心腎共同病變1.1.蛋白尿反映了心血管、腎臟血管蛋白尿反映了心血管、腎臟血管內(nèi)皮病變的共同基礎(chǔ)內(nèi)皮病變的共同基礎(chǔ)正常腎小球?qū)Φ鞍诪V過的屏障機制正常腎小球?qū)Φ鞍诪V過的屏障機制腎小球毛細血管濾過腎小球毛細血管濾過受分子孔徑和電荷情況限制受分子孔徑和電荷情況限制ESL與腎小球毛細血管選擇濾過與腎小球毛細血管選擇濾過Kidney International, Vol. 57 (2000), pp. 385400ESL上含有豐富的硫酸肝素糖苷脂結(jié)構(gòu)上含有豐富的硫酸肝素糖苷脂結(jié)構(gòu)決定了對陰離子的濾過

4、限制決定了對陰離子的濾過限制Kidney International, Vol. 57 (2000), pp. 385400高糖、免疫機制、氧自由基等因素高糖、免疫機制、氧自由基等因素通過不同機制損害通過不同機制損害ESL上硫酸肝素糖苷脂結(jié)構(gòu)上硫酸肝素糖苷脂結(jié)構(gòu)從而造成蛋白尿的生成從而造成蛋白尿的生成蛋白尿與血管內(nèi)皮損害和蛋白尿與血管內(nèi)皮損害和心血管病變有關(guān)的證據(jù)心血管病變有關(guān)的證據(jù)運動、高原可以出現(xiàn)蛋白尿運動、高原可以出現(xiàn)蛋白尿腎病綜合癥有全身跨血管滲出腎病綜合癥有全身跨血管滲出蛋白尿，內(nèi)皮功能異常相關(guān)蛋白尿，內(nèi)皮功能異常相關(guān)白蛋白尿與內(nèi)皮功能異常白蛋白尿與內(nèi)皮功能異常非非dipper與與d

5、ipper高血壓高血壓UAEDIABETES, VOL. 57, JUNE 2008糖尿病時糖尿病時ROS生成明顯過多生成明顯過多Cardiovascular Research (2009) 82, 920血管緊張素血管緊張素II可以促使有高糖可以促使有高糖AGE生成生成ROS加劇加劇ROS可以造成血管多種病變可以造成血管多種病變?yōu)槭裁吹鞍啄蚰転槭裁吹鞍啄蚰芊从承哪I共同病變反映心腎共同病變2. 足突細胞病變是形成蛋白尿的另一重要機制，導(dǎo)足突細胞病變是形成蛋白尿的另一重要機制，導(dǎo)致足細胞損害的病因常常也是心血管病變的主要病因致足細胞損害的病因常常也是心血管病變的主要病因足突損害導(dǎo)致腎小球疾病多有

6、蛋白尿足突損害導(dǎo)致腎小球疾病多有蛋白尿遺傳遺傳腎小球肥大腎小球肥大環(huán)境環(huán)境老年性老年性腎臟病變腎臟病變糖尿病糖尿病腎病腎病高血壓高血壓免疫免疫/炎癥性腎病炎癥性腎病DMSCNSFAlport+MCDFSGS足細胞與蛋白尿足細胞與蛋白尿明顯蛋白尿期明顯蛋白尿期腎小球?qū)Φ鞍诪V過屏障機制嚴(yán)重損害腎小球?qū)Φ鞍诪V過屏障機制嚴(yán)重損害高血壓可以導(dǎo)致腎小球內(nèi)壓力升高高血壓可以導(dǎo)致腎小球內(nèi)壓力升高使蛋白尿形成使蛋白尿形成Bakris et al. Am J Kidney Dis. 2000;36:646-661.-1.1-0.6-0.1-0.40.91.453121-1301211964874672323697

7、22131-140 141-150151-160 161-170 171-180 180患者數(shù)患者數(shù)血壓血壓腎臟終點事件相對風(fēng)險腎臟終點事件相對風(fēng)險(自然對數(shù)自然對數(shù)) Pohl MA, et al. J Am Soc Nephrol. 2005;16(10):3027-37平均隨訪平均隨訪SBP(mmHg)血壓高低與對糖尿病腎臟病變血壓高低與對糖尿病腎臟病變的發(fā)生、發(fā)展明顯相關(guān)的發(fā)生、發(fā)展明顯相關(guān)葡萄糖代謝障本身就可以興奮腎內(nèi)葡萄糖代謝障本身就可以興奮腎內(nèi)RAS血糖過高可使近端腎小管上血糖過高可使近端腎小管上AngII表達過多表達過多AGE可使腎臟可使腎臟RAS各成分表達增加各成分表達增加K

8、idney International, Vol. 55 (1999), pp. 454464Diabetes 2007;376糖尿病腎病時糖尿病腎病時Nephrin表達減少表達減少阻斷阻斷RAS后可得到改善后可得到改善Benigni, Kidney Inter (2004) 65: 2193RAS過度興奮可過度興奮可以造成足突細胞以造成足突細胞融合、基低膜變?nèi)诤?、基低膜變性、系膜細胞大性、系膜細胞大量增生（腎素基量增生（腎素基因轉(zhuǎn)染研究）因轉(zhuǎn)染研究）Physiology genetic 2007 no 5Kannel WB JAMA 1996; 275(24):1571-1576 Bienn

9、ial Age Adjuste Rate per1000高血壓是最重要的心血管危險因素高血壓是最重要的心血管危險因素血管緊張素血管緊張素II與蛋白尿與蛋白尿AngII對蛋白尿的不良作用對蛋白尿的不良作用通過對出球小動脈的收縮提通過對出球小動脈的收縮提高腎小球內(nèi)壓高腎小球內(nèi)壓通過對腎小球內(nèi)皮細胞的損通過對腎小球內(nèi)皮細胞的損害害 （氧化應(yīng)激）（氧化應(yīng)激）通過對足突結(jié)構(gòu)的損害通過對足突結(jié)構(gòu)的損害通過對足突與內(nèi)皮之間溝通通過對足突與內(nèi)皮之間溝通異常異常阻斷阻斷RAS對減少蛋白尿的好處對減少蛋白尿的好處阻斷RAS有利于降低腎小球內(nèi)壓阻斷RAS可以減少ROS阻斷RAS可以減少Ang II 對 足突細胞損傷

10、阻斷RAS同時減少心血管事件足突細胞病變足突細胞病變/內(nèi)皮細胞本身異常與蛋白尿內(nèi)皮細胞本身異常與蛋白尿內(nèi)皮功能本身異常內(nèi)皮功能本身異常足突細胞異常足突細胞異常進而影響內(nèi)皮細胞進而影響內(nèi)皮細胞高糖高糖ROSAng II剪切力剪切力控制蛋白尿控制蛋白尿保護腎臟保護腎臟/心血管病變的關(guān)鍵心血管病變的關(guān)鍵充分降低血壓充分降低血壓 （降壓劑量不等于最大降低蛋白尿的量，（降壓劑量不等于最大降低蛋白尿的量，在腎病蛋白尿病例中應(yīng)盡量使用達到最大降低在腎病蛋白尿病例中應(yīng)盡量使用達到最大降低蛋白尿的阻斷蛋白尿的阻斷RAS藥物藥物早期應(yīng)用，長期應(yīng)用早期應(yīng)用，長期應(yīng)用厄貝沙坦對降壓、降低蛋白尿的特殊優(yōu)點厄貝沙坦對降壓

11、、降低蛋白尿的特殊優(yōu)點阻斷AT1受體作用有效降低微量和大量蛋白尿有效降低患者心血管病變發(fā)生的危險血壓下降值血壓下降值(mmHg)P0.01P0.01收縮壓收縮壓舒張壓舒張壓厄貝沙坦有良好降壓作用厄貝沙坦有良好降壓作用(N=211)(N=215)Mancia G, et al. Blood Pressure Monitoring. 2002;7:135-1426mmHg收縮壓每降低收縮壓每降低2mmHg，心血管死亡危險降低，心血管死亡危險降低10厄貝沙坦替換其他降壓藥后厄貝沙坦替換其他降壓藥后更有效降低微量和大量蛋白尿患者比例更有效降低微量和大量蛋白尿患者比例微量蛋白尿微量蛋白尿 P0.05 患

12、者比例患者比例大量蛋白尿大量蛋白尿 P0.05 Lehnert H, et al. Clin Drug Investig. 2004;24(4):217-225厄貝沙坦替換厄貝沙坦替換ACEI后后更有效降低大量蛋白尿患者比例更有效降低大量蛋白尿患者比例基線基線治療治療3個月個月治療治療6個月個月下降下降49.6%下降下降28.3%6050204030100Lehnert H, et al. Clin Drug Investig. 2004;24(4):217-225(P0.05)(P0.05)蛋白尿患者比例蛋白尿患者比例(%)N=16672安慰劑安慰劑氨氯地平氨氯地平厄貝沙坦厄貝沙坦-35.5

13、-2.80.6P0.001P=0.911P=0.515Atkins RC, et al. Am J Kidney Dis. 2005;45(2):281-287蛋白尿下降比例蛋白尿下降比例(%)血壓降低校正為血壓降低校正為0后的各后的各組蛋白尿水平降低比例組蛋白尿水平降低比例IDNT研究研究厄貝沙坦厄貝沙坦300mg更有效降低蛋白尿更有效降低蛋白尿厄貝沙坦阻斷厄貝沙坦阻斷AT1受體作用受體作用更強效、更持久更強效、更持久使用使用ARB后收縮壓的升高程度后收縮壓的升高程度(%)氯沙坦氯沙坦纈沙坦纈沙坦厄貝沙坦厄貝沙坦*P0.05 vs 厄貝沙坦厄貝沙坦*時間時間(小時小時)Mazzolai L,

14、 et al. Hypertension 1999 ; 33 (3): 850-855 Brunner HR, et al. Am J Hypertens. 1997 Dec;10(12 Pt 2):311S-317S時間時間(小時小時)抑制比例抑制比例(%)厄貝沙坦厄貝沙坦150mg厄貝沙坦厄貝沙坦300mg厄貝沙坦厄貝沙坦75mg300mg抑制抑制ATII作用更強效作用更強效025507510002481224Parving HH, et al. N Engl J Med. 2001; 345(12):870-878厄貝沙坦厄貝沙坦300mg厄貝沙坦厄貝沙坦150mg安慰劑安慰劑UAE降低

15、比例降低比例(%) P0.001 (n=201) (n=195) (n=194)IRMA-2研究研究厄貝沙坦厄貝沙坦有效降低微量有效降低微量白蛋白尿白蛋白尿厄貝沙坦厄貝沙坦300mg治療治療3個月個月厄貝沙坦顯著降低厄貝沙坦顯著降低血壓正常的糖尿病患者微量蛋白尿血壓正常的糖尿病患者微量蛋白尿Cetinlalp SS,et al.Saudi Med J.2008;29(10):1414-8基線基線微量蛋白尿水平微量蛋白尿水平(mg/24h)P0.001110.845.6Parving HH, et al. N Engl J Med. 2001 Sep 20;345(12):870-8隨訪時間隨訪

16、時間(月月)糖尿病腎病發(fā)生率糖尿病腎病發(fā)生率(%)P0.001IRMA-2研究研究厄貝沙坦厄貝沙坦顯著降低糖尿病腎病發(fā)生率顯著降低糖尿病腎病發(fā)生率安慰劑安慰劑厄貝沙坦厄貝沙坦150mg厄貝沙坦厄貝沙坦300mg安博維腎保護安博維腎保護獨具優(yōu)勢的獨具優(yōu)勢的“三個唯一三個唯一”安博維安博維氯沙坦氯沙坦纈沙坦纈沙坦唯一唯一具有全程腎保護證據(jù)具有全程腎保護證據(jù)PRIME唯一唯一與與CCB相比相比更有效降低腎臟終點事件更有效降低腎臟終點事件IDNT唯一唯一具有合并高血壓的具有合并高血壓的2型糖尿病腎病適應(yīng)癥型糖尿病腎病適應(yīng)癥SFDA批準(zhǔn)批準(zhǔn)1.MIMS 中國藥品手冊年刊 2007/2008; 2.2007年3月安博維被SFDA批準(zhǔn)獲得合并高血壓的2型糖尿病腎病腎病適應(yīng)癥; 3.Parving HH, et al. N Engl J Med. 2001; 345(12):870-878;4.Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 2001; 345(12):851-860 - 無大型隨機對照臨床研究無大型隨機對照臨床研究結(jié)論結(jié)論蛋白尿不僅代表腎損傷，同時也代表心血管病變蛋白尿不僅代表腎損傷，同時也代表心血管病變蛋白尿嚴(yán)重程度不僅代表腎損傷的程度，同時也蛋白尿嚴(yán)重程度不僅代表腎損傷的程度，同時也代表心血管病變事件發(fā)生的可能程度代