第33章-腎上腺皮質(zhì)激素

1、 腎上腺皮質(zhì)激素分類(adrenocortical hormones)-甾體化合物 鹽皮質(zhì)激素球狀帶 （醛固酮；去氧皮質(zhì)酮等） 糖皮質(zhì)激素束狀帶 （氫化可的松；可的松等） 性激素網(wǎng)狀帶 (雄激素；少量雌激素）外外 內(nèi)內(nèi)腎上腺皮質(zhì)腎上腺皮質(zhì)皮質(zhì)調(diào)節(jié)系統(tǒng)皮質(zhì)調(diào)節(jié)系統(tǒng)下丘腦下丘腦-垂體前葉垂體前葉-腎上腺腎上腺33.1 33.1 糖皮質(zhì)激素類藥物糖皮質(zhì)激素類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu)腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu)糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上有-OH，C11上有= O或-OH； C1-2的為雙鍵抗炎作用增強、水鹽代謝作用減弱C C9 9引入引入-F-F，C C1616引入引入-CH-CH3 3

2、或或-OH-OH則抗則抗炎作用更強、水鹽代謝作用更弱炎作用更強、水鹽代謝作用更弱體內(nèi)過程 吸收：口服、注射均可 蛋白結(jié)合： 90%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運蛋白（CBG）結(jié)合 10%與白蛋白結(jié)合 肝、腎疾病時CBG減少，游離皮質(zhì)激素增多 肝臟代謝： 大部分與葡萄糖醛酸結(jié)合，腎臟排出 可的松氫化可的松 潑尼松潑尼松龍 肝藥酶誘導(dǎo)劑： 甲亢時 嚴(yán)重肝功能不全嚴(yán)重肝功能不全代謝加速代謝加速轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化機制 經(jīng)典甾體激素作用原理 與糖皮質(zhì)激素受體(GR)結(jié)合，入核，與靶基因反應(yīng)成分結(jié)合，通過mRNA影響蛋白質(zhì)合成 GR未活化時與一大分子蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)合 復(fù)合物組成：熱休克蛋白90 、70(Hsp90、70)；

3、 免疫親和素 作用：維持受體的折疊狀態(tài)， 利于糖皮質(zhì)激素與GR結(jié)合； 避免GR未活化時與靶基因DNA發(fā)生反應(yīng)GR受體激活后的反應(yīng) GCS與GR結(jié)合 Hsp90等被解離 GCS-GR復(fù)合物活化 進(jìn)入核內(nèi) 與靶基因啟動子序列的 糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分（GRE） 負(fù)性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分（nGRE） 結(jié)合 相應(yīng)轉(zhuǎn)錄增加或減少 通過mRNA影響蛋白質(zhì)合成糖皮質(zhì)激素對基因轉(zhuǎn)錄的影響非經(jīng)典作用原理快速效應(yīng) 非基因受體介導(dǎo)效應(yīng) 快速、短暫，數(shù)分鐘起效（如大劑量抗過敏） 與細(xì)胞膜類固醇受體有關(guān)，不通過胞漿受體 生化效應(yīng) 改變細(xì)胞膜離子通透性，氧化磷酸化耦聯(lián)解離 直接抑制陽離子循環(huán)（不減少細(xì)胞內(nèi)ATP產(chǎn)生）作用一、生

4、理效應(yīng) 糖代謝：促進(jìn)異生， 減慢分解， 減少組織對糖的利用升高血糖 蛋白質(zhì)代謝淋巴、皮膚等蛋白質(zhì)分解增加，抑制合成負(fù)氮平衡 脂肪代謝 促進(jìn)分解，抑制合成 - 增高血膽固醇 ，脂肪重新分布 水電解質(zhì)代謝 保鈉排鉀；作用弱，引起水鈉潴留(長期) 低血鈣: 抑制Ca2+的吸收, 促進(jìn)Ca2+排出 核酸代謝 誘導(dǎo)特殊mRNA合成 - 轉(zhuǎn)錄一種抑制細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運功能的蛋白質(zhì) - 抑制細(xì)胞對葡萄糖、氨基酸等的攝取 允許作用 (permissive action) 如增強NA,Adr血管收縮； 增強胰高血糖素的升血糖作用 二、 藥理作用（1）. 強大的 抗炎作用 對抗各種原因所致炎癥（物理、化學(xué)、生物、免疫等）

5、炎癥各個階段：初期： 紅、腫、熱、痛癥狀減輕; 后期： 延緩肉芽組織生成，防止瘢痕形成同時可降低機體的防御功能，導(dǎo)致感染擴(kuò)散、阻礙創(chuàng)口愈合 1）抑制炎性因子的基因轉(zhuǎn)錄 (IL1-6，TNF，iNOS)2）促進(jìn)抗炎因子的基因轉(zhuǎn)錄(IL-10)3）抑制炎癥相關(guān)受體基因表達(dá)(BK-R)（2）. 免疫調(diào)節(jié)(抗過敏） 1）抑制巨噬細(xì)胞對抗原的吞噬和處理 2）加速敏感動物淋巴細(xì)胞的破壞 3）干擾體液免疫 4）消除炎癥反應(yīng)（3）血液與造血系統(tǒng) 紅細(xì)胞、血紅蛋白； 血小板，纖維蛋白原 縮短凝血時間； 中性白細(xì)胞但功能下降； LC、嗜酸性粒細(xì)胞增增加加減少減少（4）. 抗毒作用 提高機體對內(nèi)毒素的耐受力（不能中

6、和內(nèi)毒素）（5）.抗休克作用1）維持血壓2）減少NO3）升高血糖4）抑制免疫反應(yīng)與炎癥 （6）.其他作用 退熱作用 抑制體溫中樞對致熱原的反應(yīng)、穩(wěn)定溶酶體膜、減少內(nèi)源性致熱原的釋放骨骼 骨質(zhì)脫鈣，骨質(zhì)疏松CNS 減少腦中氨基丁酸的濃度，提高興奮性;消化系統(tǒng) 胃酸、胃蛋白酶分泌增多，促進(jìn)消化 誘發(fā)或加重潰瘍臨床應(yīng)用1、替代療法 急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥 (Addisons disease) 垂體前葉功能減退癥 腎上腺次全切除 選氫化可的松 2、自身免疫性疾?。?系統(tǒng)性紅斑狼瘡 風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性心肌炎/關(guān)節(jié)炎 過敏性疾病：支氣管哮喘 異體器官移植：抗排斥反應(yīng) 3、嚴(yán)重感染及感染中毒性休克 預(yù)防炎

7、癥后遺癥 中毒性菌痢，暴發(fā)型腦炎， 粟粒性結(jié)核等 合用足量、有效的抗生素 嚴(yán)重傳染性肝炎 ，乙腦，麻疹等 （一般病毒感染不用， 如水痘）休克： 足量抗生素基礎(chǔ)上： 及早、短時、大劑量突 擊使用 4.哮喘：吸入性糖皮質(zhì)激素；嚴(yán)重時，靜脈給藥5.腎臟疾?。耗I病綜合征6.局部應(yīng)用:濕疹等7.血液相關(guān)疾病:急淋、再障不良反應(yīng)（一）長期大量1.醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合癥(Cushings syndrome)向心性肥胖、負(fù)氮平衡、低血鉀 高血壓、高血糖傾向2.2.誘發(fā)或加重感染：誘發(fā)或加重感染：3.3.誘發(fā)加重潰瘍、穿孔誘發(fā)加重潰瘍、穿孔4.4.骨質(zhì)疏松、壞死骨質(zhì)疏松、壞死5.5.抑制傷口愈合抑制傷口

8、愈合6.6.其它：欣快、精神失常其它：欣快、精神失常（二） 停藥反應(yīng)1. 醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全或萎縮 （ 應(yīng)緩慢減量，停藥后應(yīng)激情況下補充給藥）2.反跳現(xiàn)象及停藥反應(yīng)： 原病復(fù)發(fā)或加重 （加大劑量給藥，控制癥狀后逐漸減 量、停藥）禁忌癥 嚴(yán)重精神病和癲癇 活動性消化性潰瘍 骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期 腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn) 嚴(yán)重高血壓，糖尿病，孕婦 抗菌藥不能控制的感染等用法 大劑量突擊療法 嚴(yán)重中毒性感染、休克 一般劑量長期療法 免疫性疾病、惡性淋巴瘤、急淋等 隔日療法： 小劑量替代療法 垂體前葉、腎上腺皮質(zhì)功能缺失 局部用藥腎上腺皮質(zhì)激素分類(adrenocortical hormones)-甾體化

9、合物 鹽皮質(zhì)激素球狀帶 （醛固酮；去氧皮質(zhì)酮等） 糖皮質(zhì)激素束狀帶 （氫化可的松；可的松等） 性激素網(wǎng)狀帶 (雄激素；少量雌激素）外外 內(nèi)內(nèi)腎上腺皮質(zhì)腎上腺皮質(zhì) 肝臟代謝： 大部分與葡萄糖醛酸結(jié)合，腎臟排出 可的松氫化可的松 潑尼松潑尼松龍 肝藥酶誘導(dǎo)劑： 甲亢時 嚴(yán)重肝功能不全嚴(yán)重肝功能不全代謝加速代謝加速轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化作用一、生理效應(yīng) 糖代謝：促進(jìn)異生， 減慢分解， 減少組織對糖的利用升高血糖 蛋白質(zhì)代謝淋巴、皮膚等蛋白質(zhì)分解增加，抑制合成負(fù)氮平衡 脂肪代謝 促進(jìn)分解，抑制合成 - 增高血膽固醇 ，脂肪重新分布二、 藥理作用（1）. 強大的 抗炎作用 對抗各種原因所致炎癥（物理、化學(xué)、生物、免疫等）炎癥各個階段：初期： 紅、腫、熱、痛癥狀減輕; 后期： 延緩肉芽組織生成，防止瘢痕形成同時可降低機體的防御功能，導(dǎo)致感染擴(kuò)散、阻礙創(chuàng)口愈合 （5）.抗休克