第八次課第9章細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)PPT學(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)1第八次課第第八次課第9章細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)章細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（signal transduction）。第1頁(yè)/共128頁(yè) 年度年度 重要發(fā)現(xiàn)重要發(fā)現(xiàn) 諾貝爾獎(jiǎng)獲得者諾貝爾獎(jiǎng)獲得者1923年年胰島素胰島素Frederick Grant BantingJohn James Richard Macleod1936年年神經(jīng)沖動(dòng)的化學(xué)傳遞神經(jīng)沖動(dòng)的化學(xué)傳遞Henry Hallett DaleOtto Loewi1950年年腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素Edward Calvin KendallPhilip Showalter HenchTadeus Reichstein1970年年神經(jīng)末梢的神經(jīng)遞質(zhì)的合成

2、、釋神經(jīng)末梢的神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放及滅活放及滅活Sir Bernard KatzUlf von EulerJulius Axelrod1971年年激素作用的第二信使機(jī)制激素作用的第二信使機(jī)制Earl Wilber Sutherland1982年年前列腺素及相關(guān)的生物活性物質(zhì)前列腺素及相關(guān)的生物活性物質(zhì)Sune K. BergstrmBengt I. SamuelssonJohn R. Vane1986年年生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子Stanley CohenRita Levi-Montalcini第2頁(yè)/共128頁(yè)年度年度重要發(fā)現(xiàn)重要發(fā)現(xiàn)諾貝爾獎(jiǎng)獲得者諾貝爾獎(jiǎng)獲得者1992年年蛋白質(zhì)可逆磷酸化調(diào)節(jié)機(jī)制蛋白

3、質(zhì)可逆磷酸化調(diào)節(jié)機(jī)制Edmond H. FischerEdwin G. Krebs1994年年G蛋白及其在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用蛋白及其在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用Alfred Gilman，Martin Rodbell1998年年一氧化氮是心血管系統(tǒng)的信號(hào)分一氧化氮是心血管系統(tǒng)的信號(hào)分子子Robert F. Furchgott，Louis J. Ignarro，F(xiàn)erid Murad2000年年神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)Arvid Carlsson，Paul Greengard，Eric R. Kandel2001年年細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子Leland H. Hartwe

4、llR. Timothy HuntPaul M. Nurse2003 細(xì)胞膜離子通道作用機(jī)制細(xì)胞膜離子通道作用機(jī)制Peter AgreRoderick MacKinnon2004 嗅受體及其作用機(jī)制嗅受體及其作用機(jī)制Richard Axel，Linda B. Buck2004 泛素介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解泛素介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解Aaron Ciechanover，Avram Hershko，Irwin Rose第3頁(yè)/共128頁(yè)The General Information of Signal Transduction第4頁(yè)/共128頁(yè)細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)細(xì)胞外信號(hào)受體細(xì)胞內(nèi)多種分子的濃度、活性、位置變化n細(xì)胞信

5、號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本路線 第5頁(yè)/共128頁(yè)n，也可以是膜結(jié)合形式的。第6頁(yè)/共128頁(yè)功能。這種通訊方式稱為化學(xué)通訊。第7頁(yè)/共128頁(yè)作用距離最遠(yuǎn)的內(nèi)分泌（endocrine）系統(tǒng)化學(xué)信號(hào)，稱為激素；屬于旁分泌（paracrine）系統(tǒng)的細(xì)胞因子，主要作用于周圍細(xì)胞；有些作用于自身，稱為自分泌（autocrine）。作用距離最短的是神經(jīng)元突觸內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì) （neurotransmitter）。 第8頁(yè)/共128頁(yè)神經(jīng)分泌神經(jīng)分泌內(nèi)分泌內(nèi)分泌自分泌及旁分泌自分泌及旁分泌化學(xué)信號(hào)的名稱化學(xué)信號(hào)的名稱 神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)激素激素細(xì)胞因子細(xì)胞因子作用距離作用距離nmmm受體位置受體位置膜受體膜受體膜或胞內(nèi)受

6、體膜或胞內(nèi)受體膜受體膜受體舉例舉例乙酰膽堿乙酰膽堿谷氨酸谷氨酸胰島素胰島素生長(zhǎng)激素生長(zhǎng)激素表皮生長(zhǎng)因子表皮生長(zhǎng)因子神經(jīng)生長(zhǎng)因子神經(jīng)生長(zhǎng)因子化學(xué)信號(hào)的分類第9頁(yè)/共128頁(yè)一種細(xì)胞因子或激素的作用始終會(huì)受到其他細(xì)胞因子或激素的影響，或抑制，或促進(jìn)。發(fā)出信號(hào)的細(xì)胞隨時(shí)又受到其他細(xì)胞信號(hào)的調(diào)節(jié)。第10頁(yè)/共128頁(yè)第11頁(yè)/共128頁(yè)是一種細(xì)胞間直接通訊。o細(xì)胞與細(xì)胞直接相互作用也屬于細(xì)胞外信號(hào)。細(xì)胞與細(xì)胞直接相互作用也屬于細(xì)胞外信號(hào)。第12頁(yè)/共128頁(yè)第13頁(yè)/共128頁(yè)并傳遞至其他分子引起細(xì)胞應(yīng)答。（一）化學(xué)信號(hào)通過受體在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)換和傳遞第14頁(yè)/共128頁(yè)配體-受體結(jié)合曲線高度專一性高度親和

7、力可飽和性特定的作用模式第15頁(yè)/共128頁(yè)高度專一性：受體選擇性地與特定配體結(jié)合高度的親和力：體內(nèi)化學(xué)信號(hào)濃度非常低，受體與信號(hào)分子 的高度的親和力保證了低濃度信號(hào)分子的充分調(diào)控可飽和性：受體-配體結(jié)合曲線呈矩形雙曲線第16頁(yè)/共128頁(yè)可逆性：受體與配體與非共價(jià)鍵結(jié)合，當(dāng)生物效 應(yīng)發(fā)生后，配體即與受體解離特定的作用模式：受體的分布和含量具有組織和細(xì)胞特異性，并呈現(xiàn)特定的作用模式第17頁(yè)/共128頁(yè)l細(xì)胞表面受體l細(xì)胞內(nèi)受體 接收的是不能進(jìn)入細(xì)胞的水溶性化學(xué)信號(hào)分子和其它細(xì)胞表面的信號(hào)分子，如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等。 受體在膜表面的分布可以是區(qū)域性的，也可以是散在的。

8、 接收的信號(hào)是可以直接通過脂雙層胞膜進(jìn)入細(xì)胞的脂溶性化學(xué)信號(hào)分子，如類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸等。 第18頁(yè)/共128頁(yè)第19頁(yè)/共128頁(yè)第20頁(yè)/共128頁(yè)（signal transduction network）系統(tǒng) 。第21頁(yè)/共128頁(yè)轉(zhuǎn)錄因子染色質(zhì)相關(guān)蛋白R(shí)NA加工蛋白R(shí)NA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白細(xì)胞周期蛋白細(xì)胞骨架NH2AAAAAm7GTranslation信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)信號(hào)接收信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 應(yīng)答反應(yīng) 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本方式示意圖第22頁(yè)/共128頁(yè)改變細(xì)胞內(nèi)各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的構(gòu)象改變信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的細(xì)胞內(nèi)定位促進(jìn)各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子復(fù)合物的形成或解聚改變小分子信使的細(xì)胞內(nèi)濃度或分布第23頁(yè)/共128頁(yè)

9、第二節(jié)第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)分子細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)分子Intracellular Signal Molecules第24頁(yè)/共128頁(yè)一、第二信使的濃度和分布變化是重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方式1957年，E. Sutherland在研究腎上腺素促進(jìn)肝糖原分解的機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，這些激素的作用依賴于細(xì)胞產(chǎn)生一種小分子化合物環(huán)腺苷酸（cyclic AMP，cAMP），從而提出了cAMP是激素在細(xì)胞內(nèi)的第二信使這一著名的激素信號(hào)跨膜傳遞學(xué)說。 第25頁(yè)/共128頁(yè)在完整細(xì)胞中，該分子的濃度或分布在細(xì)胞外信號(hào)的作用下發(fā)生迅速改變；該分子類似物可模擬細(xì)胞外信號(hào)的作用；阻斷該分子的變化可阻斷細(xì)胞對(duì)外源信號(hào)的反應(yīng)。作為別

10、位效應(yīng)劑在細(xì)胞內(nèi)有特定的靶蛋白分子。 第26頁(yè)/共128頁(yè)第27頁(yè)/共128頁(yè)第28頁(yè)/共128頁(yè)ocAMP和cGMP的結(jié)構(gòu)及其代謝第29頁(yè)/共128頁(yè)（adenylate cyclase，AC）（guanylate cyclase，GC）第30頁(yè)/共128頁(yè)ncAMP特異性PDE有PDE3和PDE4。第31頁(yè)/共128頁(yè)信使直接作用的靶分子。第32頁(yè)/共128頁(yè)oPKA活化后，可使多種蛋白質(zhì)底物的絲氨酸活化后，可使多種蛋白質(zhì)底物的絲氨酸或蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化，改變其活性狀態(tài)，或蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化，改變其活性狀態(tài)，底物分子包括一些糖、脂代謝相關(guān)的酶類、離底物分子包括一些糖、脂代謝相關(guān)的酶類、

11、離子通道和某些轉(zhuǎn)錄因子子通道和某些轉(zhuǎn)錄因子 。第33頁(yè)/共128頁(yè)cAMP激活 PKA影響糖代謝示意圖第34頁(yè)/共128頁(yè)底物底物(酶或蛋白質(zhì)酶或蛋白質(zhì))名稱名稱受調(diào)節(jié)的通路受調(diào)節(jié)的通路糖原合酶糖原合酶糖原合成糖原合成磷酸化酶磷酸化酶 b 激酶激酶糖原分解糖原分解丙酮酸脫氫酶丙酮酸脫氫酶丙酮酸丙酮酸乙酰輔酶乙酰輔酶A激素敏感脂酶激素敏感脂酶甘油三脂分解和脂肪酸氧化甘油三脂分解和脂肪酸氧化酪氨酸羥化酶酪氨酸羥化酶多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素合成素合成組蛋白組蛋白H1 、組蛋白、組蛋白 H2BDNA聚集聚集蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶1抑制因子抑制因子1蛋白去磷酸化蛋白去磷酸

12、化轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子CREB轉(zhuǎn)錄調(diào)控轉(zhuǎn)錄調(diào)控PKA底物舉例 第35頁(yè)/共128頁(yè)第36頁(yè)/共128頁(yè)cGMP激活PKG示意圖第37頁(yè)/共128頁(yè)視桿細(xì)胞膜上富含cGMP-門控陽(yáng)離子通道 嗅覺細(xì)胞核苷酸-門控鈣通道 第38頁(yè)/共128頁(yè) 二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG） 花生四烯酸（arachidonic acid，AA） 磷脂酸（phosphatidic acid， PA） 溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA） 4-磷酸磷脂酰肌醇（PI-4-phosphate，PIP） 磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(phosphatidylinositol -4,5-

13、diphosphate，PIP2) 肌醇-1,4,5-三磷酸（Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3） o這些脂類衍生物都是由體內(nèi)磷脂代謝產(chǎn)生的。這些脂類衍生物都是由體內(nèi)磷脂代謝產(chǎn)生的。 第39頁(yè)/共128頁(yè)一類是磷脂酶（phospholipase，PL），催化磷脂水解，其中最重要的是磷脂酶C（phospholipase C，PLC）；另一類是各種特異性激酶，即磷脂酰肌醇激酶類（phosphatidylinositol kinases, PIKs），催化磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）磷酸化。 第40頁(yè)/共128頁(yè)磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂

14、類第二信使的生成第41頁(yè)/共128頁(yè)P(yáng)IP2甘油二酯（DAG）+ 肌醇三磷酸（IP3） PLC第42頁(yè)/共128頁(yè)P(yáng)IPIPPIP2 PI-3-PPI-3,4-P2PI-3,4,5-P3 磷脂酰肌醇-3激酶（PI-3K） 催化亞基（P110）調(diào)節(jié)亞基（P85） PI-3K第43頁(yè)/共128頁(yè)第44頁(yè)/共128頁(yè)第45頁(yè)/共128頁(yè)IP3 IP3受體鈣離子通道開放，細(xì)胞鈣庫(kù)內(nèi)鈣釋放細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度迅速增加第46頁(yè)/共128頁(yè)IP3 IP3受體（細(xì)胞膜上）鈣離子通道開放，細(xì)胞外鈣內(nèi)流細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度迅速增加第47頁(yè)/共128頁(yè)oPKC作用的底物包括質(zhì)膜受體、膜蛋白、多種作用的底物包括質(zhì)膜受體、膜蛋

15、白、多種酶和轉(zhuǎn)錄因子等，參與多種生理功能的調(diào)節(jié)。酶和轉(zhuǎn)錄因子等，參與多種生理功能的調(diào)節(jié)。o目前發(fā)現(xiàn)的PKC同工酶有12種以上，不同的同工酶有不同的酶學(xué)特性、特異的組織分布和亞細(xì)胞定位，對(duì)輔助激活劑的依賴性亦不同。第48頁(yè)/共128頁(yè)細(xì)胞外液游離鈣濃度高（）；細(xì)胞內(nèi)液的鈣離子含量很低，且90%以上儲(chǔ)存于細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)）；胞液中游離Ca2+的含量極少（基礎(chǔ)濃度只有）。 第49頁(yè)/共128頁(yè)一是細(xì)胞質(zhì)膜鈣通道開放，引起鈣內(nèi)流；二是細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)膜上的鈣通道開放，引起鈣釋放。 o胞液胞液Ca2+可以再經(jīng)由細(xì)胞質(zhì)膜及鈣庫(kù)膜上的鈣可以再經(jīng)由細(xì)胞質(zhì)膜及鈣庫(kù)膜上的鈣泵（泵（Ca2+-ATP酶）返回細(xì)

16、胞外或胞內(nèi)鈣庫(kù)，以酶）返回細(xì)胞外或胞內(nèi)鈣庫(kù)，以消耗能量的方式維持細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的低鈣狀態(tài)。消耗能量的方式維持細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的低鈣狀態(tài)。 第50頁(yè)/共128頁(yè)乙酰膽堿、兒茶酚胺、加壓素、血管緊張素和胰高血糖素等 胞液Ca2+濃度升高 CaMCaMCa2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ 第51頁(yè)/共128頁(yè)專一功能CaM-K 多功能CaM-K肌球蛋白輕鏈激酶:調(diào)節(jié)肌肉收縮磷酸化酶激酶:調(diào)節(jié)糖原分解延長(zhǎng)因子2激酶:調(diào)節(jié)蛋白合成Ca2+/CaM-依賴性激酶 I Ca2+/CaM-依賴性激酶 II 第52頁(yè)/共128頁(yè)oNO合酶介導(dǎo)NO生成 NO合酶 胍氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+COO-NHH2NOH2N

17、+COO-NO第53頁(yè)/共128頁(yè)組成型NOS (cNOS) 可誘導(dǎo)型NOS（iNOS）神經(jīng)型NOS（nNOS）內(nèi)皮型NOS（eNOS）NOS NOS NOS 第54頁(yè)/共128頁(yè)NOS主要分布于外周神經(jīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎（致密斑和髓質(zhì)內(nèi)集合管），其中外周神經(jīng)主要為非腎上腺能/非膽堿能神經(jīng)和腎上腺能神經(jīng)末梢。NOS分布最廣泛，包括肝細(xì)胞、心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等。NOS的分布于內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞和腦。 第55頁(yè)/共128頁(yè)NO與可溶性鳥苷酸環(huán)化酶分子中的血紅素鐵結(jié)合生成的cGMP引起鳥苷酸環(huán)化酶構(gòu)象改變.酶活性增高cGMP作為第二信使，產(chǎn)生生理效應(yīng)GTP第56頁(yè)/共12

18、8頁(yè)第57頁(yè)/共128頁(yè)增強(qiáng)或抑制酶類信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的催化活性；許多分子在構(gòu)象變化后暴露出潛在的亞細(xì)胞定位區(qū)域，轉(zhuǎn)位（translocation）至細(xì)胞膜或細(xì)胞核；募集新的相互作用的蛋白質(zhì)分子，原有的相互作用分子解離。 o構(gòu)象變化主要引起構(gòu)象變化主要引起3種效應(yīng)：種效應(yīng)：第58頁(yè)/共128頁(yè)化學(xué)修飾改變蛋白質(zhì)構(gòu)象，如磷酸化與去磷酸化、乙酰化、甲基化等；小分子信使作為別位效應(yīng)劑引起靶分子構(gòu)象變化，如cAMP激活PKA； 蛋白質(zhì)相互作用可導(dǎo)致信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子構(gòu)象變化。 第59頁(yè)/共128頁(yè)第60頁(yè)/共128頁(yè)取決于酶的構(gòu)象變化是否有利于酶的作用。蛋白質(zhì)的可逆磷酸化修飾是最重要的信號(hào)通路開關(guān)第61頁(yè)/共1

19、28頁(yè)酶的磷酸化與脫磷酸化-OHThrSerTyr酶蛋白H2OPi磷蛋白磷酸酶 ATPADP蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的酶蛋白第62頁(yè)/共128頁(yè)激酶激酶磷酸基團(tuán)的受體磷酸基團(tuán)的受體蛋白絲氨酸蛋白絲氨酸/ /蘇氨酸激酶蘇氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白組蛋白組/ /賴賴/ /精氨酸激酶精氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶蛋白天冬氨酸蛋白天冬氨酸/ /谷氨酸激酶谷氨酸激酶絲氨酸絲氨酸/ /蘇氨酸羥基蘇氨酸羥基酪氨酸的酚羥基酪氨酸的酚羥基咪唑環(huán)，胍基，咪唑環(huán)，胍基，- -氨基氨基巰基巰基酰基?；鞍准っ傅姆诸惖?3頁(yè)/共128頁(yè)第64頁(yè)/共128頁(yè)MAPK的磷酸

20、化與活化示意圖MAPKKKMAPKKMAPKThrTyrThr TyrPPphosphataseoffonMAPK第65頁(yè)/共128頁(yè)是在細(xì)胞增殖、分化及凋亡過程中，是多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的共同作用部位。第66頁(yè)/共128頁(yè)細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶（extracellular regulated kinase，ERK）c-Jun N -末端激酶/應(yīng)激激活的蛋白激酶（c-Jun N-terminal kinase/stress-activated protein kinase，JNK/SAPK）p-38-MAPK 第67頁(yè)/共128頁(yè)第68頁(yè)/共128頁(yè)第69頁(yè)/共128頁(yè)第70頁(yè)/共128頁(yè)受體型PTK：胞

21、內(nèi)部分含有PTK的催化結(jié)構(gòu)域； 非受體型PTK ：主要作用是作為受體和效應(yīng)分子之間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子 ；核內(nèi)PTK：細(xì)胞核內(nèi)存在的PTK。 第71頁(yè)/共128頁(yè)部分受體型PTK結(jié)構(gòu)示意圖第72頁(yè)/共128頁(yè)Src 家族SH3SH1SH2MyrPSH3SH1SH2SH3SH1SH2PHSH1 likeSH1ZAP70 家族Tec 家族JAK 家族第73頁(yè)/共128頁(yè)基因家族名稱基因家族名稱舉例舉例細(xì)胞內(nèi)定位細(xì)胞內(nèi)定位主要功能主要功能Src家族家族Src、Fyn、Lck、Lyn等等常與受體結(jié)合存常與受體結(jié)合存在于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)在于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)接受受體傳遞的信號(hào)發(fā)生磷酸化接受受體傳遞的信號(hào)發(fā)生磷酸化而激活，通過催

22、化底物的酪氨酸而激活，通過催化底物的酪氨酸磷酸化向下游傳遞信號(hào)磷酸化向下游傳遞信號(hào)ZAP70家族家族ZAP70、Syk與受體結(jié)合存在與受體結(jié)合存在于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)接受接受T淋巴細(xì)胞的抗原受體或淋巴細(xì)胞的抗原受體或B淋巴細(xì)胞的抗原受體的信號(hào)淋巴細(xì)胞的抗原受體的信號(hào)Tec家族家族Btk、Itk、Tec等等存在于細(xì)胞質(zhì)存在于細(xì)胞質(zhì)位于位于ZAP70和和Src家族下游接受家族下游接受T淋巴細(xì)胞的抗原受體或淋巴細(xì)胞的抗原受體或B淋巴細(xì)淋巴細(xì)胞的抗原受體的信號(hào)胞的抗原受體的信號(hào)JAK家族家族JAK1、JAK2、JAK3等等與一些白細(xì)胞介與一些白細(xì)胞介素受體結(jié)合存在素受體結(jié)合存在于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)介導(dǎo)

23、白細(xì)胞介素受體活化信號(hào)介導(dǎo)白細(xì)胞介素受體活化信號(hào)核內(nèi)核內(nèi)PTK Abl、Wee細(xì)胞核細(xì)胞核參與轉(zhuǎn)錄過程和細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)參與轉(zhuǎn)錄過程和細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)非受體型PTK的主要作用第74頁(yè)/共128頁(yè)蛋白磷酸酶都將對(duì)蛋白激酶所引起的變化產(chǎn)生衰減信號(hào)。第75頁(yè)/共128頁(yè)底物特異性（催化作用的特異性）細(xì)胞內(nèi)的分布特異性決定了信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的精確性 第76頁(yè)/共128頁(yè)蛋白絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶?jìng)€(gè)別的蛋白磷酸酶具有雙重作用，即可同時(shí)作用于酪氨酸和絲/蘇氨酸殘基。 第77頁(yè)/共128頁(yè)為活化形式，作用于下游分子使相應(yīng)信號(hào)途徑開放；當(dāng)結(jié)合的GTP水解為GDP時(shí)則回到非活化狀態(tài)，使信號(hào)途徑關(guān)閉。第78

24、頁(yè)/共128頁(yè)異源三聚體G蛋白：與7次跨膜受體結(jié)合，以亞基（G）和、亞基(G)三聚體的形式存在于細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)側(cè)。 低分子量G蛋白（21kD） 第79頁(yè)/共128頁(yè)亞基（G）、亞基(G) 具有多個(gè)功能位點(diǎn)亞基具有GTP酶活性與受體結(jié)合并受其活化調(diào)節(jié)的部位亞基結(jié)合部位GDP/GTP結(jié)合部位與下游效應(yīng)分子相互作用部位主要作用是與亞基形成復(fù)合體并定位于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)；在哺乳細(xì)胞，亞基也可直接調(diào)節(jié)某些效應(yīng)蛋白。 第80頁(yè)/共128頁(yè)第81頁(yè)/共128頁(yè)第82頁(yè)/共128頁(yè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子在活細(xì)胞內(nèi)接收和轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的過程是由多種分子聚集形成的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物（signaling complex）完成的。 o信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物

25、作用：保證了信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的特異性和精確性，增加了調(diào)控的層次，從而增加了維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)平衡的機(jī)會(huì)。第83頁(yè)/共128頁(yè)interaction domain）。第84頁(yè)/共128頁(yè)一個(gè)信號(hào)分子可以含有兩種以上的蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域，因此可以同時(shí)與兩種以上的其他信號(hào)分子結(jié)合；同一類蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域可存在于多種不同的分子中。這些結(jié)合結(jié)構(gòu)域的一級(jí)結(jié)構(gòu)不同，因此對(duì)所結(jié)合的信號(hào)分子具有選擇性，這是信號(hào)分子相互作用特異性的基礎(chǔ)；這些結(jié)構(gòu)域本身均為非催化結(jié)構(gòu)域。 第85頁(yè)/共128頁(yè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中的蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域的分布和作用蛋白激酶BtkPHTHSH3SH2催化區(qū)銜接蛋白 Grb2SH3SH2SH3轉(zhuǎn)錄因子

26、statDNA 結(jié)合區(qū)SH2TA細(xì)胞骨架蛋白tensin/SH2PTB第86頁(yè)/共128頁(yè)蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域縮寫縮寫識(shí)別模體識(shí)別模體Src homology 2 SH2含磷酸化酪氨酸模體含磷酸化酪氨酸模體Src homology 3 SH3富含脯氨酸模體富含脯氨酸模體pleckstrin homologyPH磷脂衍生物磷脂衍生物Protein tyrosine binding PTB含磷酸化酪氨酸模體含磷酸化酪氨酸模體WW WW富含脯氨酸模體富含脯氨酸模體蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域及其識(shí)別模體第87頁(yè)/共128頁(yè)物。n大部分銜接蛋白的結(jié)構(gòu)中由2個(gè)或2個(gè)以上的蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，除

27、此以外幾乎不含有其他的序列。銜接蛋白連接信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子第88頁(yè)/共128頁(yè) 保證相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子容于一個(gè)隔離而穩(wěn)定的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路內(nèi)，避免與其他不需要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)生交叉反應(yīng)，以維持信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的特異性； 支架蛋白可以增強(qiáng)或抑制結(jié)合的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的活性； 增加調(diào)控復(fù)雜性和多樣性。 第89頁(yè)/共128頁(yè)第90頁(yè)/共128頁(yè)離子通道受體G-蛋白偶聯(lián)受體單次跨膜受體 細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞膜受體受體第91頁(yè)/共128頁(yè)特性特性離子通離子通道受體道受體G-蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體單次跨膜受體單次跨膜受體內(nèi)源性內(nèi)源性配體配體神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)、激素、趨化因子、神經(jīng)遞質(zhì)、激素、趨化因子、外源刺激（味，光）外源

28、刺激（味，光）生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子細(xì)胞因子細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)寡聚體形寡聚體形成的孔道成的孔道單體單體具有或不具有催化活具有或不具有催化活性的單體性的單體跨膜區(qū)跨膜區(qū)段數(shù)目段數(shù)目4個(gè)個(gè)7個(gè)個(gè)1個(gè)個(gè)功能功能離子通道離子通道激活激活G蛋白蛋白激活蛋白酪氨酸激酶激活蛋白酪氨酸激酶細(xì)胞細(xì)胞應(yīng)答應(yīng)答去極化與去極化與超極化超極化去極化與超極化調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)功去極化與超極化調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)功能和表達(dá)水平能和表達(dá)水平調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能和調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能和表達(dá)水平，調(diào)節(jié)細(xì)胞表達(dá)水平，調(diào)節(jié)細(xì)胞分化和增殖分化和增殖三種膜受體的特點(diǎn)第92頁(yè)/共128頁(yè)一、 細(xì)胞內(nèi)受體多屬于轉(zhuǎn)錄因子o位于細(xì)胞內(nèi)的受體多為轉(zhuǎn)錄因子，與相應(yīng)配體結(jié)合后，能與D

29、NA的順式作用元件結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)。 o該型受體結(jié)合的信息物質(zhì)有類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸、維生素D等，它們進(jìn)入細(xì)胞后，有些可與其位于細(xì)胞核內(nèi)的受體相結(jié)合形成激素-受體復(fù)合物，有些則先與其在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的受體相結(jié)合，然后以激素-受體復(fù)合物的形式穿過核孔進(jìn)入核內(nèi)。 第93頁(yè)/共128頁(yè)第94頁(yè)/共128頁(yè)乙酰膽堿受體的結(jié)構(gòu)與其功能第95頁(yè)/共128頁(yè)離子通道，如甘氨酸和-氨基丁酸的受體。第96頁(yè)/共128頁(yè)第97頁(yè)/共128頁(yè)第98頁(yè)/共128頁(yè)配體+受體G蛋白效應(yīng)分子第二信使靶分子生物學(xué)效應(yīng)第99頁(yè)/共128頁(yè)第100頁(yè)/共128頁(yè)n可以激活A(yù)C的G蛋白的亞基稱為s（s 代表stim

30、ulate）；反之，稱為i（i代表inhibit）。第101頁(yè)/共128頁(yè)第102頁(yè)/共128頁(yè)促腎上腺皮質(zhì)激素促腎上腺皮質(zhì)激素促黑素促黑素 (MSH)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素 嗅覺分子嗅覺分子多巴胺多巴胺甲狀旁腺素甲狀旁腺素腎上腺素腎上腺素前列腺素前列腺素E1,E2胰高血糖素胰高血糖素5-HT（1a）、）、5-HT（2）組織胺（組織胺（H2受體）受體）生長(zhǎng)激素抑制素生長(zhǎng)激素抑制素促黃體激素促黃體激素味覺分子味覺分子利用AC-cAMP-PKA轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的部分化學(xué)信號(hào)第103頁(yè)/共128頁(yè)第104頁(yè)/共128頁(yè)第105頁(yè)/共128頁(yè)n酶偶聯(lián)受體種類繁多，但是以具有PTK活性

31、和與PTK偶聯(lián)的受體居多。第106頁(yè)/共128頁(yè)英文名英文名中文名中文名舉例舉例receptors tyrosine kinase (RTKs)受體型蛋白酪氨酸激酶受體型蛋白酪氨酸激酶表皮生長(zhǎng)因子受體、表皮生長(zhǎng)因子受體、胰島素受體等胰島素受體等tyrosine kinase-coupled receptors (TKCRs)蛋白酪氨酸激酶偶聯(lián)受體蛋白酪氨酸激酶偶聯(lián)受體干擾素受體、白細(xì)胞干擾素受體、白細(xì)胞介素受體、介素受體、T細(xì)胞抗細(xì)胞抗原受體等原受體等receptors tyrosine phosphatase (RTPs)受體型蛋白酪氨酸磷酸酶受體型蛋白酪氨酸磷酸酶CD45receptors

32、 serine/threonine kinase (RSTK)受體型蛋白絲受體型蛋白絲/蘇氨酸激酶蘇氨酸激酶轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子受體、受體、骨形成蛋白受體等骨形成蛋白受體等receptors guanylate cyclase (RGCs)受體型鳥苷酸環(huán)化酶受體型鳥苷酸環(huán)化酶心鈉素受體等心鈉素受體等具有各種催化活性的受體第107頁(yè)/共128頁(yè)第108頁(yè)/共128頁(yè)第109頁(yè)/共128頁(yè)第110頁(yè)/共128頁(yè) 屬于酶偶聯(lián)受體，它們自身不具備蛋白酪氨酸激酶活性； 非受體型的Src家族蛋白酪氨酸激酶和ZAP70家族蛋白酪氨酸激酶是這一類受體的直接信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。 下游分子包括PLC、MAPK家族的

33、活化，并有多種銜接蛋白參與。 第111頁(yè)/共128頁(yè)通過JAK（Janus Kinase）-STAT（signal transducer and activator of transcription）通路轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)。細(xì)胞內(nèi)有數(shù)種JAK和數(shù)種STAT的亞型存在，分別轉(zhuǎn)導(dǎo)不同的白細(xì)胞介素的信號(hào)。 第112頁(yè)/共128頁(yè)白介素介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路第113頁(yè)/共128頁(yè)（三）NF-B是重要的炎癥和應(yīng)激反應(yīng)信號(hào)分子NF-B是一種幾乎存在于所有細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子，廣泛參與機(jī)體防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡以及腫瘤生長(zhǎng)抑制等過程。腫瘤壞死因子受體（TNF-R）、白介素1受體等重要的促炎細(xì)胞因子受體家族所介導(dǎo)的主要信號(hào)