第九篇 第二章 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

1、第九篇 結(jié)締組織病和風(fēng)濕性疾病 第二章類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis，RA)胡紹先胡紹先學(xué)時數(shù)：學(xué)時數(shù)：2 2學(xué)時學(xué)時1、掌握RA的臨床表現(xiàn)、診斷和鑒別診斷 掌握RA的治療2、熟悉RA的病理改變和實(shí)驗(yàn)室檢查3、了解RA的病因、發(fā)病機(jī)制講授目的和要求講授主要內(nèi)容概述病因發(fā)病機(jī)制病理臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室和其他檢查診斷標(biāo)準(zhǔn)鑒別診斷治療RA是一個累及周圍關(guān)節(jié)為主的系統(tǒng)性炎癥性自身免疫病。主要表現(xiàn)為慢性、對稱性、進(jìn)行性多關(guān)節(jié)炎 關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥、增生形成血管翳，侵犯關(guān)節(jié)軟骨、骨和肌腱等，導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞，最終關(guān)節(jié)畸形和功能喪失RA多見于中年女性，患病率:我國0.32%0.36%，歐美為1

2、% 60%70%的RA患者在活動期血清中出現(xiàn)類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor, RF）概 述 尚不完全清楚（一）感染因子：改變滑膜細(xì)胞或淋巴細(xì)胞基因表達(dá)活化B細(xì)胞、T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，釋放細(xì)胞因子分子模擬(molecular mimicry)（二）遺傳傾向 流行病學(xué)調(diào)查顯示有一定的遺傳傾向易感基因：HLA-DR、HLA-DQ以及HLA以外的某些基因被證明與RA的發(fā)病、發(fā)展有關(guān)，即RA是一個多基因的疾病病 因機(jī)體免疫功能異常 抗原（Ag）進(jìn)入人體 Th細(xì)胞活化 分泌細(xì)胞因子等 B細(xì)胞活化 漿細(xì)胞 分泌RF和其他抗體，形成免疫復(fù)合物 關(guān)節(jié)炎等炎癥病變抗原（Ag） 滑膜的巨噬細(xì)胞活化，T

3、h細(xì)胞浸潤 IL-2、IFN-、TNF-、IL-1、IL-6、IL-8增多 滑膜炎滑膜細(xì)胞出現(xiàn)不正常凋亡過程發(fā)病機(jī)制 RA的基本病理改變滑膜炎（synovitis）急性期滑膜炎：滲出性和細(xì)胞浸潤慢性期滑膜炎：滑膜細(xì)胞增生，間質(zhì)層大量炎癥細(xì)胞浸潤，微血管新生，血管翳(pannus)形成 軟骨和骨破壞 關(guān)節(jié)外病變的病理改變血管炎（vasculitis）病 理 80%患者3550歲發(fā)病，女:男=3:1 起病緩慢、隱匿，少數(shù)急劇 呈慢性病程、反復(fù)發(fā)作 一般癥狀有低熱、乏力、全身不適、體重下降等 關(guān)節(jié)炎特點(diǎn)：主要累及小關(guān)節(jié)，尤其是手的對稱性多關(guān)節(jié)炎臨床表現(xiàn) 關(guān)節(jié)表現(xiàn)晨僵(morning stiffnes

4、s) 持續(xù)時間較長，見于95%以上的患者，是病情活動指標(biāo)之一 疼痛(pain)、壓痛(tenderness) 對稱性、持續(xù)性 關(guān)節(jié)腫脹(swelling) 因關(guān)節(jié)腔內(nèi)積液、關(guān)節(jié)周圍軟組織炎癥或滑膜肥厚引起 關(guān)節(jié)畸形(joint deformity) 晚期，如關(guān)節(jié)強(qiáng)直、尺側(cè)偏斜、屈曲畸形等梭形腫脹梭形腫脹天鵝頸樣畸形尺側(cè)偏斜尺側(cè)偏斜峰谷畸形n頸椎受累 頸痛、活動受限，脊髓受壓n肩、髖關(guān)節(jié)受累 局部疼痛和活動受限，很難發(fā)現(xiàn)腫脹n顳頜關(guān)節(jié)受累 講話或咀嚼時疼痛加重，甚至張口受限特殊關(guān)節(jié)表現(xiàn)關(guān)節(jié)功能狀態(tài)分級（美國風(fēng)濕病學(xué)會）級：能照常進(jìn)行日常生活和各項(xiàng)工作級：可進(jìn)行一般的日?；顒雍湍撤N職業(yè)工作， 但參

5、與其他項(xiàng)目活動受限級：可進(jìn)行一般的日常活動，但參與某種職業(yè) 工作或其他項(xiàng)目活動受限級：日常生活的自理和參與工作的能力均受限1. 類風(fēng)濕結(jié)節(jié)(rheumatoid nodules) 多位于關(guān)節(jié)隆突及受壓部位的皮下，提示RA病情活動2. 類風(fēng)濕血管炎 可出現(xiàn)在任何系統(tǒng)3. 肺損害 肺間質(zhì)病變 肺結(jié)節(jié)樣改變 胸膜炎關(guān)節(jié)外表現(xiàn)類 風(fēng) 濕 皮 下 結(jié) 節(jié)4.心臟損害 心包炎是最常見的心臟受累表現(xiàn)5.胃腸道表現(xiàn) 上腹痛、惡心、黑便等，應(yīng)注意抗風(fēng)濕藥物的損傷6.腎損害 抗風(fēng)濕藥物可能引起腎損害；長期RA可并發(fā)淀粉樣變性7.神經(jīng)病變 脊髓受壓：由頸椎骨突關(guān)節(jié)的類風(fēng)濕病變引起 腕管綜合征：正中神經(jīng)在腕關(guān)節(jié)處受壓

6、引起 多發(fā)性神經(jīng)炎：小血管炎的缺血性病變引起8.血液系統(tǒng)病變 貧血、白細(xì)胞減少、血小板增多或減少nFetly綜合征（Fetly syndrome） RA伴有脾大、中性粒細(xì)胞減少等n干燥綜合征（Sjgrens syndrome, SS） 約30%40%RA患者有繼發(fā)性SS，表現(xiàn)為干燥性角結(jié)膜炎和口干燥征實(shí)驗(yàn)室和其他檢查 血常規(guī)(blood routine) 輕至中度貧血?；顒悠诳捎醒“逶龈?紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR) 觀察疾病活動性和嚴(yán)重性的指標(biāo) C反應(yīng)蛋白(C reactive protein,CRP) 觀察疾病活動性和嚴(yán)重性的指標(biāo)自

7、身抗體檢查 類風(fēng)濕因子（rheumatoid facter,RF） 有IgM、1gG和IgA型 臨床IgM型RF多見，見于約70的患者，其滴度與RA的活動性和嚴(yán)重性呈比例 RF也見于其他疾病，如其他結(jié)締組織病、肺結(jié)核和惡性腫瘤等 5的正常人出現(xiàn)低滴度的RF 抗角蛋白抗體(anti-keratin antibodies, AKA)抗核周因子(anti-perinuclear factors,APF)抗體抗聚角蛋白微絲蛋白抗體(anti-filaggrin antibody,AFA)抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(anti-cyclic citrullinated peptide antibody,anti-C

8、CP) 上述各抗體對RA的敏感性較RF低，特異性90，較RF高，有助于RA的早期診斷抗角蛋白抗體譜 名稱 陽性率（%） 特異性（%） RF 6070 86 AKA 4473 90 APF 4866 92 AFA 4769 93 anti-CCP 4782 96RA相關(guān)的自身抗體其他免疫學(xué)檢查 免疫復(fù)合物 (immunocomplex, IC) 70患者血清中出現(xiàn)各種類型的免疫復(fù)合物，尤其是活動期和RF陽性的RA患者 補(bǔ)體(complement, C) 急性期和活動期，患者血清補(bǔ)體升高；伴有血管炎者可出現(xiàn)低補(bǔ)體血癥 關(guān)節(jié)滑液(synovial fluid) 正常膝關(guān)節(jié)腔滑液不超過3.5ml； 關(guān)

9、節(jié)有炎癥時滑液增多 正?；褐蠾BC 200106/L，粘度高； 關(guān)節(jié)炎滑液WBC (200075000)106/L， 中性粒細(xì)胞占優(yōu)勢，粘度差 類風(fēng)濕結(jié)節(jié)的活檢 呈血管炎改變其他輔助檢查 關(guān)節(jié)X線檢查 關(guān)節(jié)病變的分期 I 期 關(guān)節(jié)端的骨質(zhì)疏松； II期 關(guān)節(jié)間隙因軟骨的破壞而變得狹窄； 期 關(guān)節(jié)面出現(xiàn)蟲鑿樣破壞性改變； 期 關(guān)節(jié)半脫位和關(guān)節(jié)破壞后的纖維性和骨性強(qiáng)直 CT：可以顯示在X線片上尚看不出的骨破壞 MRI：可以顯示關(guān)節(jié)軟組織早期病變 ECT：可顯示全身骨骼及關(guān)節(jié)情況影像學(xué)檢查關(guān)節(jié)影像X線ECTn 美國風(fēng)濕病學(xué)會于1987年修訂的RA分類標(biāo)準(zhǔn)n 一些早期或不典型的患者，需結(jié)合RA臨床特

10、點(diǎn)， 結(jié)合抗角蛋白抗體譜等輔助檢查進(jìn)行綜合分析診斷標(biāo)準(zhǔn)RA分類標(biāo)準(zhǔn) （美國風(fēng)濕病學(xué)會1987年） 晨僵持續(xù)1小時(每天)，病程至少6周； 有3個或3個以上的關(guān)節(jié)腫，至少6周； 腕、掌指、近端指關(guān)節(jié)腫，至少6周； 對稱性關(guān)節(jié)腫，至少6周； 有皮下結(jié)節(jié)； 手X線片改變(至少有骨質(zhì)疏松和關(guān)節(jié)間隙的狹窄)； 血清RF含量升高 滿足4條或4條以上并排除其他關(guān)節(jié)炎即可診斷為RA鑒別診斷 強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS) 銀屑病關(guān)節(jié)炎(psoriatic arthritis，PA) 骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA) 痛風(fēng)(gout) 結(jié)締組織病所致的關(guān)節(jié)炎,如

11、SS、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE） 其他病因的關(guān)節(jié)炎:風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎等治 療 目的 減輕關(guān)節(jié)腫痛和關(guān)節(jié)外的癥狀 控制關(guān)節(jié)炎的發(fā)展，防止和減輕關(guān)節(jié)的破壞， 保持受累關(guān)節(jié)的功能 促進(jìn)已破壞的關(guān)節(jié)骨的修復(fù) 措施：一般性治療、藥物治療、外科手術(shù)治療等，其中以藥物治療最為重要 早期診斷、早期治療是RA治療的關(guān)鍵一般性治療 休息 急性期關(guān)節(jié)制動 恢復(fù)期關(guān)節(jié)功能鍛煉 心理康復(fù)治療藥物治療 (一) 非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs ) 作用機(jī)制：通過抑制環(huán)氧酶(COX)的作用，減少前列腺素合成，產(chǎn)生抗炎止痛作用。COX有兩種同功酶

12、(COX-1，COX-2) 不能更改病程和預(yù)防關(guān)節(jié)破壞 不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、水腫、血壓升高、血細(xì)胞減少、凝血障礙、肝腎損害等n 注意事項(xiàng)：劑量個體化， 只有在一種NSAIDs足量使用12周后無效才更改為另一種，不宜同時服用兩種NSAIDs。老年人宜選擇半衰期短的NSAIDs DMARDs具有改善和延緩病情進(jìn)展作用，較NSAIDs發(fā)揮作用慢，臨床癥狀的明顯改善大約需1-6個月，故又稱慢作用藥 RA一經(jīng)診斷即開始DMARDs治療。首選甲氨蝶呤（MTX），并將其作為聯(lián)合治療的基本藥物。如患者對MTX不能耐受，可改來氟米特或其他DMARDs（二）改變病情抗風(fēng)濕藥(disease modifying

13、antirheumatic drugs，DMARDs)藥物藥物起效時起效時間間( (個月個月) ) 常用劑常用劑量量( (mgmg ) ) 給藥給藥途徑途徑 毒性反應(yīng)毒性反應(yīng)甲氨蝶呤甲氨蝶呤 1 1- -2 2 7.57.5 1515 每周每周 口服口服 肌注肌注 靜注靜注 胃腸道癥狀、口腔炎、皮疹、胃腸道癥狀、口腔炎、皮疹、脫發(fā)，偶有骨髓抑制、肝臟毒脫發(fā)，偶有骨髓抑制、肝臟毒性，肺間質(zhì)變（罕見但嚴(yán)重，性，肺間質(zhì)變（罕見但嚴(yán)重，可能危及生命）可能危及生命） 柳氮磺吡柳氮磺吡啶啶1 1- -2 2 10001000 2323 次次/ /日日 口服口服 皮疹，偶有骨髓抑制、胃腸道皮疹，偶有骨髓抑制

14、、胃腸道不耐受。不耐受。 對磺胺過敏者不宜服用對磺胺過敏者不宜服用 來氟米特來氟米特 1 1- -2 2 10201020 1 1 次次/ /日日 口服口服 腹瀉、瘙癢、可逆性轉(zhuǎn)氨酶升腹瀉、瘙癢、可逆性轉(zhuǎn)氨酶升高，脫發(fā)、皮疹高，脫發(fā)、皮疹 氯喹氯喹2 2- -4 4 250250 1 1 次次/ /日日 口服口服 頭暈、頭痛、皮疹、頭暈、頭痛、皮疹、視網(wǎng)膜毒視網(wǎng)膜毒性、性、心肌心肌損害，禁用于竇房結(jié)損害，禁用于竇房結(jié)功能不全，傳導(dǎo)阻滯者功能不全，傳導(dǎo)阻滯者 常用于常用于RARA的的DMARDsDMARDs啶啶 常用于常用于 RARA 的的 DMARDsDMARDs 藥物藥物 起效起效時間時間(

15、 (個月個月) ) 常用劑量常用劑量( (mgmg) ) 給藥給藥 途徑途徑 毒性反應(yīng)毒性反應(yīng) 羥氯喹羥氯喹 2 2- -4 4 200 200 1 12 2 次次/ /日日 口服口服 偶有皮疹、腹瀉，罕有視網(wǎng)偶有皮疹、腹瀉，罕有視網(wǎng)膜毒性，禁用于竇房結(jié)功能膜毒性，禁用于竇房結(jié)功能不全，傳導(dǎo)阻滯者不全，傳導(dǎo)阻滯者 金諾芬金諾芬 4 4- -6 6 3 3 1 12 2 次次/ /日日 口服口服 可有口腔炎、皮疹、骨髓抑可有口腔炎、皮疹、骨髓抑制、血小板減少、蛋白尿，制、血小板減少、蛋白尿，但發(fā)生率低，腹瀉常見。但發(fā)生率低，腹瀉常見。 硫唑嘌呤硫唑嘌呤 2 2- -3 3 5050150150

16、1 1 次次/ /日日 口服口服 骨髓抑制、偶有肝毒性、早骨髓抑制、偶有肝毒性、早期流感樣癥狀（如發(fā)熱、胃期流感樣癥狀（如發(fā)熱、胃腸道癥狀、肝功能異常）腸道癥狀、肝功能異常） 青霉胺青霉胺 3 3- -6 6 250250750750 1 1 次次/ /日日 口口服服 皮疹、口腔炎、味覺障礙、皮疹、口腔炎、味覺障礙、蛋白尿、骨髓抑制、偶有嚴(yán)蛋白尿、骨髓抑制、偶有嚴(yán)重自身免疫病重自身免疫病 強(qiáng)大的抗炎作用，可迅速緩解關(guān)節(jié)炎癥狀，改善關(guān)節(jié)功能。在DMARDs起效前發(fā)揮“橋梁”作用 適用于有關(guān)節(jié)外癥狀者或關(guān)節(jié)炎明顯或急性發(fā)作者 GC治療RA的原則：不需用大劑量時則用小劑量；能短期使用者，不長期使用 不良反應(yīng)：向心性肥胖，痤瘡，并發(fā)或加重感染，高血壓，高血糖，精神癥狀等（三）糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GC)1、雷公藤雷公藤多甙 10mg20mg, tid, 飯后服 不良反應(yīng)：性腺抑制、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、可逆性肝酶升高2、白勺總甙 白勺總甙 600mg， bid-tid 不良反應(yīng)：大便次數(shù)增多，輕度納差等（四）植物藥 1、生物制劑，如抗腫瘤壞死因子-（TNF-） （1） inflixi