第九章脂類(lèi)的代謝

1、甘油三酯是體內(nèi)儲(chǔ)存能量的一種主要形式，機(jī)體攝入糖、脂肪都可以合成脂肪在脂肪組織中儲(chǔ)存。長(zhǎng)時(shí)間的饑餓、禁食時(shí)，脂肪被動(dòng)員產(chǎn)生能量供機(jī)體使用。脂肪代謝的中心問(wèn)題：脂肪酸的氧化和合成、酮體的生成與利用。脂肪經(jīng)脂肪酶分解為甘油和脂肪酸，最后徹底氧化成CO2和水v脂肪酸是人類(lèi)及哺乳動(dòng)物的主要能源v多數(shù)組織（腦組織除外）都能夠?qū)⒅舅嵫趸?，而以肝臟和肌肉最為活躍。v脂肪酸氧化要經(jīng)過(guò)活化、轉(zhuǎn)運(yùn)和-氧化三個(gè)基本的過(guò)程。 l在線(xiàn)粒體外進(jìn)行。l在脂肪酸硫激酶1(又稱(chēng)Acyl-CoA合酶)作用下，需ATP和Mg2+ 脂肪酸和輔酶A形成一個(gè)高能硫酯鍵消耗2個(gè)高能磷酸鍵。反應(yīng)的總體是不可逆的，因?yàn)樯傻膒pi立刻被水解

2、為兩分子的pi。2PiMg 2+v長(zhǎng)鏈的脂酰-CoA不能輕易的透過(guò)線(xiàn)粒內(nèi)膜，需要借助肉毒堿載體轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制v此步驟是脂肪酸氧化的限速步驟關(guān)鍵酶是肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶。-氧化： 1904年F.Knoop實(shí)驗(yàn)證明：脂肪酸的氧化在肝臟中逐步進(jìn)行，每次從羧基端斷下一個(gè)二碳單元（C2），即位碳原子首先氧化，此稱(chēng)為。苯乙酸苯甲酸脂酰輔酶A在線(xiàn)粒體基質(zhì)中，從脂?；?碳原子開(kāi)始經(jīng)歷脫氫、水合、再脫氫、硫解4步酶促反應(yīng)。每次脂?；鶖嗔训漠a(chǎn)物：1分子的乙酰輔酶A，1分子比原來(lái)少2個(gè)碳原子的脂酰輔酶A。（1）脂酰-CoA脫氫 脂酰-CoA脫氫酶催化，F(xiàn)AD作為輔酶，、碳原子分別脫氫，在 C2 - C3 間生成雙鍵，形成反反

3、-2 2 - -烯酰烯酰-CoA-CoA反- 2 -烯脂酰-CoA在其水合酶2烯酰水化酶作用下生成-羥脂酰-CoA（ 3-L-羥脂酰-CoA）-羥脂酰-CoA脫氫酶催化生成-酮脂酰-CoA，輔酶為NAD+。-羥脂酰-CoA脫氫酶 在-酮脂酰-CoA硫解酶作用下， 形成乙酰-CoA和比原脂酰-CoA少2個(gè)C的脂酰-CoA l脂肪酸活化在線(xiàn)粒體外進(jìn)行，需消耗1個(gè)ATP的兩個(gè)高能鍵，。l脂酰-CoA需經(jīng)肉堿攜帶進(jìn)入線(xiàn)粒體。l所有脂肪酸-氧化的酶都是線(xiàn)粒體酶。l-氧化包括脫氫、水合、脫氫、硫解4個(gè)重復(fù)步驟。l乙酰-CoA可進(jìn)入TCA，氧化生成CO2和水，如此重復(fù)。凈生成：1312 = 129(106)

4、個(gè)ATP/1分子軟脂酸即即1mol /L軟脂酸氧化可產(chǎn)生軟脂酸氧化可產(chǎn)生129(106)mol/L的的ATP三、不飽和脂肪酸的氧化也發(fā)生在線(xiàn)粒體中，它的活化和跨越線(xiàn)粒體內(nèi)膜都與飽和的脂肪酸相同，也是經(jīng)過(guò)-氧化而降解，但它需要另外兩個(gè)酶：異構(gòu)酶、還原酶。當(dāng)遇到雙鍵時(shí)，需另加酶處理雙鍵，并催化雙鍵移位使底物符合-氧化要求的2反式，其余氧化同上。油酸（18碳烯酸）的-氧化：生成3順烯脂酰CoA3順 2反烯酰CoA異構(gòu)酶催化生成2反烯酰CoA再進(jìn)行氧化亞油酸降解圖1）經(jīng)歷-氧化，產(chǎn)生多個(gè)乙酰-SCoA和一個(gè)五碳脂酰CoA；2）五碳脂酰CoA裂解為丙酰CoA和乙酰-SCoA；11碳脂肪酸3次-氧化4乙酰

5、-SCoA +丙酰CoA動(dòng)物琥珀酰CoA TCA植物丙二酰CoA乙酰-Co A TCA 1、奇數(shù)碳原子的脂肪酸、支鏈氨基酸的代謝都產(chǎn)生丙酰CoA，經(jīng)過(guò)3步酶反應(yīng)進(jìn)一步代謝為琥珀酰 CoA：第一步：含有生物素輔基的丙酰CoA羧化酶第二步：甲基丙二酰CoA消旋酶第三步：含有鈷胺素的甲基丙二酰CoA變位酶生成琥珀酰生成琥珀酰 CoACoA，進(jìn)入三羧酸循環(huán)，進(jìn)入三羧酸循環(huán)l在植物種子、葉和動(dòng)物腦、肝中發(fā)現(xiàn)。在細(xì)胞微粒體中含-氧化，必需-羥酸氧化脫羧酶系。l此在降解支鏈脂肪酸、奇數(shù)鏈脂肪酸、過(guò)分長(zhǎng)鏈脂肪酸有重要作用。Cn脂肪酸 -羥酸 -酮酸 C(n-1)脂肪酸CO2l1932年Verkade等人發(fā)現(xiàn)1

6、1碳脂肪酸在體內(nèi)可產(chǎn)生C11、C9、C7的二羧酸，即-碳原子被氧化，故稱(chēng)為-氧化。l此在肝臟微粒體和利用石油的細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)。l-氧化加速了脂肪酸的降解速度肝臟線(xiàn)粒體中脂肪酸-氧化產(chǎn)生的乙酰CoA代謝方向：（1）進(jìn)入檸檬酸循環(huán)；（2）作為類(lèi)固醇的前體，生成膽固醇；（3）在脂肪酸代謝的逆方向中作為合成脂肪酸的前體；（4）轉(zhuǎn)化為乙酰乙酸，D羥丁酸和丙酮等酮體。 D-羥丁酸、乙酰乙酸、丙酮合稱(chēng)酮體。 肝細(xì)胞線(xiàn)粒體中有生酮作用的所有酶，決定乙酰CoA去向的是草酰乙酸，它帶動(dòng)乙酰CoA進(jìn)入檸檬酸循環(huán)；當(dāng)饑餓或糖尿病時(shí)，草酰乙酸離開(kāi)檸檬酸循環(huán)而參與葡萄糖的合成，濃度降低，則有利于進(jìn)入酮體合成途徑。 當(dāng)乙酰Co

7、A不經(jīng)檸檬酸循環(huán)而是生成酮體時(shí)，酮體則被不斷的運(yùn)往肝外組織變?yōu)橐阴oA；因此，脂肪酸在肝中的氧化仍然能夠進(jìn)行。酮體的生成通過(guò)酮體的生成通過(guò)HMGHMGCoACoA途徑途徑（1 1）肝臟中乙酰乙酸的形成需）肝臟中乙酰乙酸的形成需3 3步：步：第一步：2分子的乙酰CoA在硫解酶作用下縮合形成乙酰乙酰CoA乙酰CoA在硫解酶第二步：乙酰乙酰CoA與乙酰CoA在HMGCoA合酶催化下縮合形成羥甲基戊二酰CoA第三步：羥甲基戊二酰CoA在HMGCoA裂解酶催化下形成乙酰CoA和乙酰乙酸（2） 羥丁酸和丙酮的生成乙酰乙酸可被線(xiàn)粒體基質(zhì)酶D羥丁酸脫氫酶還原成D羥丁酸。此酶為立體專(zhuān)一性酶，只對(duì)D構(gòu)型有效；丙

8、酮可由乙酰乙酸自動(dòng)脫羧形成。正常時(shí)人體內(nèi)的丙酮生成量約0.25mmol/min，長(zhǎng)期饑餓時(shí)可增加到12mmol/min。“酮病”，“酸中毒”l生成酮體是肝臟特有功能，但肝臟利用酮體的酶活性較低，所產(chǎn)生的酮體必需細(xì)胞膜進(jìn)入血液運(yùn)送到肝外組織進(jìn)行氧化。l在心、腎、腦、骨骼肌中進(jìn)行。 乙酰乙酸乙酰乙酰CoA 乙酰CoA -羥丁酸乙酰乙酸 乙酰CoA 丙酮 丙酮酸或乳酸糖異生l在這些細(xì)胞中，酮體進(jìn)一步分解成 乙酰CoATCA，產(chǎn)生ATP。1）是肝正常代謝輸出能源的一種形式2）酮體是小分子，溶于水，可通過(guò)血腦屏障和毛細(xì)血管，是肌肉、腦、心、腎的能源分子，長(zhǎng)期饑餓時(shí)，可代替葡萄糖為器官供能； 3）正常血液

9、中0.03-0.5mg/ml，體內(nèi)可分解； 饑餓、糖尿病時(shí)，脂肪動(dòng)員，酮體大量生成，超過(guò)肝外組織利用能力時(shí)，引起酮病、酸中毒。 脂酸的合成主要是合成16碳的軟脂酸，其它脂酸都是以軟脂酸為基礎(chǔ)加工而來(lái)。 1）從無(wú)到有途徑： 全合成途徑，在胞質(zhì)進(jìn)行；2）碳鏈延長(zhǎng)途徑：在已有脂肪酸鏈上加2碳物，酶系在線(xiàn)粒體和微粒體中。l碳源：乙酰CoA ，來(lái)自線(xiàn)粒體中；l酶：脂肪酸合成酶復(fù)合體在胞質(zhì)；lNADPH為還原劑l脂酰載體蛋白（acyl carrier protein,ACP-SH）：脂肪酸合成時(shí)以共價(jià)鍵連接其上一、從無(wú)到有途徑主要步驟：(1)來(lái)自糖代謝的乙酰CoA運(yùn)出線(xiàn)粒體；(2)丙二酰CoA的合成；(3

10、)碳鏈的延長(zhǎng)（連續(xù)7次重復(fù)加成反應(yīng)）。 乙酰CoA和丙二酰CoA準(zhǔn)備好以后，脂肪酸合成的下一個(gè)反應(yīng)是在脂肪酸合酶復(fù)合體上進(jìn)行。 高等動(dòng)物中，該復(fù)合體是由7種酶蛋白和ACP（酰基載體蛋白）聚合在一起的多酶體系。脂肪酸合酶的7種酶蛋白全都定位在一條多功能肽鏈上；兩條相同的肽鏈?zhǔn)孜蚕噙B形成二聚體時(shí)才有活性。動(dòng)物體內(nèi)的脂肪酸的合成包含以下7步反應(yīng)：?jiǎn)?dòng)：乙酰CoA：ACP轉(zhuǎn)酰酶裝載：丙二酸單酰CoA：ACP轉(zhuǎn)酰酶縮合：酮酰ACP合酶還原：酮酰ACP還原酶脫水：羥酰ACP脫水酶還原：烯酰ACP還原酶釋放：軟脂酰ACP硫酯酶l酮酰ACP合酶-酮脂酰ACP還原酶，NADPH為還原劑4）脫水：-羥脂酰-ACP

11、脫水酶催化反反l六步反應(yīng)產(chǎn)生一4C分子，每重復(fù)一輪，延長(zhǎng)2C；經(jīng)7輪反應(yīng)可產(chǎn)生1分子軟脂酸。烯脂酰ACP還原酶催化（1）發(fā)生的場(chǎng)所不同;（2）都有一中間體與載體相連，合成為ACP，降解為CoA;（3）從化學(xué)反應(yīng)上看一條途徑的4步反應(yīng)是另一途徑的4步反應(yīng)的逆反應(yīng)；（4）都具有轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制將線(xiàn)粒體合細(xì)胞溶膠溝通；（5）都以脂肪酸鏈的逐次、輪番變化為特色；（6）合成時(shí)從分子的甲基一端開(kāi)始到羧基止，降解時(shí)則相反；（7）羥酯基中間體在脂肪酸合成中有D構(gòu)型，降解時(shí)為L(zhǎng)構(gòu)型；（8）脂肪酸合成由還原途徑構(gòu)成，需要NADPH參與，降解則由氧化途徑構(gòu)成，需要FAD合NAD+參與；（9）兩條途徑的循環(huán)，每一輪回可延長(zhǎng)或脫除一個(gè)二碳單元；（10）動(dòng)物體內(nèi)，脂肪酸合成用的酶都位于同一條多肽鏈上，降解的酶如何聚合不清楚。脫氫 還原水合 脫水脫氫 還原硫解分裂 縮合丙二酰-l在在線(xiàn)粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)線(xiàn)粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中進(jìn)行；中進(jìn)行；l在在16C16C基礎(chǔ)上以丙