解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥改過

1、1解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥改過解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥改過2 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類具有解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，解熱、鎮(zhèn)痛，而而且大多數(shù)還有且大多數(shù)還有抗炎、抗風濕抗炎、抗風濕作用的藥物。作用的藥物。 它們化學結構雖不同，但有共同的作用機制：它們化學結構雖不同，但有共同的作用機制：抑制體內前列腺素的合成抑制體內前列腺素的合成。 由于有抗炎作用由于有抗炎作用, , 且與糖皮質激素不同，故且與糖皮質激素不同，故又稱又稱非甾體類抗炎藥非甾體類抗炎藥 (NSAIDs)(NSAIDs)。第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述3通過抑制環(huán)氧化酶通過抑制環(huán)氧化酶(cycloxygenase,COX) (cycloxygenase,

2、COX) 而抑制前列腺素而抑制前列腺素(prostaglandins, PGs)(prostaglandins, PGs)的合成的合成。從而緩解或消除從而緩解或消除PGs (PGs (特別是特別是PGEPGE2 2) ) 的的 致痛、致熱和致炎致痛、致熱和致炎作用。作用。 NSAIDsNSAIDs作用機制作用機制: : 451.1.解熱作用：解熱作用：降低發(fā)熱者的體溫，對正常人無影響。降低發(fā)熱者的體溫，對正常人無影響。 正常體溫調節(jié)正常體溫調節(jié): : 體溫調節(jié)中樞體溫調節(jié)中樞 散熱散熱-3737o oC-C-產(chǎn)熱產(chǎn)熱 發(fā)熱發(fā)熱: : 病原體及其毒素病原體及其毒素 中性粒細胞產(chǎn)生與釋放內熱源中性

3、粒細胞產(chǎn)生與釋放內熱源 中樞合成與釋放中樞合成與釋放PGPG 體溫調節(jié)中樞，調定點上調體溫調節(jié)中樞，調定點上調 這時產(chǎn)熱這時產(chǎn)熱，散熱，散熱， 體溫體溫。NSAIDsNSAIDs的藥理作用的藥理作用6 解熱機制：解熱機制：解熱鎮(zhèn)痛藥是通過抑制中樞解熱鎮(zhèn)痛藥是通過抑制中樞PGPG合成酶合成酶( (環(huán)氧酶環(huán)氧酶COX-2)COX-2)，減少，減少PGPG（特別是（特別是PGEPGE2 2）的合成，）的合成，從而消除從而消除PGPG對體溫調定點的上調作用，使散熱增對體溫調定點的上調作用，使散熱增多、產(chǎn)熱減少而發(fā)揮解熱作用。多、產(chǎn)熱減少而發(fā)揮解熱作用。7 腦室注入微量腦室注入微量PGPG引起發(fā)熱，引起

4、發(fā)熱，PGEPGE2 2致熱作用最強。致熱作用最強。 其它致熱物引起發(fā)熱時，腦脊液中其它致熱物引起發(fā)熱時，腦脊液中PGPG樣物質含量增加數(shù)倍。樣物質含量增加數(shù)倍。 臨床上用臨床上用PGPG人工流產(chǎn)的產(chǎn)婦都有發(fā)熱的副作用人工流產(chǎn)的產(chǎn)婦都有發(fā)熱的副作用 解熱鎮(zhèn)痛藥對內熱源引起的發(fā)熱有解熱作用，解熱鎮(zhèn)痛藥對內熱源引起的發(fā)熱有解熱作用， 但對注射但對注射PGPG引起的發(fā)熱無效。引起的發(fā)熱無效。 以上實驗說明以上實驗說明PGPG和發(fā)熱有關。也說明內熱源可能使中和發(fā)熱有關。也說明內熱源可能使中樞合成與釋放樞合成與釋放PGPG增多。增多。PGPG再作用于體溫調節(jié)中樞而引再作用于體溫調節(jié)中樞而引起發(fā)熱。起發(fā)熱

5、。 實驗依據(jù)實驗依據(jù)8l中等程度鎮(zhèn)痛中等程度鎮(zhèn)痛，臨床上常見的慢性鈍痛，如頭，臨床上常見的慢性鈍痛，如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉或關節(jié)痛、痛經(jīng)等。痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉或關節(jié)痛、痛經(jīng)等。無成癮性，廣泛應用。無成癮性，廣泛應用。 l對嚴重創(chuàng)傷性劇痛和內臟絞痛無效。對嚴重創(chuàng)傷性劇痛和內臟絞痛無效。 l不產(chǎn)生欣快感與成癮性，臨床廣泛應用。不產(chǎn)生欣快感與成癮性，臨床廣泛應用。 2.2.鎮(zhèn)痛作用鎮(zhèn)痛作用9組織損傷和發(fā)炎時，局部產(chǎn)生和釋放致痛化學物質組織損傷和發(fā)炎時，局部產(chǎn)生和釋放致痛化學物質( (也是致炎物也是致炎物) )如緩激肽、如緩激肽、PGPG等。等。PGPG（E E1 1、E E2 2和和F F2

6、2) )本身就可致痛。本身就可致痛。 單獨緩激肽能引起疼痛，單獨緩激肽能引起疼痛，PGPG可使緩激肽等致痛物致可使緩激肽等致痛物致痛作用增強。在炎癥過程中，痛作用增強。在炎癥過程中，PGPG的釋放對炎性疼的釋放對炎性疼痛起痛起放大放大作用。作用。 解熱鎮(zhèn)痛藥抑制炎癥時解熱鎮(zhèn)痛藥抑制炎癥時PGPG的合成，阻斷的合成，阻斷PGPG本身的致本身的致痛作用和其對痛覺感受器的增敏作用，從而產(chǎn)生痛作用和其對痛覺感受器的增敏作用，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。鎮(zhèn)痛作用。鎮(zhèn)痛機制鎮(zhèn)痛機制10l大多數(shù)解熱鎮(zhèn)痛藥都有抗炎作用，對控制風濕性大多數(shù)解熱鎮(zhèn)痛藥都有抗炎作用，對控制風濕性關節(jié)炎和類風濕性關節(jié)炎的癥狀有肯定療效。關節(jié)炎

7、和類風濕性關節(jié)炎的癥狀有肯定療效。 l抗炎機制抗炎機制: : NSAIDs NSAIDs通過抑制通過抑制PGsPGs合成和抑制某些合成和抑制某些細胞粘附因子的活性而產(chǎn)生抗炎作用細胞粘附因子的活性而產(chǎn)生抗炎作用. . 3.3.抗炎作用抗炎作用1112 損傷性化學、物理和生物因子損傷性化學、物理和生物因子 激活激活磷脂酶磷脂酶A A2 2(PLA(PLA2 2) )、?；饷福?、酰基水解酶（AHA)AHA)水解膜磷脂水解膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸PGs. PGs. 誘導誘導多種細胞因子多種細胞因子(IL-1(IL-1、IL-6IL-6、 IL-8IL-8、TNFTNF）誘導）誘導COX-2COX

8、-2表達表達PGsPGs131. 1. 水楊酸類水楊酸類- -阿司匹林阿司匹林 2. 2. 苯胺類苯胺類- -對乙酰氨基酚對乙酰氨基酚 3. 3. 吲哚衍生物吲哚衍生物- -吲哚美辛吲哚美辛 4. 4. 丙酸類丙酸類- -萘普生萘普生 5. 5. 選擇性選擇性COX-2COX-2抑制劑抑制劑- -塞來昔布塞來昔布 6. 6. 其他其他: : 保泰松保泰松 藥物分類藥物分類 14阿司匹林阿司匹林(aspirin)(aspirin)又叫乙酰水楊酸。又叫乙酰水楊酸。體內過程：體內過程：l阿司匹林口服后小部分在胃吸收，阿司匹林口服后小部分在胃吸收， l大部分在小腸吸收，大部分在小腸吸收，0.5-20.

9、5-2小時達峰濃度，小時達峰濃度， l吸收后水解為吸收后水解為水楊酸水楊酸，以水楊酸的形式分布，以水楊酸的形式分布致全身，致全身， 第二節(jié)第二節(jié) 非選擇性環(huán)氧酶抑制劑非選擇性環(huán)氧酶抑制劑 一、水楊酸類一、水楊酸類 阿司匹林阿司匹林15 水楊酸血漿蛋白結合率水楊酸血漿蛋白結合率80-90%80-90%，肝代謝能力有，肝代謝能力有限，限， 小劑量水楊酸小劑量水楊酸(1g (1g 以下以下) )按按一級動力學進行，一級動力學進行，半衰期半衰期2-32-3小時，小時， 大于大于1g1g以上按以上按零級動力學進行，半衰期零級動力學進行，半衰期15-3015-30小時小時 ， 劑量再大時，血漿濃度急劇上升

10、，突然出現(xiàn)中劑量再大時，血漿濃度急劇上升，突然出現(xiàn)中毒癥狀。毒癥狀。 16 長期大量用藥治療風濕性及類風濕性關節(jié)炎時，長期大量用藥治療風濕性及類風濕性關節(jié)炎時，根據(jù)患者用藥后的反應，監(jiān)測血濃。根據(jù)患者用藥后的反應，監(jiān)測血濃。 水楊酸的排泄，受尿液水楊酸的排泄，受尿液pHpH的影響，堿性尿排出的影響，堿性尿排出85%85%，酸性尿，酸性尿5%5%，服用碳酸氫鈉促進排泄。服用碳酸氫鈉促進排泄。 171.1.解熱鎮(zhèn)痛：解熱鎮(zhèn)痛：常用劑量（常用劑量（0.5g)0.5g)即有較強的解熱、即有較強的解熱、鎮(zhèn)痛作用，增強散熱過程、使發(fā)熱者體溫降低鎮(zhèn)痛作用，增強散熱過程、使發(fā)熱者體溫降低到正常，而對正常體溫沒

11、有影響。到正常，而對正常體溫沒有影響。 常與其它解熱鎮(zhèn)痛藥配成復方，用于輕、常與其它解熱鎮(zhèn)痛藥配成復方，用于輕、中度疼痛，如頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、中度疼痛，如頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、痛經(jīng)及感冒發(fā)熱等，例痛經(jīng)及感冒發(fā)熱等，例APC(APC(復方阿司匹林復方阿司匹林) )。 作用及應用作用及應用18 大劑量大劑量( (最大耐受量：最大耐受量：3 34g/4g/日）有較強的抗炎、日）有較強的抗炎、抗風濕作用，可使急性風濕熱患者抗風濕作用，可使急性風濕熱患者1-21-2天內退熱，天內退熱，關節(jié)紅腫疼痛緩解，血沉下降。能明顯減輕風濕關節(jié)紅腫疼痛緩解，血沉下降。能明顯減輕風濕性關節(jié)炎和類風濕性關

12、節(jié)炎的炎癥和疼痛。亦可性關節(jié)炎和類風濕性關節(jié)炎的炎癥和疼痛。亦可用于鑒別診斷急性風濕熱。也是類風濕關節(jié)炎目用于鑒別診斷急性風濕熱。也是類風濕關節(jié)炎目前是首選藥。前是首選藥。2. 2. 抗風濕：抗風濕：19 抗血小板聚集抗血小板聚集, ,影響血栓形成影響血栓形成( (小劑量小劑量) )，主要是，主要是抑制抑制TXATXA2 2( (血栓素血栓素) )的生成的生成- -臨床用于臨床用于血栓的預防血栓的預防。 TXATXA2 2-PGI-PGI2 2平衡平衡 血小板：血小板： Cox-1Cox-1和和TXATXA2 2合成酶合成酶TXATXA2 2 血栓形成血栓形成 血管內膜血管內膜: Cox-2:

13、 Cox-2和和PGIPGI2 2合成酶合成酶PGIPGI2 2 抑制血小板聚集抑制血小板聚集. . 小劑量小劑量(40mg/(40mg/日日) )即顯著減少即顯著減少TXATXA2 2而對而對PGIPGI2 2 沒有影響。用以防治冠心病及術后血栓形成等血沒有影響。用以防治冠心病及術后血栓形成等血小板高聚集性疾病。小板高聚集性疾病。3.3.抗血栓形成：抗血栓形成：20短期服用副作用少，長期大量應用有不良反應。短期服用副作用少，長期大量應用有不良反應。 1.1.胃腸道反應：胃腸道反應：n惡心、嘔吐，胃潰瘍、胃（無痛性）出血。因抑惡心、嘔吐，胃潰瘍、胃（無痛性）出血。因抑制制COX-1COX-1，

14、干擾了，干擾了 PGsPGs（PGEPGE2 2）對胃粘膜的保護）對胃粘膜的保護作用。作用。n阿司匹林刺激阿司匹林刺激CTZCTZ致惡心、嘔吐。致惡心、嘔吐。不良反應不良反應212.2.凝血障礙：凝血障礙：小劑量抑制血小板聚集，大劑量小劑量抑制血小板聚集，大劑量抑制肝臟合成凝血酶原。抑制肝臟合成凝血酶原。 3.3.過敏反應過敏反應: : 蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫，罕見蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫，罕見“阿司匹林哮喘阿司匹林哮喘”：白三烯相對：白三烯相對升高。升高。 22水楊酸反應：水楊酸反應：過量（過量（5g/d)5g/d)可致中毒：頭昏、可致中毒：頭昏、頭痛、耳鳴、視力障礙、出汗、頭痛、耳鳴、視力障

15、礙、出汗、精神恍惚、惡心、嘔吐、驚厥和精神恍惚、惡心、嘔吐、驚厥和昏迷。（昏迷。（i.v. NaHCOi.v. NaHCO3 3) ) 23抗抗 痛痛 風風 藥藥n痛風是體內代謝酶缺陷，嘌呤代謝紊亂，尿痛風是體內代謝酶缺陷，嘌呤代謝紊亂，尿酸生成過多所引起的一類代謝性疾病。酸生成過多所引起的一類代謝性疾病。n分類：分類：抑制尿酸生成的藥物：別嘌呤抑制尿酸生成的藥物：別嘌呤促進尿酸排泄的藥物：丙磺舒促進尿酸排泄的藥物：丙磺舒抑制痛風炎癥的藥物：秋水仙堿抑制痛風炎癥的藥物：秋水仙堿2425 腦室注入微量腦室注入微量PGPG引起發(fā)熱，引起發(fā)熱，PGEPGE2 2致熱作用最強。致熱作用最強。 其它致熱

16、物引起發(fā)熱時，腦脊液中其它致熱物引起發(fā)熱時，腦脊液中PGPG樣物質含量增加數(shù)倍。樣物質含量增加數(shù)倍。 臨床上用臨床上用PGPG人工流產(chǎn)的產(chǎn)婦都有發(fā)熱的副作用人工流產(chǎn)的產(chǎn)婦都有發(fā)熱的副作用 解熱鎮(zhèn)痛藥對內熱源引起的發(fā)熱有解熱作用，解熱鎮(zhèn)痛藥對內熱源引起的發(fā)熱有解熱作用， 但對注射但對注射PGPG引起的發(fā)熱無效。引起的發(fā)熱無效。 以上實驗說明以上實驗說明PGPG和發(fā)熱有關。也說明內熱源可能使中和發(fā)熱有關。也說明內熱源可能使中樞合成與釋放樞合成與釋放PGPG增多。增多。PGPG再作用于體溫調節(jié)中樞而引再作用于體溫調節(jié)中樞而引起發(fā)熱。起發(fā)熱。 實驗依據(jù)實驗依據(jù)2627 損傷性化學、物理和生物因子損傷性

17、化學、物理和生物因子 激活激活磷脂酶磷脂酶A A2 2(PLA(PLA2 2) )、?；饷福?、?；饷福ˋHA)AHA)水解膜磷脂水解膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸PGs. PGs. 誘導誘導多種細胞因子多種細胞因子(IL-1(IL-1、IL-6IL-6、 IL-8IL-8、TNFTNF）誘導）誘導COX-2COX-2表達表達PGsPGs28阿司匹林阿司匹林(aspirin)(aspirin)又叫乙酰水楊酸。又叫乙酰水楊酸。體內過程：體內過程：l阿司匹林口服后小部分在胃吸收，阿司匹林口服后小部分在胃吸收， l大部分在小腸吸收，大部分在小腸吸收，0.5-20.5-2小時達峰濃度，小時達峰濃度， l吸收后水解為吸收后水解為水楊酸水楊酸，以水楊酸的形式分布，以水楊酸的形式分布致全身，致全身， 第二節(jié)第二節(jié) 非選擇性環(huán)氧酶抑制劑非選擇性環(huán)氧酶抑制