第四章 線粒體遺傳病教材

1、第四章第四章 線粒體遺傳病線粒體遺傳病在人類每個細胞的線粒體內(nèi)含有多拷貝小環(huán)在人類每個細胞的線粒體內(nèi)含有多拷貝小環(huán)狀雙鏈狀雙鏈DNADNA，稱為線粒體，稱為線粒體DNADNA（mitochondrial mitochondrial DNA DNA ，mtDNAmtDNA）。是獨立于細胞核基因組外的）。是獨立于細胞核基因組外的又一個基因組。又一個基因組。線粒體具有自主的半保留復(fù)制能力和特有的線粒體具有自主的半保留復(fù)制能力和特有的遺傳信息系統(tǒng)，故又把線粒體遺傳信息系統(tǒng)，故又把線粒體DNADNA稱為第稱為第2525號號染色體或染色體染色體或染色體M M。 雖然雖然mtDNAmtDNA數(shù)量少于細胞全部

2、數(shù)量少于細胞全部DNADNA量的量的1%1%，但人體組織細胞生命活動所需化學(xué)能但人體組織細胞生命活動所需化學(xué)能量量三磷酸腺苷（三磷酸腺苷（ATPATP）的）的90%90%是由線是由線粒體經(jīng)氧化磷酸化過程產(chǎn)生的。粒體經(jīng)氧化磷酸化過程產(chǎn)生的。線粒體功能障礙直接影響到人體各種生線粒體功能障礙直接影響到人體各種生物學(xué)功能，致使某些疾病的發(fā)生。其中物學(xué)功能，致使某些疾病的發(fā)生。其中由于由于mtDNAmtDNA的基因突變所導(dǎo)致的疾病稱為的基因突變所導(dǎo)致的疾病稱為線粒體遺傳病。線粒體遺傳病。到目前為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)到目前為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)100100多種不多種不同類型的同類型的mtDNAmtDNA重排和重排和505

3、0多種多種mtDNAmtDNA點突變與人類疾病相關(guān)。點突變與人類疾病相關(guān)。第一節(jié)第一節(jié) 線粒體線粒體DNADNA的結(jié)構(gòu)與遺傳特征的結(jié)構(gòu)與遺傳特征一、線粒體一、線粒體DNADNA的結(jié)構(gòu)特點的結(jié)構(gòu)特點二、線粒體二、線粒體DNADNA的遺傳特性的遺傳特性線粒體線粒體DNADNA的結(jié)構(gòu)特點的結(jié)構(gòu)特點 線粒體基因組是人類基因組的線粒體基因組是人類基因組的重要組成部分，它主要編碼與線粒重要組成部分，它主要編碼與線粒體功能相關(guān)的體功能相關(guān)的tRNAtRNA，rRNArRNA及蛋白質(zhì)。及蛋白質(zhì)。 線粒體基因組序列（又稱劍橋序列）的測序線粒體基因組序列（又稱劍橋序列）的測序已在已在19811981年完成。年完成

4、。總長度僅總長度僅1656916569個堿基對，為一個雙鏈環(huán)狀個堿基對，為一個雙鏈環(huán)狀的的DNADNA分子，外環(huán)為重鏈（分子，外環(huán)為重鏈（H H），內(nèi)環(huán)為輕鏈），內(nèi)環(huán)為輕鏈（L L），這是根據(jù)它們的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物在氯化銫），這是根據(jù)它們的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物在氯化銫（CsCICsCI）中密度的不同而區(qū)分的。兩條鏈的）中密度的不同而區(qū)分的。兩條鏈的堿基組成有很大差別，堿基組成有很大差別，H H鏈富含鏈富含G G ，而，而L L鏈多鏈多含含C C。重鏈和輕鏈上的編碼物各不相同。重鏈和輕鏈上的編碼物各不相同。 線粒體線粒體DNADNA含有含有3737個基因個基因 2 2個個rRNArRNA基因，共編碼基因，共編碼2

5、2個個rRNArRNA分子，用分子，用于構(gòu)成線粒體的核糖體；于構(gòu)成線粒體的核糖體； 2222個個tRNAtRNA基因，編碼基因，編碼2222種種tRNAtRNA分子，用分子，用于線粒體于線粒體mRNAmRNA的翻譯；的翻譯； 1313個蛋白質(zhì)基因，編碼個蛋白質(zhì)基因，編碼1313種蛋白質(zhì)。種蛋白質(zhì)。1313種蛋白質(zhì)都是呼吸鏈酶復(fù)合體的亞單位。種蛋白質(zhì)都是呼吸鏈酶復(fù)合體的亞單位。 線粒體線粒體DNADNA的遺傳特性的遺傳特性 對對mtDNAmtDNA相關(guān)疾病以及相關(guān)疾病以及mtDNAmtDNA本身的認識本身的認識產(chǎn)生了一個新的概念產(chǎn)生了一個新的概念線粒體遺傳學(xué)線粒體遺傳學(xué)（mitochondria

6、lmitochondrial genetics genetics）。已經(jīng)有）。已經(jīng)有了兩方面的應(yīng)用：了兩方面的應(yīng)用：對人類尋根或人類起源的研究對人類尋根或人類起源的研究 線粒體染色體上的一個非編碼區(qū)（線粒體染色體上的一個非編碼區(qū)（D D環(huán)）環(huán)）具有高度的序列特異性（多態(tài)性），可以具有高度的序列特異性（多態(tài)性），可以精確識別個體與他們母方之間的親緣關(guān)系，精確識別個體與他們母方之間的親緣關(guān)系，因此它已用于解決獨特的人權(quán)問題。因此它已用于解決獨特的人權(quán)問題。對衰老的研究對衰老的研究 mtDNAmtDNA突變隨年齡增加而增加，人突變隨年齡增加而增加，人的衰老與的衰老與mtDNAmtDNA突變的積累呈正

7、相關(guān)。突變的積累呈正相關(guān)。（一）（一）mtDNAmtDNA復(fù)制具半自主性復(fù)制具半自主性 是指是指mtDNAmtDNA具有自主的半保留復(fù)制能力，具有自主的半保留復(fù)制能力，但是但是mtDNAmtDNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯等都受細胞核的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯等都受細胞核基因的控制。基因的控制。 （二）線粒體基因排列非常緊湊（二）線粒體基因排列非常緊湊 不含內(nèi)含子，也很少有非翻譯區(qū)。因不含內(nèi)含子，也很少有非翻譯區(qū)。因此，此，mtDNAmtDNA的任何突變都會累及到基因組的任何突變都會累及到基因組中的一個重要功能區(qū)域。中的一個重要功能區(qū)域。（三）（三）mtDNAmtDNA為高效利用為高效利用DNADNA 其其D

8、NADNA序列中幾乎不含終止密碼，僅序列中幾乎不含終止密碼，僅以以U U 和和UA UA 結(jié)尾。結(jié)尾。（四）（四）mtDNAmtDNA具有高突變率具有高突變率 mtDNAmtDNA的突變率高于核內(nèi)的突變率高于核內(nèi)DNADNA（1010倍倍以上以上 ），因為），因為mtDNAmtDNA缺少組蛋白的保護缺少組蛋白的保護并缺乏修復(fù)能力。并缺乏修復(fù)能力。（五）（五）mtDNAmtDNA的密碼子不同于通用密碼子的密碼子不同于通用密碼子 部分部分mtDNAmtDNA的密碼子不同于核內(nèi)密碼的密碼子不同于核內(nèi)密碼子。最典型的是子。最典型的是mtDNAmtDNA中中UGAUGA編碼色氨酸編碼色氨酸，而不是終止密

9、碼子。，而不是終止密碼子。 （六）（六）mtDNAmtDNA的多質(zhì)性（的多質(zhì)性（polyplasmypolyplasmy） 每個細胞內(nèi)約含有數(shù)百個線粒體，并且每個細胞內(nèi)約含有數(shù)百個線粒體，并且每個線粒體中含有每個線粒體中含有5 51010個拷貝的個拷貝的mtDNAmtDNA分子，分子，即線粒體基因組（血小板和沒有受精的卵子即線粒體基因組（血小板和沒有受精的卵子例外，它們中的每個線粒體只含有一個拷貝例外，它們中的每個線粒體只含有一個拷貝的的mtDNAmtDNA），這樣在每個細胞中就含有成百上），這樣在每個細胞中就含有成百上千個千個mtDNAmtDNA的拷貝。的拷貝。（七）異質(zhì)性（七）異質(zhì)性（he

10、teroplasmyheteroplasmy） 如果一個細胞或組織中所有的線粒體具有如果一個細胞或組織中所有的線粒體具有相同的線粒體基因組，或者都是野生型，或者相同的線粒體基因組，或者都是野生型，或者都是突變型，稱為純質(zhì)性（都是突變型，稱為純質(zhì)性（homoplasmyhomoplasmy）。）。 而突變型和野生型線粒體共存于一種細胞而突變型和野生型線粒體共存于一種細胞或組織的現(xiàn)象，就是異質(zhì)性?；蚪M織的現(xiàn)象，就是異質(zhì)性。 在細胞分裂過程中，線粒體和在細胞分裂過程中，線粒體和mtDNAmtDNA是是被隨機分配到子細胞中的，因為被隨機分配到子細胞中的，因為mtDNAmtDNA的的遺傳不遵循孟德爾定律

11、。遺傳不遵循孟德爾定律。子細胞可以出現(xiàn)三種基因型：子細胞可以出現(xiàn)三種基因型： 純合的突變型純合的突變型mtDNAmtDNA純合野生型純合野生型mtDNAmtDNA 突變型和野生型突變型和野生型mtDNAmtDNA的雜的雜合合 （八）（八）mtDNAmtDNA為母系遺傳（為母系遺傳（maternal inheritancematernal inheritance） mtDNAmtDNA基因組是嚴格按照母系遺傳方式，即隨細基因組是嚴格按照母系遺傳方式，即隨細胞質(zhì)遺傳的，所以又稱核外遺傳。胞質(zhì)遺傳的，所以又稱核外遺傳。 因為在精卵結(jié)合形成受精卵時，幾乎沒有精子細胞因為在精卵結(jié)合形成受精卵時，幾乎沒有

12、精子細胞質(zhì)的參與，線粒體的這種傳遞方式稱為母系遺傳。質(zhì)的參與，線粒體的這種傳遞方式稱為母系遺傳。 其特點是，母親把她的其特點是，母親把她的mtDNAmtDNA傳遞給兒子和女兒，傳遞給兒子和女兒，但只有女兒能將但只有女兒能將mtDNAmtDNA傳遞給下一代。因此，線粒體傳遞給下一代。因此，線粒體突變基因及其表型幾乎全部由女性患者傳遞。突變基因及其表型幾乎全部由女性患者傳遞。 （九）閾值效應(yīng)（九）閾值效應(yīng)（threshold effectthreshold effect） 突變的突變的mtDNAmtDNA的表達主要由特定組織中突的表達主要由特定組織中突變型與野生型變型與野生型mtDNA mtDNA

13、 的相對比例決定。的相對比例決定。 把能破壞能量代謝，引起特定組織或器官把能破壞能量代謝，引起特定組織或器官功能障礙的最少的突變功能障礙的最少的突變mtDNAmtDNA分子稱為閾值效分子稱為閾值效應(yīng)。應(yīng)。 必須注意必須注意 閾值效應(yīng)是一個相對的概念。閾值效應(yīng)是一個相對的概念。 不同組織對氧化磷酸化代謝損傷的反應(yīng)不不同組織對氧化磷酸化代謝損傷的反應(yīng)不同，引起細胞功能障礙所需的突變同，引起細胞功能障礙所需的突變mtDNAmtDNA數(shù)量數(shù)量也就不同。也就不同。 疾病表型的出現(xiàn)與否以及嚴重程度，取決疾病表型的出現(xiàn)與否以及嚴重程度，取決于兩方面的因素：于兩方面的因素：一方面突變型與野生型一方面突變型與野

14、生型mtDNA mtDNA 的相對比例；的相對比例；另一方面，組織細胞對能量的需求。另一方面，組織細胞對能量的需求。 各種組織對氧化磷酸化的依賴性有所各種組織對氧化磷酸化的依賴性有所不同，腦、骨骼肌、心臟、腎臟、肝臟，不同，腦、骨骼肌、心臟、腎臟、肝臟，對能量的依賴性依次降低。比如，肝臟如對能量的依賴性依次降低。比如，肝臟如有有80%80%的突變的突變mtDNAmtDNA分子也不會表現(xiàn)出癥狀，分子也不會表現(xiàn)出癥狀，但同樣比例的突變但同樣比例的突變mtDNAmtDNA在肌肉或腦組織中在肌肉或腦組織中就會表現(xiàn)出病理癥狀。因此線粒體遺傳病就會表現(xiàn)出病理癥狀。因此線粒體遺傳病常以肌病和腦病為特征。常以

15、肌病和腦病為特征。 突變線粒體所占比例越大，所在組織突變線粒體所占比例越大，所在組織細胞對能量需求越大，疾病表型就越明顯細胞對能量需求越大，疾病表型就越明顯。第二節(jié)第二節(jié) 線粒體基因病線粒體基因病一、線粒體基因病的特點一、線粒體基因病的特點 1 1、母系遺傳、母系遺傳 線粒體突變基因及其表型幾乎全部由女線粒體突變基因及其表型幾乎全部由女性患者遺傳，呈現(xiàn)典型的母系遺傳特征。傳性患者遺傳，呈現(xiàn)典型的母系遺傳特征。傳遞突變線粒體基因的母親可以是純質(zhì)或雜質(zhì)遞突變線粒體基因的母親可以是純質(zhì)或雜質(zhì)的患者，但也可以是無疾病的雜質(zhì)攜帶者。的患者，但也可以是無疾病的雜質(zhì)攜帶者。2 2、癥狀表現(xiàn)程度、癥狀表現(xiàn)程度

16、 突變型純質(zhì)個體癥狀最為嚴重。突變突變型純質(zhì)個體癥狀最為嚴重。突變mtDNAmtDNA雜質(zhì)個體是否發(fā)病或表現(xiàn)程度如何，決定于突雜質(zhì)個體是否發(fā)病或表現(xiàn)程度如何，決定于突變型變型mtDNAmtDNA所占比例是否超過野生型所占比例是否超過野生型mtDNA mtDNA 。3 3、能量需求、能量需求 能量需求大的組織細胞對能量需求大的組織細胞對ATPATP缺乏較為敏感缺乏較為敏感，因此線粒體遺傳病常表現(xiàn)為肌病、腦病等。，因此線粒體遺傳病常表現(xiàn)為肌病、腦病等。4 4、多系統(tǒng)受累、多系統(tǒng)受累 線粒體遺傳病常表現(xiàn)多系統(tǒng)受累的癥線粒體遺傳病常表現(xiàn)多系統(tǒng)受累的癥狀，病情復(fù)雜多變，后果嚴重，到目前狀，病情復(fù)雜多變，

17、后果嚴重，到目前為止，還沒有有效的治療方法。為止，還沒有有效的治療方法。常見的線粒體基因病常見的線粒體基因病 LeberLeber遺傳性視神經(jīng)病遺傳性視神經(jīng)病 （Leber hereditary Leber hereditary opticneuropathyopticneuropathy ，LHONLHON） 本病起病為急性或亞急性球后視神經(jīng)炎，本病起病為急性或亞急性球后視神經(jīng)炎，導(dǎo)致嚴重雙側(cè)視神經(jīng)萎縮，喪失中心視野，導(dǎo)致嚴重雙側(cè)視神經(jīng)萎縮，喪失中心視野，視力急劇減退，但周圍視力仍存在。任何年視力急劇減退，但周圍視力仍存在。任何年齡均可發(fā)病，但發(fā)病高峰年齡是齡均可發(fā)病，但發(fā)病高峰年齡是202

18、02525歲，歲，男性患者明顯多于女性約男性患者明顯多于女性約5 5：1 1，性別差異的，性別差異的原因不清楚。原因不清楚。 編碼線粒體蛋白質(zhì)的編碼線粒體蛋白質(zhì)的1313個基因中，個基因中，其中有其中有9 9種基因（種基因（ND1ND1、ND2ND2、COXCOX、ATP6ATP6、COXCOX、ND4ND4、ND5ND5、ND6ND6、CytBCytB）的的1818種不同類型的突變種不同類型的突變Leber Leber 病有關(guān)。病有關(guān)。1818種突變中有種突變中有5 5種突變屬于單一突變就可種突變屬于單一突變就可以引起以引起LeberLeber病，其余類型的突變在其他因病，其余類型的突變在其

19、他因素的參與下，如素的參與下，如mtDNAmtDNA的二次突變，核基因的二次突變，核基因的突變，非遺傳因素等，才能引發(fā)的突變，非遺傳因素等，才能引發(fā)LeberLeber病。病。因此因此LeberLeber病可以分為兩種類型：原發(fā)性病可以分為兩種類型：原發(fā)性LeberLeber病，即病，即mtDNAmtDNA的單一突變就足以引發(fā)的單一突變就足以引發(fā)LeberLeber??；繼發(fā)性??；繼發(fā)性LeberLeber病，非常罕見，疾病，非常罕見，疾病的發(fā)生需要其他因素的參與。病的發(fā)生需要其他因素的參與。 原發(fā)性原發(fā)性 Leber Leber 病中約病中約90%90%的患者由的患者由三種主要的突變所致：三種主要的突變所致： MTND1MTND1* *LHON3460ALHON3460A MTND4 MTND4* *LHON11778ALHON11778A MTND6 MTND6* *LHON14484C LHON14484C 其中以其中以11778A11778A（GAGA）突變最為常見，占）突變最為常見，占50%50%70%70%。 鏈霉素耳毒性耳聾鏈霉素耳毒性耳聾（streptomycin ototoxicitystreptomycin ototoxicity） 鏈霉素導(dǎo)致聽力喪失具有家族傾向，與鏈霉素導(dǎo)致聽力喪失具有家族傾向，與中等劑量的抗生素相關(guān)，稱為鏈霉素