阿加曲班與腦梗死

1、LOGO缺血性腦卒中抗凝治療進展缺血性腦卒中抗凝治療進展 直接凝血酶抑制劑的崛起直接凝血酶抑制劑的崛起血栓形成機制示意圖血栓形成機制示意圖缺血性卒中抗栓的特異性治療缺血性卒中抗栓的特異性治療抗抗 凝凝溶溶 栓栓抗血小板抗血小板急性腦梗死抗凝治療的作用機制急性腦梗死抗凝治療的作用機制u預防早期卒中復發(fā) (再血栓栓塞)u阻止神經癥狀的惡化 (防止血栓延長)u改善卒中預后 (改善微循環(huán)和血供)抗凝藥物的作用靶點及發(fā)展歷史抗凝藥物的作用靶點及發(fā)展歷史2008年 p.oa和a 因子抑制劑2002年 磺達肝素 iv（AT+a）1990年阿加曲班 iv （a）1980年低分子肝素 ih（ AT+a +a）1

2、940年華法令 p.o( , ,C,S)1935年普通肝素 iv（ AT+a +a）多靶點向單一靶點發(fā)展抗凝藥物的分類抗凝藥物的分類進入美國新版指南20132013年美國年美國AHA/AHA/（ASAASA）最新急性）最新急性缺血性卒中早期管理指南缺血性卒中早期管理指南20072007年年20132013年年Stroke. published online January 31, 2013;美國指南有關抗凝藥物治療的新推薦美國指南有關抗凝藥物治療的新推薦 At present, the usefulness of argatroban or other thrombin inhibitors

3、for treatment of patients with acute ischemic stroke is not well established. These agents should be used in the setting of clinical trials. The usefulness of urgent anticoagulation in patients with severe stenos is of an internal carotid artery ipsilateral to an ischemic stroke is not well establis

4、hed NEWNEWStroke. published online January 31, 2013;美國指南對直接凝血酶抑制劑的背景評論美國指南對直接凝血酶抑制劑的背景評論Direct thrombin inhibitors may be useful in acute ischemic stroke because of their actions that limit thrombosis. These medications could be considered as an alternative to anticoagulants, and they could be admin

5、istered to those people who develop heparin-associated thrombocytopenia.Stroke. published online January 31, 2013;首次將直接凝血酶抑制劑（阿加曲班、達比加群）寫入美國指南，以區(qū)分傳統的間接凝血酶抑制劑（肝素、低分子肝素）。單獨對直接凝血酶抑制劑進行了介紹，并有新的推薦意見。美國指南對達比加群的背景介紹美國指南對達比加群的背景介紹 Dabigatran, a direct thrombin inhibitor, has been evaluated over the past dec

6、ade for the prevention of thromboembolic events in patients after orthopedic procedures. More recently, in the RE-LY study (Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy), dabigatran demonstrated benefit compared with warfarin for the prevention of stroke or systemic embolization in pat

7、ients with atrial fibrillation. At lower doses, dabigatran was noninferior to warfarin while demonstrating fewer hemorrhagic complications. At higher doses, dabigatran was more effective than warfarin but had similar bleeding risk. In October 2010, the FDA approved the higher 150-mg twice-a-day dose

8、 for stroke prevention in patients with atrial fibrilla-tion. For patients with impaired renal function, a lower 75-mg twice-a-day dose is recommended.Stroke. published online January 31, 2013;美國指南對阿加曲班的背景介紹美國指南對阿加曲班的背景介紹 A dose-escalation study of argatroban, also a direct thrombin inhibitor, found

9、 that it prolonged aPTT levels but did not increase mortality or the risk of serious bleeding.A Japanese study retrospectively examined the impact of argatroban on outcomes among patients with cardioembolic stroke. It concluded that argatroban may be superior to heparin in reducing mortality and imp

10、roving out comes after strokes. A single case in which argatroban was successfully administered in addition to intravenous and intraarterial fibrinolysis was also reported. Additional research is ongoing regarding the role of argatroban in the treatment of patients with acute stroke.Stroke. publishe

11、d online January 31, 2013;直接凝血酶抑制劑的藥理作用機制直接凝血酶抑制劑的藥理作用機制直接凝血酶抑制劑：阿加曲班、達比加群等間接凝血酶抑制劑：肝素/低分子肝素等N Engl J Med 2005;353:1028-40Advantage MechanismBetter suppression of thrombusInhibit free and bound growth thrombin Retain activity in presenceDo not bind PF4 or vWF of platelet-rich thrombiPredictable anti

12、coagulantDo not bind plasma proteins responseNo risk of HITDo not bind PF4直接凝血酶抑制劑與間接凝血酶抑制劑相比的優(yōu)勢直接凝血酶抑制劑與間接凝血酶抑制劑相比的優(yōu)勢N Engl J Med 2005;353:1028-40直接凝血酶抑制劑能更好的抑制血栓的延長直接凝血酶抑制劑能更好的抑制血栓的延長直接凝血酶抑制劑，例如阿加曲班/達比加群，由于抗凝作用不依賴于AT，所以可以抑制血栓中與纖維蛋白結合的凝血酶的活性；間接凝血酶抑制劑，例如肝素/低分子肝素，由于抗凝作用依賴于AT，而其的結合位點被纖維蛋白占據，所以不能抑制血栓中凝

13、血酶的活性。N Engl J Med 2005;353:1028-40非瓣膜性房顫（至少一項卒中危險因素）華法林 (INR 2.0-3.0)N=6000達比加群 110 mg b.i.d.N=6000達比加群 150 mg b.i.d.N=6000主要目標：不劣于華法林 平均隨訪2年（1-3年）主要終點：卒中+外周栓塞RE-LY RE-LY 研究：研究：4444個國個國 951951個中心個中心 1811318113例例達比加群（達比加群（DabigatranDabigatran）RE-LY 試驗療效比較結果阿加曲班阿加曲班 ( Argatroban )( Argatroban )世界首個 小

14、分子直接凝血酶抑制劑阿加曲班凝血酶SEMINARS IN THROMBOSIS AND HEMOSTASISVOL. 23, NO. 6, 1997 全球上市時間和適應癥全球上市時間和適應癥日本日本外周動脈血栓性疾病外周動脈血栓性疾病急性腦血栓形成急性腦血栓形成抗凝血酶缺乏或者減低病人的血抗凝血酶缺乏或者減低病人的血液透析液透析預防和治療預防和治療HIT/HITTSHIT/HITTS用于用于HITHIT或存在或存在HITHIT危險的病人的危險的病人的PCIPCI介入治療術中抗凝介入治療術中抗凝預防和治療預防和治療HIT/HITTSHIT/HITTS用于用于HITHIT或存在或存在HITHIT危

15、險的病人危險的病人的的PCIPCI介入治療術中抗凝介入治療術中抗凝美國美國韓國韓國外周動脈血栓性疾病外周動脈血栓性疾病急性腦血栓形成急性腦血栓形成中國中國外周動脈血栓性疾病外周動脈血栓性疾病急性腦血栓形成急性腦血栓形成歐盟、英國歐盟、英國預防和治療預防和治療HITHIT/HITTS/HITTS阿加曲班研究進展.現代藥物與臨床。2013，28:12-23阿加曲班的藥代動力學特點阿加曲班的藥代動力學特點 N Engl J Med 2005;353:1028-40 靜脈注射，起效快。用藥后1-3小時可達穩(wěn)態(tài)血藥濃度。作用時間短。t1/2只有45min ，停藥后短期aPTT或者ACT即可恢復。肝臟代謝

16、，通過膽汁糞便排出。劑量基本不受年齡、性別和腎功能的影響。Pathophysiol Haemost Thromb 2002;32(suppl 3):2328N,Christopher et al.:Thrombosis and Haemostasis 72(3):381-386,1994阿加曲班的藥理作用特點阿加曲班的藥理作用特點 由于阿加曲班分子量小， 對已經被纖維蛋白血栓結合的凝血酶具有強的抑制作用， 對那些陳舊或者已經部分機化的血栓仍能發(fā)揮抗栓作用，抑制被陳舊血栓結合的凝血酶的活性?？鼓幬锱R床應用史旭波, 胡大一凝血酶抑制劑，如阿加曲班（argatroban），與肝素相比具有直接抑制血

17、塊中的凝血酶、起效較快、作用時間短、出血傾向小、無免疫源性等潛在優(yōu)點。一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗顯示癥狀性顱內出血無顯著性增高，提示安全。中國急性缺血性腦卒中防治指南中國急性缺血性腦卒中防治指南20102010抗凝治療能降低缺血性腦卒中的復發(fā)率、降低肺栓塞和深靜脈血栓形成發(fā)生率。中國急性缺血性腦卒中防治指南2010北京軍區(qū)總醫(yī)院北京軍區(qū)總醫(yī)院 張微微教授執(zhí)筆張微微教授執(zhí)筆腦卒中規(guī)范治療專家組：腦卒中規(guī)范治療專家組：張微微、賀茂林、程焱、薛蓉、周廣張微微、賀茂林、程焱、薛蓉、周廣喜、尹維民、葉平、畢齊、李小鷹、喜、尹維民、葉平、畢齊、李小鷹、李存江、李舜偉、吳衛(wèi)平、嚴曉偉、李存江、李舜偉、吳

18、衛(wèi)平、嚴曉偉、張茁、張通、林運昌、柯元南、高旭張茁、張通、林運昌、柯元南、高旭光、黃旭升、樊東升光、黃旭升、樊東升阿加曲班治療急性缺血性腦卒中的應用建議阿加曲班治療急性缺血性腦卒中的應用建議中華老年心腦血管病雜志2010年9月第12卷第9期尤其適合以下亞型：尤其適合以下亞型：TIA早期進展性已明確動脈夾層動脈源性腦卒中心房顫動，心房黏液瘤患者后循環(huán)缺血，不適宜溶栓治療的發(fā)病48小時內的急性缺血性腦卒中合并糖尿病、高血壓（合并糖尿病、高血壓（血壓血壓 180/110 mmHg ）、）、冠心病、冠心病、HIT、腎功能不全患者可以應用阿加曲班。、腎功能不全患者可以應用阿加曲班。中華老年心腦血管病雜志

19、2010年9月第12卷第9期北美北美(ARGIS-1)(ARGIS-1)安全性研究安全性研究以60kg體重算，高劑量組劑量約26支/天。低劑量組約9支/天。均連續(xù)靜滴5天。結果提示：阿加曲班不會額外增加腦卒中患者的出血風險。阿加曲班用于急性缺血性腦卒中是安全的。Marian P. LaMonte. et al. Stroke. 2004;35:1677-1682 ARGIS-1ARGIS-1的試驗結果的試驗結果高低劑量組的阿加曲班均可以顯著性地延長aPTT值，但不會增加ICH和大出血的發(fā)生。Marian P. LaMonte. et al. Stroke. 2004;35:1677-1682

20、（P均0.05）p 中國中國II II期多中心研究期多中心研究 研究設計：研究設計：129129例急性腦梗死患者例急性腦梗死患者40-7540-75歲歲臨床神經功能缺損評分臨床神經功能缺損評分7-387-38分分排除腔隙性腦梗死排除腔隙性腦梗死隨機分組，分別接受隨機分組，分別接受阿加曲班阿加曲班或或奧扎格雷鈉奧扎格雷鈉治療治療用藥方案：用藥方案：阿加曲班組：開始阿加曲班組：開始2 2日，日，60mg/60mg/日，日，2424小時持續(xù)靜脈滴注；小時持續(xù)靜脈滴注；以后以后5 5日，日，20mg/20mg/日，分兩次，每次日，分兩次，每次3 3小時滴注小時滴注奧扎格雷鈉組：奧扎格雷鈉組：160mg

21、/160mg/日，分兩次，靜脈滴注，連續(xù)日，分兩次，靜脈滴注，連續(xù)1414天天療效評估：開始治療后療效評估：開始治療后1414天、天、2828天天進行評價進行評價主要評價指標：神經功能缺損評分主要評價指標：神經功能缺損評分次要評價指標：日常生活能力量表評估次要評價指標：日常生活能力量表評估二期臨床相關資料阿加曲班明顯改善國人缺血性腦卒中阿加曲班明顯改善國人缺血性腦卒中后的神經功能缺損和日常生活能力后的神經功能缺損和日常生活能力II II期研究結果期研究結果 阿加曲班治療后較治療前神經功能缺損和日常生活阿加曲班治療后較治療前神經功能缺損和日常生活能力明顯改善（能力明顯改善（p0.01p0.01） 。二期臨床相關資料 治療后第治療后第2828天，阿加曲班組不良事件發(fā)生率明顯低天，阿加曲班組不良事件發(fā)生率明顯低于奧扎格雷鈉組于奧扎格雷鈉組 (p0.01) (p0.01) 。II II期研究結果期研究結果二期臨床相關資料國內國內期臨床研究期臨床研究 北京軍區(qū)總醫(yī)院為組長單位的19家醫(yī)院聯合開展 自2006年5月啟動，并于2007年12月完成 中華老年心腦血管疾病雜志2010年第12卷第9期 阿加曲班治療急性缺血性腦卒中的臨床研究張微微參與研究中心名單參與研究中心名單病例選擇病例選擇1.1321.132例缺血性腦卒中患者，平均年齡例缺血性腦卒中患者，平