細(xì)胞通訊與細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理級研究生YU

1、1俞小瑞俞小瑞 教授教授 cell communication & signal transduction2013年年10月月2細(xì)胞通訊細(xì)胞通訊(cell communication)(cell communication) ：體內(nèi)一部分細(xì)胞：體內(nèi)一部分細(xì)胞發(fā)出信號，另一部分細(xì)胞接收信號并將其轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)發(fā)出信號，另一部分細(xì)胞接收信號并將其轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞功能變化的過程。胞功能變化的過程。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(signal transduction)(signal transduction) ：細(xì)胞針對外源細(xì)胞針對外源信息所發(fā)生的信息所發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)生物化學(xué)變化及效應(yīng)的全過程生物化學(xué)變化及效應(yīng)的

2、全過程。3主要內(nèi)容主要內(nèi)容n細(xì)胞通訊與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的細(xì)胞通訊與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子基礎(chǔ)分子基礎(chǔ)n主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑途徑4第一節(jié)第一節(jié) 細(xì)胞通訊與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞通訊與信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 的分子基礎(chǔ)的分子基礎(chǔ)一、細(xì)胞間通訊方式一、細(xì)胞間通訊方式二、信息物質(zhì)二、信息物質(zhì)( (信號分子信號分子) )三、受體三、受體四、細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子四、細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子五、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本方式五、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本方式5 通過相鄰細(xì)胞的通過相鄰細(xì)胞的直接接觸直接接觸 通過細(xì)胞分泌各種通過細(xì)胞分泌各種化學(xué)物質(zhì)化學(xué)物質(zhì)來調(diào)節(jié)自身來調(diào)節(jié)自身和其他細(xì)胞的代謝和功能。和其他細(xì)胞的代謝和功能。一、細(xì)胞間通訊的方式一、細(xì)胞間通訊

3、的方式細(xì)胞間隙連接細(xì)胞間隙連接膜表面分子膜表面分子接觸通訊接觸通訊6 1 1、細(xì)胞間隙連接細(xì)胞間隙連接(gap junction )(gap junction )：連接蛋白，直接連接蛋白，直接 通訊，使相鄰的細(xì)胞共享一些具有特殊功能的小通訊，使相鄰的細(xì)胞共享一些具有特殊功能的小 分子物質(zhì)，使細(xì)胞群成為整體。分子物質(zhì)，使細(xì)胞群成為整體。 2 2、膜表面分子接觸通訊膜表面分子接觸通訊(contact-dependent(contact-dependent signaling) signaling) ：細(xì)胞膜表面的糖蛋白、脂蛋白分子細(xì)胞膜表面的糖蛋白、脂蛋白分子 作為細(xì)胞的觸角，可以與其他細(xì)胞的膜表

4、面分子作為細(xì)胞的觸角，可以與其他細(xì)胞的膜表面分子 特異性的識別和相互作用，直接通訊。特異性的識別和相互作用，直接通訊。 3 3、化學(xué)信號通訊化學(xué)信號通訊(chemical signaling ) (chemical signaling ) ：一些細(xì)一些細(xì) 胞分泌化學(xué)物質(zhì)至細(xì)胞外（化學(xué)信號）作用于其胞分泌化學(xué)物質(zhì)至細(xì)胞外（化學(xué)信號）作用于其 它細(xì)胞（靶細(xì)胞），調(diào)節(jié)其功能，間接通訊。它細(xì)胞（靶細(xì)胞），調(diào)節(jié)其功能，間接通訊。78二、信息物質(zhì)二、信息物質(zhì)（Signal Molecules） 把具有把具有調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)細(xì)胞生命活動的化學(xué)物質(zhì)細(xì)胞生命活動的化學(xué)物質(zhì)稱為稱為信息物質(zhì)。信息物質(zhì)。（一）基本概念（一）

5、基本概念9p細(xì)胞間信息物質(zhì)細(xì)胞間信息物質(zhì)p細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)(詳見后詳見后)細(xì)胞間信息物質(zhì)細(xì)胞間信息物質(zhì)是指由細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)靶細(xì)胞生是指由細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)靶細(xì)胞生命活動的化學(xué)物質(zhì)，通常又稱作第一信使。命活動的化學(xué)物質(zhì)，通常又稱作第一信使。細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)指第一信號物質(zhì)經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)刺激細(xì)胞指第一信號物質(zhì)經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)刺激細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的傳遞細(xì)胞調(diào)控信號的化學(xué)物質(zhì)。內(nèi)產(chǎn)生的傳遞細(xì)胞調(diào)控信號的化學(xué)物質(zhì)。10. .化學(xué)性質(zhì)化學(xué)性質(zhì) 蛋白質(zhì)和肽類蛋白質(zhì)和肽類: : 如生長因子、細(xì)胞因子、胰島素等如生長因子、細(xì)胞因子、胰島素等 氨基酸及其衍生物氨基酸及其衍生物: : 如甘氨酸、甲狀腺素、腎上腺如甘氨酸、

6、甲狀腺素、腎上腺 素等素等 類固醇激素類固醇激素: : 如糖皮質(zhì)激素、性激素等如糖皮質(zhì)激素、性激素等 脂酸衍生物脂酸衍生物: : 如前列腺素等如前列腺素等 氣體氣體: : 如一氧化氮、一氧化碳等如一氧化氮、一氧化碳等（二）細(xì)胞間信息物質(zhì)（二）細(xì)胞間信息物質(zhì)11（1）神經(jīng)遞質(zhì)）神經(jīng)遞質(zhì)又稱突觸分泌信號又稱突觸分泌信號特點(diǎn)特點(diǎn): :由由神經(jīng)元細(xì)胞神經(jīng)元細(xì)胞分泌；分泌；通過通過突觸間隙突觸間隙到達(dá)下一個神經(jīng)細(xì)胞；到達(dá)下一個神經(jīng)細(xì)胞；作用距離作用距離最短最短（nm)nm)；作用于膜受體。作用于膜受體。例如：例如： 乙酰膽堿等乙酰膽堿等2. 2. 分分 類類12（2 2） 內(nèi)分泌激素內(nèi)分泌激素又稱內(nèi)分泌

7、信號又稱內(nèi)分泌信號特點(diǎn)特點(diǎn): :由特殊分化的由特殊分化的內(nèi)分泌細(xì)胞內(nèi)分泌細(xì)胞分泌分泌 通過通過血液循環(huán)血液循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞到達(dá)靶細(xì)胞 作用距離最遠(yuǎn)（作用距離最遠(yuǎn)（m m）作用于膜受體或胞內(nèi)受體作用于膜受體或胞內(nèi)受體 例如例如: :胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等13（3）局部化學(xué)介質(zhì)）局部化學(xué)介質(zhì)又稱又稱旁分泌信號旁分泌信號特點(diǎn)特點(diǎn): :由體內(nèi)某些由體內(nèi)某些普通細(xì)胞普通細(xì)胞分泌分泌 不進(jìn)入血循環(huán)，通過不進(jìn)入血循環(huán)，通過擴(kuò)散作用擴(kuò)散作用到達(dá)附近到達(dá)附近的靶細(xì)胞（的靶細(xì)胞（mm）作用于膜受體作用于膜受體例如例如: :生長因子、前列腺素等。生長因子、前列腺素等。14有些細(xì)胞間信

8、息物質(zhì)能對同種細(xì)胞或分泌有些細(xì)胞間信息物質(zhì)能對同種細(xì)胞或分泌細(xì)胞自身起調(diào)節(jié)作用，稱為細(xì)胞自身起調(diào)節(jié)作用，稱為自分泌信號自分泌信號。自分泌信號自分泌信號16三、受三、受 體體 受體受體(receptor)(receptor)：細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能特異識別特異識別生物活性分子并與之生物活性分子并與之結(jié)合結(jié)合，進(jìn)而引起生物學(xué)效應(yīng)，進(jìn)而引起生物學(xué)效應(yīng)的特殊的特殊蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)。個別是糖脂。個別是糖脂。 配體配體(ligand)(ligand)：能與受體呈特異性結(jié)合的生物活能與受體呈特異性結(jié)合的生物活性分子，包括細(xì)胞間信息分子、藥物、維生素、性分子，包括細(xì)胞間信息分子、藥物、維生素、毒物等

9、。毒物等。 17( (一一) )受體作用的特點(diǎn)受體作用的特點(diǎn) n高度專一性高度專一性n高度親和力高度親和力n可飽和性可飽和性n可逆性可逆性n特定的作用模式特定的作用模式18n受體按照其在細(xì)胞內(nèi)的位置分為：受體按照其在細(xì)胞內(nèi)的位置分為：l細(xì)胞表面受體細(xì)胞表面受體l細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞內(nèi)受體 接收的是不能進(jìn)入細(xì)胞的接收的是不能進(jìn)入細(xì)胞的水溶性水溶性化學(xué)信號分子和其它化學(xué)信號分子和其它細(xì)胞表面的信號分子，如生長因子、細(xì)胞因子、水溶性激素細(xì)胞表面的信號分子，如生長因子、細(xì)胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等。分子、粘附分子等。 接收的信號是可以直接通過脂雙層胞膜進(jìn)入細(xì)胞的接收的信號是可以直接通過脂雙層胞膜進(jìn)入

10、細(xì)胞的脂脂溶性溶性化學(xué)信號分子，如類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸等?；瘜W(xué)信號分子，如類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸等。 （二）受體的分類、一般結(jié)構(gòu)與功能（二）受體的分類、一般結(jié)構(gòu)與功能1920存在于存在于細(xì)胞質(zhì)膜細(xì)胞質(zhì)膜上的受體，絕大部分是鑲上的受體，絕大部分是鑲嵌糖蛋白。嵌糖蛋白。1. 膜受體膜受體(membrane receptor)21根據(jù)其結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)換信號的方式又分為三大類：根據(jù)其結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)換信號的方式又分為三大類： 配體依賴性離子通道受體：環(huán)狀受體 G蛋白偶聯(lián)受體：蛋白偶聯(lián)受體：七個跨膜受體 單次跨膜受體：單次跨膜受體： 單個跨膜螺旋受體22(1)(1)環(huán)狀受體環(huán)狀受體( (配體依賴性離子通

11、道配體依賴性離子通道受體受體) )乙酰膽堿受體乙酰膽堿受體舉例：舉例：2324特征特征：n離子通道型受體是一類自身為離子通道的受體，離子通道型受體是一類自身為離子通道的受體，它們的開放或關(guān)閉直接受化學(xué)配體的控制，被它們的開放或關(guān)閉直接受化學(xué)配體的控制，被稱為稱為配體依賴性離子通道受體配體依賴性離子通道受體。n配體主要為配體主要為神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)25n離子通道受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的最終作用是導(dǎo)致了離子通道受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的最終作用是導(dǎo)致了細(xì)胞膜電位改變，即通過將化學(xué)信號轉(zhuǎn)變成細(xì)胞膜電位改變，即通過將化學(xué)信號轉(zhuǎn)變成電信號而影響細(xì)胞功能。電信號而影響細(xì)胞功能。n離子通道型受體可以是陽離子通道，如乙酰離子通道型受

12、體可以是陽離子通道，如乙酰膽堿、谷氨酸和五羥色胺的受體；也可以是膽堿、谷氨酸和五羥色胺的受體；也可以是陰離子通道，如甘氨酸和陰離子通道，如甘氨酸和-氨基丁酸的受體。氨基丁酸的受體。26（2） G 蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體(G-protein coupled receptors, GPCRs)又稱七次跨膜又稱七次跨膜 螺旋受體螺旋受體/ /蛇型受體蛇型受體n這類受體的細(xì)胞內(nèi)部分總是與異源三聚體這類受體的細(xì)胞內(nèi)部分總是與異源三聚體G蛋白結(jié)合，受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的第一步反應(yīng)都是蛋白結(jié)合，受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的第一步反應(yīng)都是活化活化G蛋白。蛋白。27ExtracellularCytoplasmicCOOH-NH2C

13、1C2C3E1E2E3H1H2H3H4H5H6H7-S-S-與配體結(jié)合與配體結(jié)合G G蛋白作用部位蛋白作用部位28特點(diǎn)： 由一條肽鏈組成，N端在胞外側(cè)，C端在胞內(nèi)，中段形成七個跨膜螺旋結(jié)構(gòu)。有三個胞外環(huán)和三個胞內(nèi)環(huán)。 受體的受體的N N端可有不同的糖基化。端可有不同的糖基化。 29 受體內(nèi)有一些高度保守的半胱氨酸殘基，受體內(nèi)有一些高度保守的半胱氨酸殘基，對維持受體的結(jié)構(gòu)起到關(guān)鍵作用。對維持受體的結(jié)構(gòu)起到關(guān)鍵作用。 胞內(nèi)的第二和第三個環(huán)能與胞內(nèi)的第二和第三個環(huán)能與G-G-蛋白相偶聯(lián)。蛋白相偶聯(lián)。 30（）單個跨膜（）單個跨膜螺旋受體螺旋受體蛋白酪氨酸激酶受體蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶受體具有鳥苷酸環(huán)

14、化酶活性的受體非催化型單個跨膜受體細(xì)胞因子受體催化型受體催化型受體31蛋白酪氨酸激酶受體（蛋白酪氨酸激酶受體（ protein tyrosine kinase, protein tyrosine kinase, PTK)PTK)生長因子類受體屬于生長因子類受體屬于PTKPTK 32EGF:表皮生長因子表皮生長因子 IGF-1:胰島素樣生長因子胰島素樣生長因子PDGF:血小板衍生生長因子血小板衍生生長因子 FGF:成纖維細(xì)胞生長因子成纖維細(xì)胞生長因子蛋白酪氨酸激酶受體的活化蛋白酪氨酸激酶受體的活化34* 受體跨膜區(qū)由受體跨膜區(qū)由22222626個氨基酸殘基構(gòu)成一個個氨基酸殘基構(gòu)成一個-螺旋，高度

15、疏水。螺旋，高度疏水。 * 胞外區(qū)為配體結(jié)合部位。胞外區(qū)為配體結(jié)合部位。 * 胞內(nèi)區(qū)為酪氨酸蛋白激酶功能區(qū)，位于胞內(nèi)區(qū)為酪氨酸蛋白激酶功能區(qū)，位于C C末端，末端，包括包括ATPATP結(jié)合和底物結(jié)合兩個功能區(qū)。結(jié)合和底物結(jié)合兩個功能區(qū)。 蛋白酪氨酸激酶受體特點(diǎn)蛋白酪氨酸激酶受體特點(diǎn):35自身磷酸化自身磷酸化(autophosphorylation) 當(dāng)配體與單跨膜螺旋受體結(jié)合后，催化型當(dāng)配體與單跨膜螺旋受體結(jié)合后，催化型受體大多數(shù)發(fā)生二聚化，二聚體的酪氨酸蛋白受體大多數(shù)發(fā)生二聚化，二聚體的酪氨酸蛋白激酶激酶(tyrosine protein kinase, TPK)(tyrosine prot

16、ein kinase, TPK)被激活，被激活，彼此使對方的某些酪氨酸殘基磷酸化，這一過彼此使對方的某些酪氨酸殘基磷酸化，這一過程稱為自身磷酸化。程稱為自身磷酸化。該型受體與細(xì)胞的增殖、分化、分裂及癌變有關(guān)。該型受體與細(xì)胞的增殖、分化、分裂及癌變有關(guān)。 36具有蛋白絲具有蛋白絲/ /蘇氨酸激酶受體蘇氨酸激酶受體 如：轉(zhuǎn)化生長因子如：轉(zhuǎn)化生長因子受體受體（TGF）型型 型型37具有鳥苷酸環(huán)化酶（具有鳥苷酸環(huán)化酶（GCGC）活性的受體）活性的受體 膜受體膜受體 ： 由同源的三聚體或四聚體組成由同源的三聚體或四聚體組成 配體：配體： 心鈉素（心鈉素（ANPANP）、）、 鳥苷蛋白鳥苷蛋白 部位：部位

17、： 心血管細(xì)胞、小腸、精子、視網(wǎng)膜桿狀心血管細(xì)胞、小腸、精子、視網(wǎng)膜桿狀 細(xì)胞細(xì)胞可溶性受體：可溶性受體： 、 二聚體，具有二聚體，具有GCGC結(jié)合域和血紅結(jié)合域和血紅 素結(jié)合域素結(jié)合域 配體：配體： NO NO 、COCO 部位：部位： 腦、肺、肝、腎腦、肺、肝、腎鳥苷酸環(huán)化酶鳥苷酸環(huán)化酶 （GCGC） 具有鳥苷酸環(huán)具有鳥苷酸環(huán)化酶活性的受化酶活性的受體結(jié)構(gòu)體結(jié)構(gòu)39非催化型單個跨膜受體：非催化型單個跨膜受體：-干擾素（干擾素（IFNIFN）受體）受體 細(xì)胞膜表面受體特性細(xì)胞膜表面受體特性特性特性離子通道離子通道G蛋白偶聯(lián)蛋白偶聯(lián)單次跨膜單次跨膜 配體配體 神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)、激素、神

18、經(jīng)遞質(zhì)、激素、味、光等味、光等細(xì)胞因子細(xì)胞因子生長因子生長因子 結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu) 寡聚體寡聚體 單體單體單體單體跨膜區(qū)段數(shù)目跨膜區(qū)段數(shù)目 4個個 7個個1個個 功能功能 離子通道離子通道 激活激活G蛋白蛋白激活蛋白酪氨酸激活蛋白酪氨酸激酶等激酶等 細(xì)胞應(yīng)答細(xì)胞應(yīng)答 去極化與去極化與 超極化超極化去極化與超極化，去極化與超極化，調(diào)節(jié)蛋白功能和調(diào)節(jié)蛋白功能和表達(dá)表達(dá)調(diào)節(jié)蛋白功能和調(diào)節(jié)蛋白功能和表達(dá)，調(diào)節(jié)細(xì)胞表達(dá)，調(diào)節(jié)細(xì)胞增值和分化增值和分化412. 2. 胞內(nèi)受體胞內(nèi)受體 包含四個區(qū)：高度可變區(qū)、DNA結(jié)合區(qū)、激 素結(jié)合區(qū)和鉸鏈區(qū)。42胞內(nèi)受體胞內(nèi)受體43相關(guān)配體：相關(guān)配體：類固醇激素、甲狀腺素和維甲酸等

19、類固醇激素、甲狀腺素和維甲酸等功功 能：能： 多為反式作用因子，當(dāng)與相應(yīng)配體結(jié)合多為反式作用因子，當(dāng)與相應(yīng)配體結(jié)合后，能與后，能與DNADNA的順式作用元件結(jié)合，調(diào)節(jié)基的順式作用元件結(jié)合，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。因轉(zhuǎn)錄。44離子通道受體離子通道受體G-蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體單次跨膜受體單次跨膜受體 細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞膜受體細(xì)胞膜受體受體受體小結(jié)小結(jié)45四、細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)分子四、細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)分子小分子物質(zhì)小分子物質(zhì)-第二信使第二信使大分子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子大分子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子-蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)46（一）（一）小分子物質(zhì)小分子物質(zhì)-第二信使第二信使n第二信使第二信使(secondary messe

20、nger)概念概念 在細(xì)胞內(nèi)傳遞信息的小分子物質(zhì)，如在細(xì)胞內(nèi)傳遞信息的小分子物質(zhì)，如 cAMP、cGMP 、 Ca2+、DAG、IP3等稱為第二信使。等稱為第二信使。47n第二信使的主要類型：第二信使的主要類型：環(huán)核苷酸類環(huán)核苷酸類脂類脂類無機(jī)離子：鈣離子無機(jī)離子：鈣離子氣體分子：氣體分子：NO48 1. 1. 環(huán)核苷酸類環(huán)核苷酸類ncAMPncGMP 49 核苷酸環(huán)化酶催化核苷酸環(huán)化酶催化cAMP和和cGMP生成生成 （adenylate cyclase，AC）（guanylate cyclase，GC）AC：為膜結(jié)合的糖蛋白：為膜結(jié)合的糖蛋白GC：一種是膜結(jié)合的受體分子；另一種存在于細(xì)胞質(zhì)

21、。：一種是膜結(jié)合的受體分子；另一種存在于細(xì)胞質(zhì)。50 細(xì)胞內(nèi)的磷酸二酯酶水解環(huán)核苷酸細(xì)胞內(nèi)的磷酸二酯酶水解環(huán)核苷酸n細(xì)胞內(nèi)有水解細(xì)胞內(nèi)有水解cAMP和和cGMP的磷酸二酯酶的磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）。）。nPDE對對cAMP和和cGMP的水解具有相對特異性。的水解具有相對特異性。51o cAMP和和cGMP的結(jié)構(gòu)及其代謝的結(jié)構(gòu)及其代謝鳥苷酸環(huán)化酶鳥苷酸環(huán)化酶52 環(huán)核苷酸的作用機(jī)制是調(diào)節(jié)蛋白激酶活性環(huán)核苷酸的作用機(jī)制是調(diào)節(jié)蛋白激酶活性n蛋白激酶蛋白激酶（protein kinase):能將能將ATP分子中分子中的的磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移至底物蛋白氨基酸殘基磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移至底

22、物蛋白氨基酸殘基上的一大類酶。上的一大類酶。是一類重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，是一類重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，也是許多小分子第二信使直接作用的靶分子。也是許多小分子第二信使直接作用的靶分子。53蛋白激酶蛋白激酶A是是cAMP的靶分子的靶分子ncAMP作用于作用于cAMP依賴性蛋白激酶即蛋白激依賴性蛋白激酶即蛋白激酶酶A（protein kinase A，PKA）。）。 nPKA活化后，可使多種蛋白質(zhì)底物的活化后，可使多種蛋白質(zhì)底物的絲氨酸絲氨酸或蘇氨酸殘基或蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化，改變其活性狀態(tài)。發(fā)生磷酸化，改變其活性狀態(tài)。54cAMP激活激活PKA的作用機(jī)理的作用機(jī)理機(jī)制機(jī)制： C2R2 (無活性無活性PK

23、A ) 4cAMP R2-4cAMP C2(有活性有活性PKA)R 調(diào)節(jié)亞基調(diào)節(jié)亞基 C 催化亞基催化亞基55蛋白激酶蛋白激酶G是是cGMP的靶分子的靶分子 ncGMP作用于作用于cGMP依賴性蛋白激酶即蛋白依賴性蛋白激酶即蛋白激酶激酶G（protein kinase G，PKG）。）。 56cGMP激活激活PKG示意圖示意圖57 2. 脂類脂類二脂酰甘油（二脂酰甘油（diacylglyceroldiacylglycerol，DAGDAG）磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-4,5-4,5-二磷酸二磷酸(phosphatidylinositol -(phosphatidylinositol -4,5-dip

24、hosphate4,5-diphosphate，PIPPIP2 2) )肌醇肌醇-1,4,5-1,4,5-三磷酸（三磷酸（Inositol-1,4,5-triphosphateInositol-1,4,5-triphosphate，IPIP3 3）神經(jīng)酰胺（神經(jīng)酰胺（ceramideceramide） 等等58磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)三磷酸肌醇(IP3)二脂酰甘油(DAG)磷脂酰肌醇特異的磷脂酶C (PI-PLC)+IP3和DAG的生成59 DAG，IP3的的 功功 能能DAG：在磷脂酰絲氨酸和：在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協(xié)同下激協(xié)同下激活活PKC。IP3 ：與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體

25、結(jié)合，促：與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)合，促使細(xì)胞內(nèi)使細(xì)胞內(nèi) Ca2+釋放。釋放。60IP3的靶分子是鈣離子通道的靶分子是鈣離子通道nIP3為水溶性，生成后從細(xì)胞質(zhì)膜擴(kuò)散至細(xì)胞質(zhì)中，為水溶性，生成后從細(xì)胞質(zhì)膜擴(kuò)散至細(xì)胞質(zhì)中，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌質(zhì)網(wǎng)膜上的與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌質(zhì)網(wǎng)膜上的IP3受體結(jié)合。受體結(jié)合。IP3 IP3受體受體鈣離子通道開放，鈣離子通道開放，細(xì)胞內(nèi)鈣釋放細(xì)胞內(nèi)鈣釋放細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度迅速增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度迅速增加61淋巴細(xì)胞和嗅覺細(xì)胞淋巴細(xì)胞和嗅覺細(xì)胞 IP3 IP3受體（細(xì)胞膜上）受體（細(xì)胞膜上）鈣離子通道開放，鈣離子通道開放，細(xì)胞外鈣內(nèi)流細(xì)胞外鈣內(nèi)流細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度迅速增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃

26、度迅速增加62DAG和鈣離子的靶分子是蛋白激酶和鈣離子的靶分子是蛋白激酶Cn蛋白激酶蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），屬于），屬于絲絲/蘇氨酸蛋白激酶。蘇氨酸蛋白激酶。63催化結(jié)構(gòu)域催化結(jié)構(gòu)域Ca2+DAG磷磷脂脂酰酰絲絲氨氨酸酸調(diào)調(diào)節(jié)節(jié)結(jié)結(jié) 構(gòu)構(gòu) 域域催化結(jié)構(gòu)域催化結(jié)構(gòu)域底物底物Ca2+DAG磷磷脂脂酰酰絲絲氨氨酸酸調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域假底物結(jié)合區(qū)假底物結(jié)合區(qū)DAG和和Ca2+活化活化PKC的作用機(jī)制示意圖的作用機(jī)制示意圖64PKC 一條多肽鏈組成，一條多肽鏈組成，N N端為調(diào)節(jié)區(qū)段，端為調(diào)節(jié)區(qū)段，C C端為催端為催化區(qū)段。調(diào)節(jié)區(qū)段與化區(qū)段。調(diào)節(jié)區(qū)段與DAGDAG、磷脂

27、酰絲氨酸、磷脂酰絲氨酸、CaCa2+2+結(jié)結(jié)合時，合時，PKCPKC構(gòu)象改變發(fā)揮活性，使底物蛋白構(gòu)象改變發(fā)揮活性，使底物蛋白Ser/ThrSer/Thr殘基磷酸化。殘基磷酸化。 包括：包括： 質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶。質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶。 PKCPKC對代謝、基因表達(dá)、細(xì)胞分化和增殖起作用。對代謝、基因表達(dá)、細(xì)胞分化和增殖起作用。 65 3. 鈣離子鈣離子（1）鈣離子在細(xì)胞中的分布）鈣離子在細(xì)胞中的分布細(xì)胞外液游離鈣濃度高（細(xì)胞外液游離鈣濃度高（1.121.23mmol/L）；）；細(xì)胞內(nèi)液的鈣離子含量很低，且細(xì)胞內(nèi)液的鈣離子含量很低，且90%以上儲存于細(xì)以上儲存于細(xì)胞內(nèi)鈣庫（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒

28、體內(nèi)）；胞液中游離胞內(nèi)鈣庫（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)）；胞液中游離Ca2+的含量極少（基礎(chǔ)濃度只有的含量極少（基礎(chǔ)濃度只有0.010.1mol/L）。）。 66n導(dǎo)致胞液游離導(dǎo)致胞液游離Ca2+濃度升高的反應(yīng)有兩種：濃度升高的反應(yīng)有兩種： 一是細(xì)胞質(zhì)膜鈣通道開放，引起鈣內(nèi)流；一是細(xì)胞質(zhì)膜鈣通道開放，引起鈣內(nèi)流；二是細(xì)胞內(nèi)鈣庫膜上的鈣通道開放，引起鈣釋放。二是細(xì)胞內(nèi)鈣庫膜上的鈣通道開放，引起鈣釋放。 n胞液胞液Ca2+可以再經(jīng)由細(xì)胞質(zhì)膜及鈣庫膜上的鈣可以再經(jīng)由細(xì)胞質(zhì)膜及鈣庫膜上的鈣泵（泵（Ca2+-ATP酶）返回細(xì)胞外或胞內(nèi)鈣庫，以酶）返回細(xì)胞外或胞內(nèi)鈣庫，以消耗能量的方式維持細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的低鈣狀態(tài)。消耗能

29、量的方式維持細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的低鈣狀態(tài)。 67（2）鈣離子的信號功能主要是通過鈣調(diào)蛋白實(shí)現(xiàn)鈣離子的信號功能主要是通過鈣調(diào)蛋白實(shí)現(xiàn)n鈣調(diào)蛋白鈣調(diào)蛋白（calmodulin，CaM）可看作是）可看作是細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的受體。的受體。乙酰膽堿、兒茶酚胺、乙酰膽堿、兒茶酚胺、加壓素、血管緊張素加壓素、血管緊張素和胰高血糖素等和胰高血糖素等 胞液胞液Ca2+濃度升高濃度升高 CaMCaMCa2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca 2+/CaM-依賴性激酶（依賴性激酶（CaM-K）68694. NOp NO合酶介導(dǎo)合酶介導(dǎo)NO生成生成 NO合酶合酶 胍氨酸胍氨酸精氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+COO-

30、NHH2NOH2N+COO-NO70nNONO的生理調(diào)節(jié)作用的生理調(diào)節(jié)作用: :NO與與可溶性鳥苷酸環(huán)化酶可溶性鳥苷酸環(huán)化酶分子中的血紅素鐵結(jié)合分子中的血紅素鐵結(jié)合生成生成cGMP引起鳥苷酸環(huán)化酶構(gòu)象改變引起鳥苷酸環(huán)化酶構(gòu)象改變.酶活性增高酶活性增高cGMP作為第二信使，產(chǎn)生生理效應(yīng)作為第二信使，產(chǎn)生生理效應(yīng)GTP71（二）細(xì)胞內(nèi)大分子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子（二）細(xì)胞內(nèi)大分子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子GTP結(jié)合蛋白（G蛋白）蛋白激酶和蛋白磷酸酶蛋白質(zhì)相互作用的調(diào)控結(jié)合元件銜接蛋白和支架蛋白721. GTP結(jié)合蛋白結(jié)合蛋白(G 蛋白蛋白) (GTP binding protein, G protein)q是一類和是一類

31、和GDP或或GTP結(jié)合、位于細(xì)胞膜胞漿面結(jié)合、位于細(xì)胞膜胞漿面與七次跨膜受體相結(jié)合的外周蛋白。的外周蛋白。q由三個亞基組成三聚體：由三個亞基組成三聚體：、q兩種構(gòu)象兩種構(gòu)象 n活化型活化型(GTP)： 與與、解聚結(jié)合解聚結(jié)合GTPGTP。n非活化型非活化型(GDP)：、三聚體結(jié)合三聚體結(jié)合GDPGDP。n亞基有磷酸酶（GTPase）活性73G 蛋白蛋白74RHACGDPGTP腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶ACATPcAMP75n已發(fā)現(xiàn)多種類型的已發(fā)現(xiàn)多種類型的G G蛋白，常見的有激動型蛋白，常見的有激動型GsGs，抑制型，抑制型GiGi和磷脂酶和磷脂酶C C型型GqGq。兩種兩種G蛋白的活性型和非活

32、性型的互變蛋白的活性型和非活性型的互變下游分子下游分子77G種類種類效應(yīng)分子效應(yīng)分子細(xì)胞內(nèi)信使細(xì)胞內(nèi)信使靶分子靶分子sAC活化cAMPPKAiAC抑制cAMPPKAq磷脂酶c活化Ca2+, IP3, DAGPKCtcGMP磷酸二酯酶活化cGMPNa+通道關(guān)閉78 與與G G蛋白三聚體比，分子量要小得多蛋白三聚體比，分子量要小得多（21KD21KD），），主要位于主要位于MAPKMAPK系統(tǒng)的上游，非活系統(tǒng)的上游，非活化狀態(tài)時結(jié)合化狀態(tài)時結(jié)合GDPGDP，在外源信號的作用下釋，在外源信號的作用下釋放放 GDPGDP，結(jié)合，結(jié)合GTPGTP而被活化。而被活化。RasRas超家族成員。超家族成員。小

33、小G蛋白蛋白(small G protein)79 與與G蛋白相同點(diǎn)：蛋白相同點(diǎn)： GTP/GDP轉(zhuǎn)換；轉(zhuǎn)換；GTPase與與G蛋白不同點(diǎn)：蛋白不同點(diǎn)：受酪氨酸蛋白激酶調(diào)節(jié)，受酪氨酸蛋白激酶調(diào)節(jié)，需蛋白中介：接頭蛋白需蛋白中介：接頭蛋白(GRB2)和和Sos、GTP 酶激活蛋白酶激活蛋白(GAPs)，類似類似G蛋白中的蛋白中的亞基。亞基。80舉例：舉例：小小G蛋白蛋白812. 蛋白激酶和蛋白磷酸酶（1）蛋白激酶：蛋白激酶：能將ATP分子中的磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移至底物蛋白氨基酸殘基上的一大類酶。分類：(1) 絲/蘇氨酸蛋白激酶：磷酸基團(tuán)受體為羥基(2) 酪氨酸蛋白激酶：磷酸基團(tuán)受體為酚羥基82酶的磷酸化

34、與脫磷酸化酶的磷酸化與脫磷酸化-OHThrSerTyr酶蛋白酶蛋白H2OPi蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶 ATPADP蛋白激酶蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的磷酸化的酶蛋白酶蛋白83重要的蛋白激酶：重要的蛋白激酶： 蛋白激酶蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)A(protein kinase A,PKA) 蛋白激酶蛋白激酶G(protein kinase G,PKG)G(protein kinase G,PKG) 蛋白激酶蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)C(protein kinase C,PKC) 鈣調(diào)素依賴的蛋白激酶鈣調(diào)素依賴的蛋白激酶 蛋

35、白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase)(protein tyrosine kinase) 有絲分裂原激活的蛋白激酶有絲分裂原激活的蛋白激酶(mitogen (mitogen activated protein kinase,MAPK)activated protein kinase,MAPK)等。等。84蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶(PTK)分類分類u跨膜跨膜的蛋白酪氨酸激酶受體的蛋白酪氨酸激酶受體u胞漿胞漿的蛋白酪氨酸激酶：為受體和最終效應(yīng)分子的蛋白酪氨酸激酶：為受體和最終效應(yīng)分子之間的中間介導(dǎo)分子；之間的中間介導(dǎo)分子；Src家族：包括Src, Fyn,

36、 Lck, Lyn等常與受體 結(jié)合存在。ZAP70家族：包括ZAP70和Syk等。Tec家族：包括Btk, Itk, Tec等。JAK家族：包括JAK1, JAK2,JAK3等。85nAbl：存在于核內(nèi)和胞漿，參與轉(zhuǎn)錄 和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)。nWee：調(diào)節(jié)cyclin2，調(diào)節(jié)細(xì)胞有絲 分裂。u核內(nèi)核內(nèi)的蛋白酪氨酸激酶：的蛋白酪氨酸激酶：86有絲分裂原激活的蛋白激酶（有絲分裂原激活的蛋白激酶（MAPKMAPK）n屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶。n作用途徑：被MAPKK磷酸化激活，轉(zhuǎn)移至核內(nèi)，可使一些轉(zhuǎn)錄因子磷酸化，從而改變基因表達(dá)狀態(tài)。n作用：接受膜受體轉(zhuǎn)換和傳遞的信號并將其帶入細(xì)胞核內(nèi)，參與細(xì)胞增殖、分化及

37、調(diào)亡等多種細(xì)胞功能的調(diào)控。87（2 2）蛋白磷酸酶）蛋白磷酸酶(protein phosphatase)(protein phosphatase)使磷酸化的蛋白質(zhì)去磷酸化的一類酶。使磷酸化的蛋白質(zhì)去磷酸化的一類酶。蛋白磷酸酶與蛋白激酶相對應(yīng)，構(gòu)成蛋白質(zhì)活蛋白磷酸酶與蛋白激酶相對應(yīng)，構(gòu)成蛋白質(zhì)活性的開關(guān)系統(tǒng)。性的開關(guān)系統(tǒng)。分為蛋白絲氨酸分為蛋白絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶和蛋白酪氨酸蘇氨酸磷酸酶和蛋白酪氨酸磷酸酶兩大類。磷酸酶兩大類。88蛋白磷酸酶衰減蛋白激酶信號蛋白磷酸酶衰減蛋白激酶信號PTKPTK無活性無活性活化活化P自自我我磷磷酸酸化化PTPPTPSSP無活性無活性活化活化Src family P

38、TK無活性無活性Src family PTKPTPPPTK活化活化 活化活化信號信號抑制抑制信號信號89 3. 3.蛋白質(zhì)相互作用的蛋白質(zhì)相互作用的調(diào)控結(jié)合元件調(diào)控結(jié)合元件 概念：概念： 調(diào)調(diào)控控結(jié)結(jié)合元件合元件(modular binding domain)(modular binding domain) 是是蛋白蛋白質(zhì)質(zhì)分子中的分子中的特殊特殊結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)域域，是信，是信號號分子相分子相互互識別識別的部位。的部位。90SH2SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域（src homology 2 domain)：介導(dǎo)信：介導(dǎo)信號分子與號分子與含磷酸酪氨酸蛋白分子含磷酸酪氨酸蛋白分子的結(jié)合。的結(jié)合。SH3SH3結(jié)構(gòu)域結(jié)

39、構(gòu)域(src homology 3 domain)： 介導(dǎo)信介導(dǎo)信號分子與號分子與富含脯氨酸的蛋白分子富含脯氨酸的蛋白分子結(jié)合。結(jié)合。PHPH結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域（Pleckstrin homology domain）：其）：其功能尚未確定，可以與功能尚未確定，可以與PIP2PIP2、PIP3PIP3等結(jié)合。等結(jié)合。PTBPTB結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域(protein tyrosine binding domain)：識別一些含磷酸酪氨酸的基序。識別一些含磷酸酪氨酸的基序。常見類型：常見類型：9192信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中的蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域的分布和作用信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中的蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域的分布和作用蛋白激酶蛋白激酶Btk

40、PHTHSH3SH2催化區(qū)催化區(qū)銜接蛋白銜接蛋白 Grb2SH3SH2SH3轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子 statDNA 結(jié)合區(qū)結(jié)合區(qū)SH2TA細(xì)胞骨架蛋白細(xì)胞骨架蛋白tensin/SH2PTB93特點(diǎn)：特點(diǎn)：一個信號分子可含兩種以上結(jié)合元件。一個信號分子可含兩種以上結(jié)合元件。同一類調(diào)控結(jié)合元件可存在于多種不同的信號同一類調(diào)控結(jié)合元件可存在于多種不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中。轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中。這些結(jié)構(gòu)域本身均為非催化結(jié)構(gòu)域。這些結(jié)構(gòu)域本身均為非催化結(jié)構(gòu)域。94（四）銜接蛋白和支架蛋白（四）銜接蛋白和支架蛋白n銜接蛋白（銜接蛋白（adaptor proteinadaptor protein）是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路）是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

41、中不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的接頭，連接上游信號轉(zhuǎn)中不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的接頭，連接上游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子與下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。導(dǎo)分子與下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。n發(fā)揮作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)：蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域。發(fā)揮作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)：蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域。n功能：募集和組織信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物，即引導(dǎo)信功能：募集和組織信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物，即引導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子到達(dá)并形成相應(yīng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物。號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子到達(dá)并形成相應(yīng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物。n大部分銜接蛋白的結(jié)構(gòu)中只有大部分銜接蛋白的結(jié)構(gòu)中只有2 2個或個或2 2個以上的個以上的蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域，除此以外幾乎不含有其蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域，除此以外幾乎不含有其他的序列。他的序列。 1. 銜接蛋白連接信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分

42、子銜接蛋白連接信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子95銜銜接接蛋蛋白白Nck結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)與與相相互互作作用用分分子子示示意意圖圖SH2CNSH3SH3SH3HGFR, VEGFR, BCR-AblPDGFR, EphB1 SLP-76, HPK1, p130casIRS-1,p62doc CKIg2,WASP,IRS-1,DOCK180, NIKIRS-1,DOCK180, Sos,NIK,Pak1,Pak3,NAP4,WIP,dynamin, synaptojanin、 Abl,c-CblAbl,c-Cbl,NAP1,Sam68962. 支架蛋白保證特異和高效的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)支架蛋白保證特異和高效的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)n支架蛋白一般是分

43、子質(zhì)量較大的蛋白質(zhì)，可同時支架蛋白一般是分子質(zhì)量較大的蛋白質(zhì)，可同時結(jié)合很多位于同一信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。結(jié)合很多位于同一信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。 n信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子組織在支架蛋白上的意義：信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子組織在支架蛋白上的意義： 保證相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子容于一個隔離而穩(wěn)定的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)保證相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子容于一個隔離而穩(wěn)定的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路內(nèi)，避免與其他不需要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)生交叉反通路內(nèi)，避免與其他不需要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)生交叉反應(yīng)，以維持信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的特異性；應(yīng)，以維持信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的特異性； 支架蛋白可以增強(qiáng)或抑制結(jié)合的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的活性；支架蛋白可以增強(qiáng)或抑制結(jié)合的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的活性； 增加調(diào)控復(fù)雜性

44、和多樣性。增加調(diào)控復(fù)雜性和多樣性。 97五、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本方式五、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本方式n細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)成細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)成結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)：信號分子結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)：信號分子 信號分子相互作用進(jìn)行信號分子相互作用進(jìn)行轉(zhuǎn)換和傳遞轉(zhuǎn)換和傳遞，構(gòu)成不同的信，構(gòu)成不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(pathway)，交互調(diào)控，交互調(diào)控(cross talking)，形，形成網(wǎng)絡(luò)成網(wǎng)絡(luò)(network)。大分子蛋白質(zhì)大分子蛋白質(zhì)小分子活性物小分子活性物98 信號在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)換和傳遞的信號在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)換和傳遞的基本方式基本方式 1. 1. 小分子信使分子：小分子信使分子：濃度濃度、細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞內(nèi)定位定位的改變。的改

45、變。 2. 2. 大分子信使大分子信使構(gòu)象構(gòu)象變化變化u化學(xué)修飾：化學(xué)修飾：磷酸化與去磷酸化（最主要的方式磷酸化與去磷酸化（最主要的方式) )， GTP/GDPGTP/GDP結(jié)合形式變化。結(jié)合形式變化。u小分子信使的變構(gòu)效應(yīng)小分子信使的變構(gòu)效應(yīng): : 如如cAMPcAMP的變構(gòu)效應(yīng)的變構(gòu)效應(yīng)u大分子信使的變構(gòu)作用大分子信使的變構(gòu)作用：蛋白質(zhì)：蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)相互作用蛋白質(zhì)相互作用993. 3. 蛋白質(zhì)分子的細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)分子的細(xì)胞內(nèi)定位定位改變：改變： 轉(zhuǎn)位轉(zhuǎn)位（translocationtranslocation）4. 4. 蛋白質(zhì)分子的細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)分子的細(xì)胞內(nèi)水平水平調(diào)節(jié)：調(diào)節(jié)： 合成合成與與分

46、解分解的變化的變化100細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本路線細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本路線外源信號外源信號受體受體小分子信使：濃度或分布變化小分子信使：濃度或分布變化大分子信使大分子信使化學(xué)修飾化學(xué)修飾蛋白質(zhì)相互作用蛋白質(zhì)相互作用效應(yīng)分子效應(yīng)分子構(gòu)象變化構(gòu)象變化細(xì)胞應(yīng)答細(xì)胞應(yīng)答 反應(yīng)反應(yīng)101第二節(jié)第二節(jié) 主要細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑主要細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 及其作用機(jī)制及其作用機(jī)制細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)離子通道型受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)G蛋白偶聯(lián)型受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)單次跨膜受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的基本規(guī)律膜受體膜受體102一、細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)一、細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體屬轉(zhuǎn)錄因子，其受體屬轉(zhuǎn)錄因子，其鋅指鋅指

47、結(jié)構(gòu)作為結(jié)構(gòu)作為DNADNA結(jié)合區(qū)。結(jié)合區(qū)。沒有激素時，受體沒有激素時，受體熱休克蛋白熱休克蛋白(heat shock (heat shock proteins,Hsps)proteins,Hsps)形成復(fù)合物，阻止受體向細(xì)胞核移動形成復(fù)合物，阻止受體向細(xì)胞核移動及與及與DNADNA的結(jié)合。的結(jié)合。激素與受體結(jié)合后，激素與受體結(jié)合后，HspsHsps解離，形成激素解離，形成激素受體復(fù)合受體復(fù)合物，結(jié)合于物，結(jié)合于DNADNA上的上的激素反應(yīng)元件。激素反應(yīng)元件。(hormone (hormone response element,response element,HREHRE) )“zinc f

48、inger” structure104HRE: hormoneresponse elementBound hormone-receptor complex can either enhance or suppress the expression of specific genes adjacent to HREs.106107二、離子通道型受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)二、離子通道型受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)配體：主要為神經(jīng)遞質(zhì)配體：主要為神經(jīng)遞質(zhì)作用：導(dǎo)致細(xì)胞膜電位改變作用：導(dǎo)致細(xì)胞膜電位改變舉例：乙酰膽堿受體舉例：乙酰膽堿受體s 組成：組成：5 5個高度同源的亞基構(gòu)成，即個高度同源的亞基構(gòu)成，即 2 2每每個亞

49、基都是個亞基都是四次跨膜四次跨膜蛋白。蛋白。s 乙酰膽堿的結(jié)合部位位于乙酰膽堿的結(jié)合部位位于 亞基亞基。108109三、三、G蛋白偶聯(lián)型受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白偶聯(lián)型受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 激素激素 受體受體蛋白蛋白酶酶 第二信使第二信使蛋白激酶蛋白激酶酶或其他功能蛋白酶或其他功能蛋白 生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)110激素（激素（H） HR G蛋白蛋白 腺苷酸環(huán)化酶（腺苷酸環(huán)化酶（AC） cAMP受體（受體（R） 蛋白激酶蛋白激酶A（PKA） 酶或功能蛋白磷酸化酶或功能蛋白磷酸化 生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)111與第二信使與第二信使cAMPcAMP有關(guān)的激素有關(guān)的激素激活腺苷酸環(huán)化酶（促激活腺苷酸環(huán)化酶（促cAMP

50、 生成生成 ）的激素）的激素抑制腺苷酸環(huán)化酶（抑抑制腺苷酸環(huán)化酶（抑cAMP 生成生成 ）的激素）的激素促腎上腺皮質(zhì)素（促腎上腺皮質(zhì)素（ACTH） 乙酰膽堿乙酰膽堿抗利尿激素抗利尿激素(ADH) 血管緊張素血管緊張素腎上腺素腎上腺素 腎上腺素腎上腺素 降鈣素降鈣素 類鴉片類鴉片 卵泡刺激素（卵泡刺激素（FSH） 生長激素釋放抑制因子生長激素釋放抑制因子 黃體生成激素（黃體生成激素（LH） 甲狀旁腺素（甲狀旁腺素（PTH）促甲狀腺素（促甲狀腺素（TSH）胰高血糖素胰高血糖素112如：如：胰高血糖素胰高血糖素受體通過受體通過cAMP- PKA途徑轉(zhuǎn)導(dǎo)信號途徑轉(zhuǎn)導(dǎo)信號GsACATPcAMPCCRRC

51、C 蛋蛋 白白 磷磷 酸酸 化化RR 2cAMP2cAMPCREBNPi Pi Pi 轉(zhuǎn)錄活化域轉(zhuǎn)錄活化域DNA結(jié)合域結(jié)合域細(xì)胞膜細(xì)胞膜核核 膜膜對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白應(yīng)答元件結(jié)合蛋白結(jié)構(gòu)基因結(jié)構(gòu)基因細(xì)細(xì)胞胞核核PiPiPiPiDNA蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)cAMP應(yīng)答元件應(yīng)答元件115 PKA PKA的作用的作用 Ser/ThrSer/Thr殘基磷酸化殘基磷酸化對代謝的調(diào)節(jié)作用對代謝的調(diào)節(jié)作用對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用 cAMPcAMP應(yīng)答元件（應(yīng)答元件（cAMP response element,CREcAMP response element,

52、CRE） cAMPcAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白（應(yīng)答元件結(jié)合蛋白（cAMP response element cAMP response element binding protein,CREB)binding protein,CREB)（轉(zhuǎn)錄因子）（轉(zhuǎn)錄因子）對功能蛋白的調(diào)節(jié)作用對功能蛋白的調(diào)節(jié)作用116PKA 對底物蛋白的磷酸化作用對底物蛋白的磷酸化作用組蛋白組蛋白失去對轉(zhuǎn)錄失去對轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)的阻遏作用的阻遏作用蛋白質(zhì)的合成蛋白質(zhì)的合成核蛋白體蛋白核蛋白體蛋白 加速翻譯加速翻譯促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成細(xì)胞膜蛋白細(xì)胞膜蛋白膜蛋白構(gòu)象及膜蛋白構(gòu)象及改變膜對水及離子改變膜對水及離

53、子功能改變功能改變通道的通透性通道的通透性微管蛋白微管蛋白構(gòu)象和功能改變構(gòu)象和功能改變 影響細(xì)胞分泌影響細(xì)胞分泌心肌肌原蛋白心肌肌原蛋白 易與易與CaCa2+2+結(jié)合結(jié)合加強(qiáng)心肌收縮加強(qiáng)心肌收縮底物蛋白底物蛋白磷酸化的后果磷酸化的后果生理意義生理意義組蛋白組蛋白失去對轉(zhuǎn)錄失去對轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)的阻遏作用的阻遏作用蛋白質(zhì)的合成蛋白質(zhì)的合成核蛋白體蛋白核蛋白體蛋白 加速翻譯加速翻譯促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成細(xì)胞膜蛋白細(xì)胞膜蛋白膜蛋白構(gòu)象及膜蛋白構(gòu)象及改變膜對水及離子改變膜對水及離子功能改變功能改變通道的通透性通道的通透性微管蛋白微管蛋白構(gòu)象和功能改變構(gòu)象和功能改變 影響細(xì)胞分泌影響細(xì)

54、胞分泌心肌肌原蛋白心肌肌原蛋白 易與易與CaCa2+2+結(jié)合結(jié)合加強(qiáng)心肌收縮加強(qiáng)心肌收縮底物蛋白底物蛋白磷酸化的后果磷酸化的后果生理意義生理意義1172、Ca2+-依賴性蛋白激酶途徑 在收縮、運(yùn)動、分泌和分裂等復(fù)雜的生命活在收縮、運(yùn)動、分泌和分裂等復(fù)雜的生命活動中，需要動中，需要CaCa2+2+參與，胞漿內(nèi)參與，胞漿內(nèi)CaCa2+2+濃度在濃度在1010-8 -8 - -1010- -6 6 molmol/L/L比細(xì)胞外比細(xì)胞外CaCa2+2+濃度（約濃度（約2.5mmol/L2.5mmol/L）低得）低得多。多。118H HR G蛋白蛋白 PI-PLC 膜上膜上PIP2水解水解 R DAG

55、蛋白激酶蛋白激酶C(PKC) 生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng) IP3 胞內(nèi)胞內(nèi)Ca2+升高升高 CaM 120如：血管緊張素如：血管緊張素II 受體通過受體通過PLC-IP3/DAG-PKC通路轉(zhuǎn)導(dǎo)信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)信號121四、單次跨膜受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)四、單次跨膜受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑途徑1. 1. 鳥苷酸環(huán)化酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑鳥苷酸環(huán)化酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑2. 2. 受體酪氨酸蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑受體酪氨酸蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 3. 3. 非受體酪氨酸蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑非受體酪氨酸蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑4. 4. 絲絲/ /蘇氨酸蛋白激酶受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑蘇氨酸蛋白激酶受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 122 1.鳥苷酸環(huán)化酶信號

56、轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑鳥苷酸環(huán)化酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 cGMP的作用是激活蛋白激酶的作用是激活蛋白激酶G（PKG），使），使有關(guān)蛋白有關(guān)蛋白Ser/Thr殘基磷酸化而發(fā)揮生物學(xué)作殘基磷酸化而發(fā)揮生物學(xué)作用。用。此途徑多存在于心血管系統(tǒng)與腦組織內(nèi)此途徑多存在于心血管系統(tǒng)與腦組織內(nèi)1.鳥苷酸環(huán)化酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑鳥苷酸環(huán)化酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑激活胞漿可溶性心鈉素腦鈉素激活膜結(jié)合性GTP cGMP激活激活PKGPKG磷酸化靶蛋白磷酸化靶蛋白引起血管舒張等生物學(xué)效應(yīng)引起血管舒張等生物學(xué)效應(yīng)124 cGMP的作用是激活蛋白激酶的作用是激活蛋白激酶G（PKG），使），使有關(guān)蛋白有關(guān)蛋白Ser/Thr殘基磷酸化而發(fā)揮生物學(xué)作用。殘基磷酸

57、化而發(fā)揮生物學(xué)作用。此途徑多存在于心血管系統(tǒng)與腦組織內(nèi)此途徑多存在于心血管系統(tǒng)與腦組織內(nèi)1252.2.受體酪氨酸蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑受體酪氨酸蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 以受體型以受體型PTK -Ras-MAPK信號信號轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑為例途徑為例126受體型受體型TPK-Ras-MAPK途徑途徑EGF IGF-1 PDGF FGF127二聚體化128GRB2、 SOS具有SH2、SH3結(jié)構(gòu)域、靜息時兩者結(jié)合，游離在胞漿129ras蛋白 又稱小G蛋白 Ras-GDP 無活性 Ras-GTP 有活性磷酸化的磷酸化的sos可促進(jìn)可促進(jìn)GDP從從ras上解離上解離130raf蛋白蛋白:具有具有Ser/Thr

58、protein kinaseSer/Thr protein kinaseraf蛋白的底物是蛋白的底物是MAPK系統(tǒng)系統(tǒng)131132133活化受體PTK結(jié)合生長因子后，受體PTK 二聚化 導(dǎo)致自身磷酸化Grb2含有SH2區(qū)的生長因子連接蛋白SH3SOS吸引到細(xì)胞膜RasGDP 活化活化Raf(MAPK、K、K)激活激活MEK(MAPKK)胞漿蛋白磷酸化進(jìn)入核促進(jìn)靶基因轉(zhuǎn)錄EGFEGF等生長因子等生長因子RasGTP(有活性有活性)激活受體型受體型PTK-Ras-MAPK途徑途徑(MAPK)ERK135136 3.非受體酪氨酸蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑非受體酪氨酸蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 以以JAKs-STAT信號途徑