免疫學基礎-2

1、醫(yī)學免疫學基礎醫(yī)學免疫學基礎-2第二講第二講免疫應答免疫應答免疫應答概述免疫應答概述免疫應答免疫應答( (immune response, Ir):):機體受抗機體受抗原刺激后，免疫細胞識別抗原、發(fā)生活化原刺激后，免疫細胞識別抗原、發(fā)生活化, ,增殖分化或失能凋亡增殖分化或失能凋亡, ,進而表現(xiàn)出一系列生進而表現(xiàn)出一系列生物學效應物學效應( (對非己抗原進行清除對非己抗原進行清除, ,對自己成對自己成分產生耐受分產生耐受) )的全過程。的全過程。n免疫應答最基本的生物學意義：免疫應答最基本的生物學意義：識別識別“自己自己”與與“非己非己”，并清除并清除“非己非己”的抗原性物質，以保護機體免受抗

2、原異的抗原性物質，以保護機體免受抗原異物的侵襲。物的侵襲。一、免疫應答的分類一、免疫應答的分類1.1.固有免疫應答：固有免疫應答：（天然免疫應答、非特異性免疫應答（天然免疫應答、非特異性免疫應答) )長期種系發(fā)育、進化而成，早期發(fā)揮作用長期種系發(fā)育、進化而成，早期發(fā)揮作用皮膚、黏膜的屏障作用，吞噬細胞，皮膚、黏膜的屏障作用，吞噬細胞，NKNK細胞細胞補體分子、細胞因子等補體分子、細胞因子等（一）按應答特性分類（一）按應答特性分類2.2.適應性免疫應答適應性免疫應答（特異性免疫應答）（特異性免疫應答） 機體受抗原刺激后機體受抗原刺激后, ,特異性淋巴細胞識別抗原，發(fā)生活化、增殖、特異性淋巴細胞識

3、別抗原，發(fā)生活化、增殖、分化或失能、凋亡，進而表現(xiàn)出相應生物學效應的全過程。分化或失能、凋亡，進而表現(xiàn)出相應生物學效應的全過程。又又分為分為: : - T - T細胞介導的細胞免疫應答細胞介導的細胞免疫應答 - B - B細胞介導的體液免疫應答細胞介導的體液免疫應答（二）根據(jù)應答產生的效應分類（二）根據(jù)應答產生的效應分類（1 1）正免疫應答）正免疫應答 指指T T細胞或細胞或B B細胞接受抗原刺激后活化、增殖、分化細胞接受抗原刺激后活化、增殖、分化成為成為效應細胞和記憶細胞效應細胞和記憶細胞，產生免疫效應物質，完成清，產生免疫效應物質，完成清除抗原的免疫效應作用的過程。除抗原的免疫效應作用的過

4、程。（2 2）負免疫應答）負免疫應答 指受到抗原刺激的指受到抗原刺激的T T細胞或細胞或B B細胞只細胞只停止在活化階段停止在活化階段 但不發(fā)生增殖、分化、亦不產生效應細胞或效應分子的但不發(fā)生增殖、分化、亦不產生效應細胞或效應分子的過程，又稱過程，又稱外周耐受。外周耐受。（1）生理性免疫應答（免疫保護）生理性免疫應答（免疫保護） 對非己抗原對非己抗原 正應答正應答( (排斥異己排斥異己) ) 對自身抗原對自身抗原負應答（保護自身）負應答（保護自身）（2）病理性免疫應答（免疫損傷）病理性免疫應答（免疫損傷） 正應答正應答過強過強超敏反應超敏反應 正應答正應答過弱過弱免疫功能低下或缺陷免疫功能低下

5、或缺陷 負應答終止負應答終止自身免疫病自身免疫?。ㄈ└鶕?jù)應答對機體的影響分類（三）根據(jù)應答對機體的影響分類二、免疫應答的物質基礎二、免疫應答的物質基礎和發(fā)生場所和發(fā)生場所n免疫系統(tǒng)免疫系統(tǒng) 物質基礎物質基礎n淋巴細胞淋巴細胞 執(zhí)行者執(zhí)行者n外周淋巴器官外周淋巴器官 主要場所主要場所三、適應性免疫應答的基本過程三、適應性免疫應答的基本過程免疫細胞對抗原的識別階段免疫細胞對抗原的識別階段免疫細胞活化增殖分化階段免疫細胞活化增殖分化階段免疫應答的效應階段免疫應答的效應階段 恢復和記憶階段恢復和記憶階段免疫應答的基本過程免疫應答的基本過程（一）抗原識別階段（一）抗原識別階段nT細胞只能識別抗原決定基

6、細胞只能識別抗原決定基nB細胞可以識別完整的抗原細胞可以識別完整的抗原nTCR與與BCR識別抗原的區(qū)別識別抗原的區(qū)別nT細胞識別抗原分為兩種情況：細胞識別抗原分為兩種情況：n 內源性抗原內源性抗原n 外源性抗原外源性抗原（二）活化、增殖、分化階段（二）活化、增殖、分化階段n 淋巴細胞獲得活化信號淋巴細胞獲得活化信號nB B細胞分化為漿細胞細胞分化為漿細胞nT T細胞分化為致敏淋巴細胞細胞分化為致敏淋巴細胞 ( (調節(jié)性調節(jié)性T T細胞和效細胞和效應性應性T T細胞細胞) )n部分淋巴細胞停止分化，成為長壽命的記憶細部分淋巴細胞停止分化，成為長壽命的記憶細胞（胞（TmTm，BmBm）（三）（三）

7、 效應階段效應階段n漿細胞分泌抗體發(fā)揮體液免疫效應漿細胞分泌抗體發(fā)揮體液免疫效應n效應效應T T細胞發(fā)揮細胞免疫效應細胞發(fā)揮細胞免疫效應n免疫應答的過程n MHC TCRAgAPCAPCB7CD28ThIL-2、IFNTDTHTc 炎癥反應特異性殺傷IL-1抗原識別階段免疫細胞活化階段效應階段BAb介導效應四、適應性免疫應答的特點四、適應性免疫應答的特點 （一）特異性（一）特異性: 只針對引起免疫應答的只針對引起免疫應答的同一抗原同一抗原發(fā)揮作用，發(fā)揮作用， 故又稱特異性免疫。故又稱特異性免疫。（二）記憶性（二）記憶性: 指免疫細胞在初次接觸特異性抗原后，可指免疫細胞在初次接觸特異性抗原后，可

8、 保存免疫記憶信息。當同一種抗原再次進保存免疫記憶信息。當同一種抗原再次進 人體內時，這些人體內時，這些記憶細胞記憶細胞將迅速活化、分將迅速活化、分 化為新的效應細胞化為新的效應細胞,以增強或加速特異性免以增強或加速特異性免 疫反應的發(fā)生。疫苗疫反應的發(fā)生。疫苗 （三）（三）耐受性：耐受性：針對特定抗原的特異性無應答狀態(tài)針對特定抗原的特異性無應答狀態(tài) 。第一部分第一部分B細胞介導的體液免疫應答細胞介導的體液免疫應答(humoral immune response)一、一、 體液免疫應答概述體液免疫應答概述抗原識別抗原識別B細胞活化、增殖、分化細胞活化、增殖、分化效應效應體液免疫應答三個階段體液

9、免疫應答三個階段(1)(2)(3)2.根據(jù)抗原作用次數(shù)的不同：n初次免疫應答： 抗原初次侵入機體n再次免疫應答： 抗原再次侵入機體二、 B細胞對TD抗原的免疫應答三個階段：三個階段：B細胞對抗原的識別細胞對抗原的識別B細胞的活化、增殖、分化細胞的活化、增殖、分化抗體發(fā)揮免疫效應抗體發(fā)揮免疫效應參與細胞和組分：參與細胞和組分：TD-Ag、B細胞、細胞、 Th細胞和細胞和DC整個過程包括：整個過程包括：細胞免疫和體液免疫細胞免疫和體液免疫 B細胞對TD抗原應答過程n MHC TCRAgAPCAPCB7CD28ThIL-4、5、6等等IL-1BAb介導效應介導效應（一）B細胞對TD抗原的識別BCR直

10、接識別特異性抗原的B細胞表位，受體介導的內吞。B細胞對抗原加工、處理、提呈，形成抗原肽抗原肽-MHC II類分子復合物，供Th細胞識別。n聯(lián)合識別聯(lián)合識別（ linked recognition）：Th細胞識別的抗原肽來自B細胞提呈的抗原肽-MHC II類分子復合物。BCR和TCR分別識別同一抗原的B細胞表位和T細胞表位，即聯(lián)合識別。（二）B細胞活化、增殖和分化B細胞的活化需要細胞的活化需要雙信號，并且受多種細雙信號，并且受多種細胞因子調節(jié)。胞因子調節(jié)。B細胞活化后，增殖、分化為細胞活化后，增殖、分化為漿細胞漿細胞，產，產生生IgG為主的抗體，部分為主的抗體，部分B細胞分化為細胞分化為記記憶性

11、憶性B細胞細胞，在再次免疫中發(fā)揮重要作用。，在再次免疫中發(fā)揮重要作用。1. B細胞的活化的第一信號nBCR特異性識別抗原（特異性識別抗原（B細胞表位），產生抗原識別細胞表位），產生抗原識別信號，信號，Ig/Ig將抗原識別信號傳遞到將抗原識別信號傳遞到B細胞內；共細胞內；共受體復合物參與第一信號的形成。受體復合物參與第一信號的形成。 -BCR即即B細胞膜上的免細胞膜上的免疫球蛋白疫球蛋白-成熟成熟B 細胞表達兩種細胞表達兩種BCR Ig: IgM 、IgD-BCR的胞內區(qū)非常短，的胞內區(qū)非常短，僅有三個氨基酸殘基僅有三個氨基酸殘基B cell receptors (BCR)BCR 直接識別天然抗

12、原上的直接識別天然抗原上的B細胞表位細胞表位 Ig/Ig(CD79 a/b)共受體復合物nCD21：CR2/C3dR/EBVR，胞漿區(qū)短CD21-C3dAgBCR，BCR與共受體復合物交聯(lián)，參與BCR對抗原的識別，偶聯(lián)CD19，傳遞抗原激活信號nCD19：胞漿區(qū)長，含有ITAM，傳遞信號nCD81：四跨膜分子，參與交聯(lián)信號傳導BCR識別抗原后：n1.使B細胞獲得活化所需要的第一信號。n2.B細胞作為APC，為T細胞提呈抗原信 息，輔助T細胞的激活。n接受第一信號刺激后，B細胞初步活化:n從G0期進入G1期；n多種抗凋亡基因被誘導表達，使B細胞不能被誘導凋亡；nMHC類分子及B7表達增高，使B細

13、胞作為APC激活T細胞的能力增強；n多種細胞因子受體表達增高，使B細胞具有接受T細胞分泌的細胞因子作用的能力。2. B細胞的活化的第二信號細胞的活化的第二信號： 協(xié)同刺激信號協(xié)同刺激信號B細胞完全活化需要細胞完全活化需要Th細胞的輔助。細胞的輔助。 活化活化Th細胞上的細胞上的CD40L與與B2細胞上細胞上 CD40特異性結合，產生協(xié)同刺激信號，特異性結合，產生協(xié)同刺激信號，由由CD40傳遞到傳遞到B2細胞中。細胞中。 同時，同時，Th細胞分泌的細胞分泌的細胞因子（細胞因子（IL2、 4、6）對對B2細胞活化有調節(jié)作用細胞活化有調節(jié)作用Th細胞對B細胞應答的輔助作用n初始初始Th細胞的激活細胞

14、的激活 外源性抗原由外源性抗原由DC捕獲，將抗原加工處理成小肽片捕獲，將抗原加工處理成小肽片段，以抗原肽段，以抗原肽-MHC II類分子復合物形式提呈給類分子復合物形式提呈給CD4+T細胞，并提供第二信號，使其活化，分化細胞，并提供第二信號，使其活化，分化為效應為效應Th細胞。細胞。（細胞免疫應答）（細胞免疫應答）nTh細胞提供細胞提供B細胞第二活化信號細胞第二活化信號 活化的活化的Th細胞表達細胞表達CD40L，與，與B細胞表面細胞表面CD40分分子結合產生子結合產生B細胞活化所需第二活化信號。細胞活化所需第二活化信號。nTh細胞分泌細胞分泌細胞因子細胞因子調節(jié)調節(jié)B細胞的活化細胞的活化只有

15、活化的Th細胞才能提供CD40L， 所以T細胞必須先被活化，才能輔助B 細胞的活化。n細胞免疫應答細胞免疫應答 Ag DC Th0 Th 活化的活化的Th細胞表達細胞表達 CD40L，與，與B 細胞上的細胞上的CD40 相互作用，提供相互作用，提供B細胞活化的第二信號。細胞活化的第二信號。DC提供T細胞活化必需的雙信號第一信號：第一信號：TCR識別抗原肽識別抗原肽-MHC復合體；復合體；第二信號：第二信號：T細胞上的協(xié)同細胞上的協(xié)同刺激分子受體與刺激分子受體與APC上協(xié)同刺激上協(xié)同刺激分子結合。分子結合。信號信號2信號信號1APCTh細細胞對胞對B細細胞活胞活化的化的輔助輔助1. 活化的活化的

16、Th表表達達CD40L，為為B細胞提供細胞提供第二信號相第二信號相關分子；關分子；2. 活化的活化的Th分分泌細胞因子泌細胞因子作用于作用于B細胞細胞B細胞與細胞與Th細胞細胞的相互作用的相互作用得到活化的得到活化的B B細胞細胞分泌抗體，執(zhí)行分泌抗體，執(zhí)行體液免疫功能體液免疫功能B細胞的活化SmIg細胞因子TCRCD3CD40CKR(CD40L)活化信號1gp39CD4CD28B7ICAM-1ICAM-1MHC-類分子LFA-1LFA-1T細胞協(xié)同刺激信號（活化信號2）B細胞活化信號抗原加工呈遞B細胞活化Ig/IgAg活化活化ThTh為為B B細胞提供第二信號細胞提供第二信號及細胞因子及細胞

17、因子B cellTh cell3.細胞因子的作用：第三信號nIL-4可促進B細胞活化；nIL-2，IL-4，IL-5可促進B細胞增殖；nIL-4，IL-5，IL-6可促進B細胞分化為漿細胞。細胞因子促細胞因子促進進B 細胞的細胞的活化、增殖活化、增殖和分化。和分化。雙信號雙信號細胞因子細胞因子B細胞增殖、分化細胞增殖、分化淋巴組織髓質淋巴組織髓質初級淋巴濾泡初級淋巴濾泡次級淋巴濾泡、生發(fā)中心次級淋巴濾泡、生發(fā)中心短壽命漿細胞，短壽命漿細胞，IgM 類抗體類抗體即刻防御性反應即刻防御性反應慢性感染、再次感染慢性感染、再次感染（三）活化B細胞在生發(fā)中心分化成熟1.生發(fā)中心形成外周淋巴組織初級濾泡內

18、，初步活化的單克隆B細胞大量增殖，形成生發(fā)中心。FDC（濾泡樹突狀細胞），向B細胞持續(xù)提供抗原信號；B細胞表達ICOS配體，與進入濾泡的早期Tfh細胞表面ICOS結合，誘導并維持其分化為效應Tfh細胞，高分泌IL-21和IL-4，輔助B細胞進一步分化成熟。1 1）體細胞高頻突變和）體細胞高頻突變和IgIg親和力成熟親和力成熟生發(fā)中心母細胞每次分裂，生發(fā)中心母細胞每次分裂，1/1000bp1/1000bp會發(fā)生突變，會發(fā)生突變，位于位于IgVIgV區(qū)的區(qū)的 CDRCDR上，體細胞高頻突是形成抗體多樣上，體細胞高頻突是形成抗體多樣性的機制之一。體細胞高頻突引起子代細胞性的機制之一。體細胞高頻突引起

19、子代細胞BCRBCR與特與特異性抗原結合的親和力改變，只有帶高親和力異性抗原結合的親和力改變，只有帶高親和力BCRBCR的的B B細胞才能被選擇并存活下來，進一步分泌高親和力細胞才能被選擇并存活下來，進一步分泌高親和力抗體?？贵w。 FDCFDC參與這一過程。參與這一過程。n2）抗原受體編輯n體細胞高頻突變后,體內識別自身抗原的B細胞編碼IgV（D）J基因發(fā)生二次重排，使BCR被修正為只針對非己抗原的受體。該機制有助于進一步清除自身反應性B細胞，并使BCR具有更廣泛的多樣性。n3）Ig類別轉換類別轉換nIgM最先產生，最先產生，V區(qū)不發(fā)生改變，區(qū)不發(fā)生改變， 重鏈類重鏈類別發(fā)生改變，從而形成其他

20、類型的抗體。別發(fā)生改變，從而形成其他類型的抗體。n抗原種類和免疫途徑或細胞因子刺激抗原種類和免疫途徑或細胞因子刺激n蛋白質抗原蛋白質抗原 IgG ，蠕蟲變應原，蠕蟲變應原 IgE ，口服，口服抗原抗原 IgA ，皮內與皮下途徑，皮內與皮下途徑 IgGnIL-4 IgE， IgG1，nIFN- IgG2a， IgG3n3. 活化活化B細胞的轉歸細胞的轉歸n生發(fā)中心存活下來的生發(fā)中心存活下來的B細胞大部分成細胞大部分成為漿細胞，遷入骨髓，較長時間內持續(xù)為漿細胞，遷入骨髓，較長時間內持續(xù)產生抗體（有少量是短壽命漿細胞，定產生抗體（有少量是短壽命漿細胞，定居在淋巴組織髓質或脾臟紅髓）；另一居在淋巴組織

21、髓質或脾臟紅髓）；另一部分轉化為記憶性部分轉化為記憶性B細胞，定居在脾臟和細胞，定居在脾臟和淋巴結，參與外周循環(huán)，參與再次體液淋巴結，參與外周循環(huán)，參與再次體液免疫應答。免疫應答。3.效應階段漿細胞產生漿細胞產生IgG為主的抗體而發(fā)揮作用為主的抗體而發(fā)揮作用抗體的作用抗體的作用:n中和作用中和作用Neutralizationn激活補體激活補體Complement activationn調理作用調理作用OpsonizationnADCCn介導過敏反應介導過敏反應nIgG可以通過胎盤，為胎兒提供被動免疫保護可以通過胎盤，為胎兒提供被動免疫保護小結nTD抗原激活抗原激活B細胞，產生抗體的過程必需有細

22、胞，產生抗體的過程必需有Th細胞的輔助細胞的輔助nTh細胞對細胞對B細胞的輔助表現(xiàn)在兩個方面：細胞的輔助表現(xiàn)在兩個方面：nTh細胞表達細胞表達CD40L，與，與B2細胞活化的第細胞活化的第二信號相關二信號相關nTh細胞分泌多種細胞因子，調節(jié)細胞分泌多種細胞因子，調節(jié)B細胞的細胞的活化活化n只有活化的只有活化的 Th 才表達才表達 CD40L, 因此因此T細細胞必須先被激活，分化成為胞必須先被激活，分化成為Th，才能輔，才能輔助助B細胞的活化細胞的活化nT細胞活化過程必需有細胞活化過程必需有APC細胞的參與細胞的參與nTh細胞對細胞對TD抗原的應答既包括體液免疫抗原的應答既包括體液免疫又有細胞免

23、疫應答又有細胞免疫應答 ，此過程既涉及，此過程既涉及APC與與Th的相互作用的相互作用，又涉及，又涉及Th與與B細胞的細胞的相互作用相互作用。 Effector phase三、B細胞對TI抗原的免疫應答參與細胞和組分：參與細胞和組分：B細胞、細胞、TI抗原抗原三個階段：三個階段：B細胞對細胞對TI抗原的識別抗原的識別B細胞的活化、增殖、分化細胞的活化、增殖、分化抗體發(fā)揮免疫效應抗體發(fā)揮免疫效應TI抗原：胸腺非依賴性抗原（抗原：胸腺非依賴性抗原（thymus independent antigen）能刺激能刺激B-1細胞產生抗體，而無需細胞產生抗體，而無需Th細胞的細胞的幫助。一般為非蛋白類抗原

24、，如細菌多糖、脂多糖等。幫助。一般為非蛋白類抗原，如細菌多糖、脂多糖等。由多個重復由多個重復B細胞表位組成。細胞表位組成。根據(jù)其激活根據(jù)其激活B細胞的機制不同可分為細胞的機制不同可分為TI-1抗原和抗原和TI-2抗抗原。原。TI-1抗原抗原： B細胞絲裂原和抗原決定基組成的共同結細胞絲裂原和抗原決定基組成的共同結構，能激活多克隆構，能激活多克隆B細胞。細胞。TI-2抗原抗原：含有多個重復排列的抗原決定基，使：含有多個重復排列的抗原決定基，使 BCR受體交聯(lián)受體交聯(lián) TI-1抗原誘導的抗原誘導的B細胞應答特點：細胞應答特點： 高濃度高濃度TI-1抗原可誘導多克隆抗原可誘導多克隆B細胞增細胞增生和

25、分化，產生多樣性抗體；而低濃度生和分化，產生多樣性抗體；而低濃度只能活化表達特異性只能活化表達特異性BCR的的B細胞克隆活細胞克隆活化，產生特異性抗體?；?，產生特異性抗體。無需無需Th細胞預先致敏與克隆擴增，發(fā)生較細胞預先致敏與克隆擴增，發(fā)生較早，抗某些胞外病原體感染。早，抗某些胞外病原體感染。高濃度高濃度TI-1抗原是多克隆活化劑抗原是多克隆活化劑TI-2抗原誘導的抗原誘導的B細胞應答特點細胞應答特點nTI-2抗原多屬細菌胞壁與莢膜多糖成分，具抗原多屬細菌胞壁與莢膜多糖成分，具有高度重復的結構。與抗原特異性成熟有高度重復的結構。與抗原特異性成熟B細細胞的胞的BCR發(fā)生廣泛交聯(lián)，誘導產生發(fā)生廣

26、泛交聯(lián)，誘導產生IgM類抗類抗體。體。n生理意義：多數(shù)胞外菌含有胞壁多糖成分，生理意義：多數(shù)胞外菌含有胞壁多糖成分，能抵抗吞噬；但作為能抵抗吞噬；但作為TI-2抗原的莢膜多糖可抗原的莢膜多糖可直接誘導抗體產生，抗體與細菌結合后易于直接誘導抗體產生，抗體與細菌結合后易于被殺滅。被殺滅。TI-2抗原，有多個重復排列的抗原決定簇使受體交聯(lián)抗原，有多個重復排列的抗原決定簇使受體交聯(lián)nTI-2抗原含有PAMP，結合PRR激活巨噬細胞或DC，分泌B細胞激活因子BAFF，促進抗體類別轉換，產生IgG。nTI-2抗原可直接激活抗原可直接激活B細胞，細胞，T細胞分泌細胞分泌的細胞因子可顯著增強的細胞因子可顯著增

27、強B細胞對細胞對TI-2抗抗原的免疫應答，并促使原的免疫應答，并促使B細胞發(fā)生抗體類細胞發(fā)生抗體類別轉換，產生別轉換，產生IgM和和IgG。T細胞在此反細胞在此反應中起到一定作用。應中起到一定作用。四、初次應答和再次應答產生抗體四、初次應答和再次應答產生抗體的特征的特征n 1. 初次應答：初次應答：抗原初次進入機體時引起的免抗原初次進入機體時引起的免疫應答疫應答n（1）潛伏期長（）潛伏期長（1-2周）周）n（2）抗體效價低）抗體效價低n（3）在體內維持時間短）在體內維持時間短n（4）抗體類型：）抗體類型：IgM，隨后出現(xiàn)少量，隨后出現(xiàn)少量IgGn（5）低親和力抗體）低親和力抗體n2. 再次應答

28、再次應答：機體再次接觸相同抗原，由記憶：機體再次接觸相同抗原，由記憶淋巴細胞產生的迅速，強烈，持久的特異性免淋巴細胞產生的迅速，強烈，持久的特異性免疫應答。疫應答。n（1）對抗原的敏感性顯著增高：高親和力）對抗原的敏感性顯著增高：高親和力BCR，MHC II類分子及共刺激分子上調；類分子及共刺激分子上調；n（2）應答速度快：潛伏期只有）應答速度快：潛伏期只有1-3天；天；n（3）應答強度高：克隆頻率高，增殖速）應答強度高：克隆頻率高，增殖速度快，抗體水平高，維持時間度快，抗體水平高，維持時間3個月以上；個月以上；n（4）主要產生）主要產生IgG類抗體：初期產生的類抗體：初期產生的IgM含量與初

29、次應答相似；含量與初次應答相似；n（5）抗體親和力高：只有表達高親和力）抗體親和力高：只有表達高親和力BCR的的Bm細胞才能與已存在的抗體有效細胞才能與已存在的抗體有效競爭抗原，再次經(jīng)歷競爭抗原，再次經(jīng)歷IgV區(qū)基因的體細區(qū)基因的體細胞高頻突變，進一步提高胞高頻突變，進一步提高BCR親和力親和力n隨著抗原刺激次數(shù)增加，抗體親和力進隨著抗原刺激次數(shù)增加，抗體親和力進行性遞增。行性遞增。T細胞介導的細胞細胞介導的細胞免疫應答免疫應答(T cells mediated immune response)第二部分第二部分一、一、T細胞對抗原的識別細胞對抗原的識別二、二、T細胞的活化、增殖和分化細胞的活化

30、、增殖和分化三、三、T細胞的免疫效應細胞的免疫效應一一 、 T細胞對抗原的識別細胞對抗原的識別（一）（一）APC提呈抗原給提呈抗原給T細胞細胞（二）（二）APC與與T細胞的相互作用細胞的相互作用 （一）（一） APC提呈抗原給提呈抗原給T細胞細胞n成熟DC位于淋巴結的T細胞區(qū)，活化初始T細胞；n巨噬細胞位于淋巴結的T細胞區(qū)，及淋巴結輸入管附近邊緣竇和輸出管附近的髓索，攝取微生物和顆粒性抗原；nB細胞位于淋巴濾泡，攝取提呈可溶性抗原。（二）APC與T細胞的相互作用n1.T細胞與細胞與APC的的非特異非特異性結合性結合: 黏附分子短暫、可逆性結合，為黏附分子短暫、可逆性結合，為TCR提供了提供了特

31、異性識別和結合特異性識別和結合APC表面抗原肽表面抗原肽-MHC復復合物的機會。合物的機會。 LFA-1+ICAM-1 CD2+LFA-32.T細胞與APC特異性穩(wěn)定結合:僅少數(shù)T細胞的TCR識別特異性抗原肽-MHC復合物，啟動識別信號,CD3傳遞，LFA-1變構，增強其與ICAM-1親和力，穩(wěn)定延長二者結合n(1)TCR對抗原肽的識別對抗原肽的識別:nCDR1和和CDR2識別識別MHC分子抗原結合槽的分子抗原結合槽的兩端。兩端。CDR3識別抗原肽。識別抗原肽。n雙識別雙識別(dual recognition):識別抗原肽的同時識別抗原肽的同時還必須識別自身還必須識別自身MHC分子。分子。TC

32、R對抗原肽的識別（雙識別）對抗原肽的識別（雙識別）CDR1、2識別識別MHC分子抗原結合分子抗原結合槽的兩端。槽的兩端。CDR3識別抗原肽識別抗原肽中央的中央的T細胞決定細胞決定基基n(2)共受體共受體（輔助受體）（輔助受體）的作用的作用: CD4和和CD8是共受體是共受體,分別結合分別結合APC表面表面的的MHC II、I類分子類分子,增強增強TCR與抗原肽與抗原肽-MHC復合物的親和力。復合物的親和力。TCR的共受體：的共受體： CD4 , CD8 n(3)免疫突觸的形成：免疫突觸的形成：n在在APC與與T細胞相互接觸部位形成一個細胞相互接觸部位形成一個特殊結構特殊結構,多種跨膜分子聚集在

33、富含神經(jīng)多種跨膜分子聚集在富含神經(jīng)鞘磷脂和膽固醇的筏狀結構上鞘磷脂和膽固醇的筏狀結構上,中心為中心為TCR和抗原肽和抗原肽-MHC復合物，周圍環(huán)形復合物，周圍環(huán)形分布大量黏附分子。分布大量黏附分子。T細胞免疫突觸細胞免疫突觸免疫突觸的生物學意義免疫突觸的生物學意義n1.保證各種信號有序轉導并相互協(xié)同；n2.眾多黏附分子對結合形成的狹窄空間，有利于非特異性效應分子在局部形成有效濃度，并選擇性作用于表達特異性抗原的靶細胞，從而確保免疫應答和免疫效應的特異性。免疫突觸的效應免疫突觸的效應n1.有助于增強TCR與抗原肽-MHC復合物相互作用的親和力。n2.促進T細胞信號傳導相關分子的相互作用以及信號通

34、路的激活。n3.促進T細胞效應功能的發(fā)揮。二、二、T細胞活化、增殖與細胞活化、增殖與分化分化(一)T細胞的完全活化需雙信號和細胞因子第一信號：第一信號：TCR識別抗原肽識別抗原肽-MHC復合體；復合體；CD3傳遞活化信號；傳遞活化信號；CD4和和CD8作為共受體。作為共受體。第二信號：第二信號：T細胞上的協(xié)同刺激分子受體與細胞上的協(xié)同刺激分子受體與APC上協(xié)同刺激分子結合，由協(xié)同刺激分子受上協(xié)同刺激分子結合，由協(xié)同刺激分子受體傳遞第二信號。體傳遞第二信號。協(xié)同刺激信號有關分子協(xié)同刺激信號有關分子nAPC上的協(xié)同刺激分子：上的協(xié)同刺激分子：B7，VLA-4， LFA-1，CD2等。等。nT細胞上

35、的協(xié)同刺激分子受體：細胞上的協(xié)同刺激分子受體：CD28，VCAM-1，ICAM-1，LFA-3等。等。細胞因子促進細胞因子促進T細胞充分活化細胞充分活化活化的活化的APC和和T細胞可分泌細胞可分泌IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、IL-15、IFN-等在等在T細胞的激活過程中發(fā)揮重細胞的激活過程中發(fā)揮重要作用。要作用。靜止，中親和力靜止，中親和力IL-2R（），激活，），激活，高親和力高親和力IL-2R（ ）,自分泌和旁自分泌和旁分泌方式分泌方式(二)T細胞的增殖與分化1.CD4+T細胞的活化增殖分化細胞的活化增殖分化（1）活化信號）活化信號1 (抗原識別信號抗原

36、識別信號) * 雙識別雙識別:TCR-外源性抗原外源性抗原肽肽/MHCII * 共受體共受體:CD4-MHCII * CD3傳遞特異性抗原識別信號傳遞特異性抗原識別信號（2）活化信號）活化信號2 (協(xié)同刺激信號協(xié)同刺激信號)* 如如B7-CD28等協(xié)同刺激分子結合等協(xié)同刺激分子結合（3）細胞因子）細胞因子(如如IL-1、IL-2、IL-6、IL-12等等) * 是是T細胞充分活化重要條件細胞充分活化重要條件CD4+ +T T細胞的增殖分化細胞的增殖分化 活化活化T T細胞細胞 表達多種細胞因子及受體表達多種細胞因子及受體 T T細胞克隆增殖細胞克隆增殖 分化為分化為Th0 Th0 分化成分化成

37、Th1 Th1 分化成分化成Th2Th2( (細胞免疫）細胞免疫） （體液免疫）（體液免疫） IL-12,IFN-g gIL-4,IL-10IL-2+IL-2Rn部分活化的部分活化的CD4CD4+ +T T細胞可分化為長壽命的細胞可分化為長壽命的記憶記憶T T細胞細胞, ,靜息狀態(tài)靜息狀態(tài), ,快速活化快速活化, ,引起再引起再次免疫應答。次免疫應答。(1)Th細胞非依賴性（直接活化）細胞非依賴性（直接活化） 由病毒感染的由病毒感染的APC直接激活直接激活CTLp，無須，無須Th細胞輔助，此類細胞輔助，此類APC高表達高表達B7等協(xié)同等協(xié)同刺激分子。刺激分子。2.CD8+T細胞的增殖和分化細胞

38、的增殖和分化CTLp:來自胸腺的成熟的來自胸腺的成熟的CD8+T細胞細胞IL-2* 病毒感染的病毒感染的APC持續(xù)性持續(xù)性高表達高表達B7分子分子，從而提供活化信號，從而提供活化信號1、2，激活，激活 CD8+T并使其表達并使其表達IL-2R，并自分泌，并自分泌IL-2，引起增殖分化。，引起增殖分化。CD8+CTL 直接激活機制直接激活機制(2)Th細胞依賴性（間接活化）細胞依賴性（間接活化） 病毒感染的靶細胞只能提供第一活化信號病毒感染的靶細胞只能提供第一活化信號,必須有必須有Th細胞的輔助。細胞的輔助。 IL-2CD8+T 細胞間接激活機制細胞間接激活機制活化Th細胞表達CD40L與APC

39、上的CD40結合，活化APC，表達協(xié)同刺激分子， 向CTLp細胞提供雙信號，使之自分泌IL-2，引起增殖、分化。Th細胞表達細胞表達CD40L輔輔助助CTLp的激活的激活l 增殖分化為效應增殖分化為效應T細胞細胞(Effector T cells, Te)，效應效應 T細胞在發(fā)揮效應后發(fā)生凋亡，及時終止免疫應答。細胞在發(fā)揮效應后發(fā)生凋亡，及時終止免疫應答。l分化為記憶分化為記憶T細胞細胞(Memory T cells ,Tm)，參與再次，參與再次應答；應答；( (三三) )活化活化T T細胞的轉歸細胞的轉歸n1.記憶性記憶性T細胞的形成細胞的形成n產生更強更快更有效的再次免疫應答產生更強更快更

40、有效的再次免疫應答:更更易被激活易被激活;對協(xié)同刺激信號的依賴性較低對協(xié)同刺激信號的依賴性較低;活化后可分泌更多細胞因子活化后可分泌更多細胞因子,自身對細胞自身對細胞因子的敏感性更高。因子的敏感性更高。n2.T細胞活化后的凋亡細胞活化后的凋亡n活化誘導的細胞凋亡活化誘導的細胞凋亡(AICD): 持續(xù)抗原持續(xù)抗原刺激刺激,高表達高表達FasL+自身表達的自身表達的Fasn被動細胞死亡被動細胞死亡:胞內線粒體釋放細胞色素胞內線粒體釋放細胞色素C三、三、T細胞介導的細胞免疫應細胞介導的細胞免疫應答的效應階段答的效應階段效應效應T細胞的生物學特征細胞的生物學特征合成和分泌多種效應分子：多種細胞因子、細

41、胞合成和分泌多種效應分子：多種細胞因子、細胞毒素；毒素；表達表達FasL，可介導靶細胞凋亡；，可介導靶細胞凋亡；表達整合素，有助于效應表達整合素，有助于效應T細胞與炎癥部位血管細胞與炎癥部位血管內皮細胞黏附，從而浸潤感染部位并發(fā)揮作用；內皮細胞黏附，從而浸潤感染部位并發(fā)揮作用；高表達高表達CD2、LFA-1，可增強與靶細胞結合的親，可增強與靶細胞結合的親和力；和力；表達表達CD45RO，使效應，使效應T細胞對低劑量抗原刺激細胞對低劑量抗原刺激更為敏感；更為敏感；發(fā)揮效應時不再需要協(xié)同刺激信號。發(fā)揮效應時不再需要協(xié)同刺激信號。* * Th1細胞對細胞對巨噬細胞巨噬細胞的作用的作用 釋放多種細胞因

42、子釋放多種細胞因子 - 激活巨噬細胞：激活巨噬細胞： IFN-、CD40L - 清除無殺菌能力、慢性感染的巨噬細胞：清除無殺菌能力、慢性感染的巨噬細胞：FasL/Fas途徑途徑 -誘生并募集巨噬細胞至感染部位：誘生并募集巨噬細胞至感染部位：IL-13、GM-CSF、TNF、MCP-11.Th1細胞介導的細胞免疫效應：淋巴細胞和單核巨噬細胞浸潤為主的滲出性慢性炎癥，遲發(fā)型超敏反應* Th1細胞對細胞對T細胞細胞的作用的作用 產生產生IL-2，促進，促進Th1、Th2、CTL和和NK增殖，增殖，放大免疫效應。放大免疫效應。* Th1細胞分泌細胞分泌IFN-輔助輔助B細胞細胞產生產生具有具有調理調理作用的作用的抗體抗體(IgG1、IgG3)* Th1對對中性粒細胞中性粒細胞的作用的作用 產生產生LT和和TNF-a a，活化中性粒細胞，促進其，活化中性粒細胞，促進其吞噬殺傷作用。吞噬殺傷作用。CD4+Th1細胞介導的細胞免疫應答細胞介導的細胞免疫應答TD抗原抗原APC攝取、處理、提呈抗原攝取、處理、提呈抗原 + Th1細胞