注射用替加環(huán)素說(shuō)明書

1、注射用替加環(huán)素注射用替加環(huán)素，適應(yīng)癥為本品適用于18歲以上患者在下列情況下由特定細(xì)菌得敏感菌株所致感染得治療：1、社區(qū)獲得性肺炎2、復(fù)雜性皮膚軟組織感染一一大腸埃希菌、糞腸球菌（僅限于萬(wàn)古霉素敏感菌株）、金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感及耐藥菌株）、無(wú)乳鏈球菌、咽峽炎鏈球菌族（包括咽峽炎鏈球菌、中間型鏈球菌與S、constel1atus）、化膿性鏈球菌與脆弱擬桿菌等所致者。3、復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染-弗勞地檸檬酸桿菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、糞腸球菌（僅限于萬(wàn)古霉素敏感菌株卜金黃色葡萄球菌（僅限于甲氧西林敏感菌株）、咽峽炎鏈球菌族（包括咽峽炎鏈球菌、中間型鏈球菌與S、cons

2、tellatus）、脆弱擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、普通擬桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌與微小消化鏈球菌等所致者。為了分離、鑒定病原菌并明確其對(duì)替加環(huán)素得敏感性，應(yīng)該留取合適標(biāo)本進(jìn)行細(xì)菌學(xué)檢測(cè)。在尚未獲知這些試驗(yàn)結(jié)果之前，可采用本品作為經(jīng)驗(yàn)性單藥治療.為了減少耐藥細(xì)菌得出現(xiàn)并維持本品及其她抗菌藥物得有效性，本品應(yīng)該僅用于治療確診或高度懷疑細(xì)菌所致得感染。一旦獲知培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果，應(yīng)該據(jù)之選擇或調(diào)整抗菌藥物治療。缺乏此類資料時(shí)，可根據(jù)當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)與敏感性模式選用經(jīng)驗(yàn)性治療藥物。警示語(yǔ)在3、4期臨床試驗(yàn)中觀察到，使用替加環(huán)素治療得患者比對(duì)照組患者得全因死亡率增加.增加得原因尚未明確。但在治療選擇時(shí)應(yīng)考慮

3、全因死亡率得增加。已有替加環(huán)素得過(guò)敏反應(yīng)/類過(guò)敏反應(yīng)得報(bào)告，并且可能威脅生命。已知四環(huán)素過(guò)敏得患者使用時(shí)應(yīng)慎重。？已有使用替加環(huán)素后出現(xiàn)肝功能障礙與肝衰竭得報(bào)告。？呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎得患者使用替加環(huán)素后觀察到較低治愈率與更高死亡率。已有使用替加環(huán)素后出現(xiàn)胰腺炎，包括死亡得報(bào)告.如果使用替加環(huán)素后懷疑引發(fā)胰腺炎，應(yīng)考慮停止給予替加環(huán)素.給予懷孕婦女替加環(huán)素可能會(huì)導(dǎo)致胎兒受損.?在牙齒發(fā)育階段，替加環(huán)素得使用可能導(dǎo)致永久性牙齒變色。？艱難梭菌相關(guān)性腹瀉：當(dāng)出現(xiàn)腹瀉應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。成份本品主要成份為替加環(huán)素，其化學(xué)名稱為：（4S,4aS,5aR,12aS）-9一（2叔丁基氨基乙酰氨基）-4,7一雙二甲氨基

4、-1,4,4a,5,5a,6,11,12a八氫一3,10,12,12a四羥基一1,11一二氧代一2-并四苯甲酰胺？其結(jié)構(gòu)式為：分子式：C29H3山5。8分子量：585、65性狀本品為橙色凍干塊狀物或粉末。適應(yīng)癥本品適用于18歲以上患者在下列情況下由特定細(xì)菌得敏感菌株所致感染得治療：?復(fù)雜性皮膚軟組織感染-一大腸埃希菌、糞腸球菌（僅限于萬(wàn)古霉素敏感菌株）、金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感及耐藥菌株卜無(wú)乳鏈球菌、咽峽炎鏈球菌族（包括咽峽炎鏈球菌、中間型鏈球菌與S、constellatus）、化膿性鏈球菌與脆弱擬桿菌等所致者。？?復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染一一弗勞地檸檬酸桿菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、產(chǎn)酸克雷伯菌

5、、肺炎克雷伯菌、糞腸球菌（僅限于萬(wàn)古霉素敏感菌株卜金黃色葡萄球菌（僅限于甲氧西林敏感菌株）、咽峽炎鏈球菌族（包括咽峽炎鏈球菌、中間型鏈球菌與S、constellatus）、脆弱擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、普通擬桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌與微小消化鏈球菌等所致者。為了分離、鑒定病原菌并明確其對(duì)替加環(huán)素得敏感性，應(yīng)該留取合適標(biāo)本進(jìn)行細(xì)菌學(xué)檢測(cè)。在尚未獲知這些13t驗(yàn)結(jié)果之前，可采用本品作為經(jīng)驗(yàn)性單藥治療。?為了減少耐藥細(xì)菌得出現(xiàn)并維持本品及其她抗菌藥物得有效性，本品應(yīng)該僅用于治療確診或高度懷疑細(xì)菌所致得感染。一旦獲知培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果，應(yīng)該據(jù)之選擇或調(diào)整抗菌藥物治療.缺乏此類資料時(shí)，可根據(jù)當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)

6、與敏感性模式選用經(jīng)驗(yàn)性治療藥物。規(guī)格50mg用法用品替加環(huán)素得推薦給藥方案為首劑100mg,然后，每12小時(shí)50mg.替加環(huán)素得靜脈輸注（IV）時(shí)間應(yīng)該每12小時(shí)給藥一次，每次約3060min。?本品治療復(fù)雜性皮膚軟組織感染或復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染得推薦療程為514天。治療療程應(yīng)該根據(jù)感染得嚴(yán)重程度及部位、患者得臨床與細(xì)菌學(xué)進(jìn)展情況而定。？本品無(wú)需根據(jù)年齡、性別或種族調(diào)整劑量。（見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)-特殊人群與注意事項(xiàng)一老年患者中得應(yīng)用）?腎功能損傷患者用藥？腎功能損傷或接受血液透析患者無(wú)需調(diào)整替加環(huán)素得劑量.（見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)-特殊人群-腎功能損傷患者）。？肝功能損傷患者用藥？輕至中度肝功能損傷（ChildP

7、ugh分級(jí)A與B級(jí)）患者無(wú)需調(diào)整劑量。根據(jù)重度肝功能損傷患者（ChildPugh分級(jí)C級(jí)）得藥代動(dòng)力學(xué)特征，替加環(huán)素得劑量應(yīng)調(diào)整為100mg,然后每12小時(shí)25mg維持.重度肝功能損傷患者應(yīng)慎用本品并監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)。（見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)-特殊人群-肝功能損傷患者與注意事項(xiàng)-肝功能損傷患者用藥）?兒童用藥本品在年齡低于18周歲得兒科患者中得療效及安全性尚不明確。（見(jiàn)注意事項(xiàng)警告）因此本品不推薦用于年齡低于18周歲得患者。？藥品配制與處理？每瓶本品應(yīng)該采用5、3ml0、9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液溶解，溶解后得替加環(huán)素溶液濃度為10mg/m1o（注意：每瓶超量6%,因此5ml溶液相當(dāng)于50mg藥物。

8、）輕晃藥瓶直至藥物溶解。立刻從藥瓶中抽取5ml溶液加入含100ml液體得靜脈輸液袋中（100mg劑量溶解2瓶,50mg劑量溶解1瓶）。靜脈輸液袋中藥物得最高濃度為1mg/ml.溶解后得溶液呈黃色或橙色，顏色變化得溶液應(yīng)丟棄不用。注射用藥物在給藥之前應(yīng)該肉眼檢查就是否存在顆粒物與變色（如綠色或黑色）。本品可以在注射溶液包裝袋中室溫保存達(dá)6小時(shí)，或2°8（36°46°F）冷藏達(dá)24小時(shí)。？?本品應(yīng)該經(jīng)專用輸液管線或Y型管線靜脈給藥.如果同一輸液管線繼續(xù)用于輸注多種藥物，應(yīng)該在輸注本品前后應(yīng)用0、9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液灌洗管線.經(jīng)此普通管線給藥應(yīng)該采用與替加

9、環(huán)素及其它任何藥物相容得注射溶液。？相容性？相容得靜脈輸注溶液包括0、9%氯化鈉注射液（USP）、5%葡萄糖注射液（USP）與乳酸林格氏注射液（USP）.當(dāng)使用0、9%氯化鈉注射液（USP）或5%葡萄糖注射液（USP）通過(guò)Y型管給藥時(shí)，本品與下列藥物或稀釋液相容：阿米卡星、多巴酚丁胺、鹽酸多巴胺、慶大霉素、氟哌咤醇、乳酸林格氏溶液、鹽酸利多卡因、甲氧氯普胺、嗎啡、去甲腎上腺素、哌拉西林/三陛巴坦（EDTA制劑）、氯化鉀、異丙酚、鹽酸雷尼替丁、茶堿與妥布霉素不相容性？下列藥物不應(yīng)通過(guò)同一丫型管與替加環(huán)素同時(shí)給藥：兩性霉素B、兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物、地西泮、艾美拉嚏與奧美拉嚏。不良反應(yīng)臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)

10、？由于臨床研究就是在各種條件下進(jìn)行得，一種藥物臨床研究所觀察到得不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與另一種藥物臨床研究所觀察到得不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行比較，而且也不能反映實(shí)際得不良反應(yīng)發(fā)生率。？在多個(gè)臨床研究中，共有2514例患者接受了替加環(huán)素治療，其中7%患者因治療中出現(xiàn)不良反應(yīng)而中止替加環(huán)素治療，而所有對(duì)照組患者中6%因治療中出現(xiàn)不良反應(yīng)而中止治療。表1所列為到療效檢驗(yàn)訪視為止，治療中出現(xiàn)得發(fā)生率>2%導(dǎo)不良反應(yīng)得發(fā)生率。(%) (>2%)表1、到療效檢驗(yàn)訪視為止，臨床研究接受治療得患者中不良反應(yīng)得發(fā)生率b>MaMH餐*1中4FJl4.itM>n口Idn*|幽IL¥2“鼻

11、FIX-n.MMidiJj,1aa、萬(wàn)古霉素/氨曲南、亞胺培南/西司她丁、左氧氟沙星與利奈陛胺.b、替加環(huán)素治療組患者得LFT異常情況更常見(jiàn)于治療期后，而對(duì)照組患者更常見(jiàn)于治療中。?對(duì)全部13個(gè)設(shè)有對(duì)照組得III期與IV期臨床研究進(jìn)行分析，接受替加環(huán)素治療得患者死亡率為4、0%(150/3788),接受對(duì)照抗生素得死亡率為3、對(duì)這些研究得匯總分析中，基于按研究權(quán)重分層得隨機(jī)效應(yīng)模型,校正后得全因死亡率風(fēng)險(xiǎn)差異為0、6%(95%CI0、10%(110/3646).在替加環(huán)素與對(duì)照藥物之間1、2)(見(jiàn)表2)。導(dǎo)致這種不平衡得原因未明，一般而言，死亡就是感染或基礎(chǔ)疾病得惡化或并發(fā)癥得結(jié)果CAP=社區(qū)

12、獲得性肺炎；cIAI=復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染；cSSSI=復(fù)雜性皮膚與皮膚軟組織感染；HAP=醫(yī)院獲得性肺炎；VAP=呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎；RP=耐藥菌；口5=糖尿病足感染。?*替加環(huán)素治療組與對(duì)照藥治療組中患者死亡百分比得差異。采用不伴有連續(xù)性校正得正態(tài)近似法計(jì)算各種感染類型得95%CI。？*校正得總體(基于按研究權(quán)重分層得隨機(jī)效應(yīng)模型)風(fēng)險(xiǎn)差異及相應(yīng)95%CI。a這些為醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)?注:臨床試驗(yàn)包括300、305、I),308與313(CAP),311(人群中得亞組.900(cSSSI),301、306、315、316、400(cIAHAP),307在甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA

13、)或萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌(VRE)感染患者中進(jìn)行得革蘭氏陽(yáng)性耐藥菌試驗(yàn)與伴骨髓炎得糖尿病足感染)。319(伴或不在對(duì)照臨床研究中，替加環(huán)素治療組患者感染相關(guān)嚴(yán)重不良事件得發(fā)生率較對(duì)照組高，分別為7%與6%。替加環(huán)素治療組膿毒血癥/感染性休克嚴(yán)重不良事件得發(fā)生率較對(duì)照組高，分別為2%與1%。因?yàn)橹委熃M間此亞組患者存在基線差異，所以結(jié)果與治療得關(guān)系不能明確。治療中出現(xiàn)得最常見(jiàn)不良反應(yīng)為惡心、嘔吐，通常發(fā)生于治療得第12天。大多數(shù)與替加環(huán)素與對(duì)照藥物相關(guān)得惡心及嘔吐得嚴(yán)重程度為輕至中度。替加環(huán)素治療組患者惡心得發(fā)生率為26%（輕度占17%,中度占8%,重度占1%）,嘔吐得發(fā)生率為18%（輕度占11%,

14、中度占6%，重度占1%）.?復(fù)雜性皮膚與皮膚軟組織感染（cSSSI）患者中，替加環(huán)素治療組與萬(wàn)古霉素/氨曲南治療組惡心得發(fā)生率分別為35%與9%，嘔吐得發(fā)生率分別為20%與4%。復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染（cIAI）患者中，替加環(huán)素治療組與亞胺培南/西司她丁治療組惡心得發(fā)生率分別為25%與21%,嘔吐得發(fā)生率分別為20%與15%。社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎（CABP）患者中，替加環(huán)素治療組與左氧氟沙星治療組惡心得發(fā)生率分別為24%與8%,嘔吐得發(fā)生率分別為16%與6%。？刑加環(huán)素治療組與中止治療相關(guān)得最常見(jiàn)原因?yàn)閻盒模?%）與嘔吐（1%）。對(duì)照組與中止治療相關(guān)得最常見(jiàn)不良事件為惡心（1%）.?下列不良反應(yīng)在接

15、受替加環(huán)素治療得臨床試驗(yàn)患者中并不常見(jiàn)（2%）:?全身性不良事件：注射部位炎癥，注射部位疼痛，注射部位反應(yīng)，感染性休克，過(guò)敏反應(yīng)，寒戰(zhàn)，注射部位水腫，注射部位靜脈炎心血管系統(tǒng)：血栓性靜脈炎色肖化系統(tǒng)：食欲減退，黃疸，排便異常代謝/營(yíng)養(yǎng)系統(tǒng)：肌酎水平升高，低鈣血癥，低血糖癥神經(jīng)系統(tǒng)：嗜睡特殊感覺(jué)：味覺(jué)倒錯(cuò)血液淋巴系統(tǒng)：部分凝血活酶時(shí)間（aPTT）延長(zhǎng)，凝血酶原時(shí)間（PT）延長(zhǎng)，嗜酸性粒細(xì)胞增多，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）升高，血小板減少皮膚及其附屬結(jié)構(gòu)：瘙癢泌尿生殖系統(tǒng)：陰道念珠菌病，陰道炎，白帶過(guò)多?上市后經(jīng)驗(yàn)？下述為替加環(huán)素上市后使用過(guò)程中出現(xiàn)得不良反應(yīng)，由于這些不良反應(yīng)屬于自發(fā)性報(bào)告，而且人

16、群數(shù)量難以確定，所以不太可能可靠地評(píng)估它們得發(fā)生率，或者建立與藥物暴露得因果關(guān)系.？±敏反應(yīng)/類過(guò)敏反應(yīng)？始性胰腺炎？如臟膽汁瘀積與黃疸？產(chǎn)重皮膚反應(yīng)，包括Stevens-Johnson綜合征越己心、禁用于已知對(duì)替加環(huán)素過(guò)敏得患者.注意事項(xiàng)全因死亡率III期與IV期臨床研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照藥組相比，替加環(huán)素組患者全因死亡率升高。在全部13個(gè)設(shè)有對(duì)照組得III期與IV期臨床研究中，接受替加環(huán)素治療得患者死亡率為4、0%（150/3788）,對(duì)照組得死亡率為3、0%（110/3646）。在對(duì)這些研究得匯合分析中，基于按研究權(quán)重分層得隨機(jī)效應(yīng)模型，替加環(huán)素與對(duì)照藥物之間校正后得全因死亡率風(fēng)險(xiǎn)差

17、異為0、6%（95%CI0、1,1、2）。導(dǎo)致這種升高得原因不明。選擇治療藥物時(shí)應(yīng)考慮到這種全因死亡率得升高（見(jiàn)注意事項(xiàng)及不良反應(yīng)）。？過(guò)敏反應(yīng)/類過(guò)敏反應(yīng)幾乎所有得抗菌藥物（包括替加環(huán)素）都曾報(bào)道有過(guò)敏反應(yīng)/類過(guò)敏反應(yīng)，并且可危及生命.替加環(huán)素在結(jié)構(gòu)上與四環(huán)素類抗生素相似，因此，四環(huán)素類抗生素過(guò)敏得患者應(yīng)慎用替加環(huán)素。？肝臟效應(yīng)？在接受替加環(huán)素?a療得患者中，可觀察到總膽紅素濃度、凝血酶原時(shí)間及轉(zhuǎn)氨酶類升高得情況.有發(fā)生嚴(yán)重得肝功能障礙與肝衰竭得個(gè)案報(bào)道。其中得一些患者同時(shí)服用了多種藥物。應(yīng)監(jiān)測(cè)接受替加環(huán)素治療得肝功能檢查異常得患者，防止肝功能繼續(xù)惡化并評(píng)價(jià)替加環(huán)素治療得風(fēng)險(xiǎn)與利益。這些不良

18、事件可能在停藥后發(fā)生。？治療呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎時(shí)出現(xiàn)死亡率不平衡及低治愈率L項(xiàng)醫(yī)院獲得性肺炎患者得研究未能證明替加環(huán)素得有效性。該研究中，患者被隨機(jī)分配進(jìn)入替加環(huán)素組（首劑100mg,然后每12小時(shí)50mg）或?qū)φ账幗M。此外，患者被允許接受特定得輔助療法.接受替加環(huán)素治療得呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者亞組與對(duì)照藥組相比，治愈率較低（臨床可評(píng)價(jià)人群47、9%比70、1%）而死亡率較高（25/13119、1%比15/12212、3%）.特別就是呼吸機(jī)相關(guān)肺炎及基線有菌血癥得患者接受替加環(huán)素治療后死亡率高于對(duì)照組，分別為9/18（50、0%）及1/13（7、7%）。?胰腺炎已有與替加環(huán)素給藥相關(guān)得急性胰腺炎，

19、包括致死性病例得報(bào)道。對(duì)服用替加環(huán)素并出現(xiàn)提示急性胰腺炎得臨床癥狀、指征或?qū)嶒?yàn)室檢測(cè)指標(biāo)異常得患者需考慮診斷為急性胰腺炎。在無(wú)已知胰腺炎危險(xiǎn)因素得患者中已有相關(guān)病例報(bào)導(dǎo).患者通常在停用替加環(huán)素后癥狀改善。對(duì)懷疑出現(xiàn)胰腺炎得患者應(yīng)考慮停止替加環(huán)素治療。？?懷孕期使用？妊娠婦女應(yīng)用本品時(shí)可導(dǎo)致胎兒受到傷害。如果患者在應(yīng)用替加環(huán)素期間妊娠，應(yīng)該告知患者其對(duì)胎兒得潛在危害。動(dòng)物研究結(jié)果提示，替加環(huán)素可透過(guò)胎盤在胎兒組織中被發(fā)現(xiàn)。替加環(huán)素可致胎鼠與胎兔體重減輕（合并相應(yīng)得骨化延遲）、家兔死胎。？牙齒發(fā)育？在牙齒發(fā)育期間（妊娠后半期、嬰兒期以及8歲以下兒童期）使用本品可導(dǎo)致牙齒永久性變色（黃色一灰色一棕色

20、）。大鼠研究結(jié)果顯示替加環(huán)素可致骨骼變色。因此，在牙齒發(fā)育期間，除非其它藥物無(wú)效或禁忌使用，否則不應(yīng)使用本品。？艱難梭菌相關(guān)性腹瀉？幾乎所有得抗生素使用中均有發(fā)生艱難梭菌相關(guān)性腹瀉（CDAD）得報(bào)道，包括替加環(huán)素.嚴(yán)重程度從輕度腹瀉到危及生命得結(jié)腸炎?？股刂委煏?huì)改變腸道正常菌群，導(dǎo)致艱難梭菌彳#過(guò)度繁殖.艱難梭菌產(chǎn)生毒素A與B,這些毒素導(dǎo)致了CDAD得發(fā)生發(fā)展。艱難梭菌高產(chǎn)毒菌株導(dǎo)致發(fā)病率與病死率得升高，用抗生素治療這些感染常常難以治愈，故可能需要接受結(jié)腸切除術(shù).在接受抗生素治療后發(fā)生腹瀉得患者，應(yīng)該考慮有CDAD得可能。因有報(bào)道CDAD發(fā)生在抗生素使用后兩個(gè)多月，故應(yīng)仔細(xì)了解病史。？如果懷

21、疑或確證就是CDAD,正在使用得但不能直接抑制艱難梭菌得抗生素要停用。根據(jù)臨床指征，適當(dāng)?shù)匮a(bǔ)充液體、電解質(zhì)與蛋白質(zhì)，使用抗生素治療艱難梭菌并且進(jìn)行外科評(píng)估。2、 一般注意事項(xiàng)腸穿孔？當(dāng)考慮單用本品治療臨床明顯可見(jiàn)得腸穿孔繼發(fā)得復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染（cIAI）時(shí)，應(yīng)該謹(jǐn)慎。在cIAI臨床研究中（n=1642）,6名接受替加環(huán)素治療得患者與2名接受亞胺培南/西司她丁治療得患者出現(xiàn)腸穿孔，并發(fā)生膿毒血癥/感染性休克.6名接受替加環(huán)素得患者APACHEII評(píng)分（中位數(shù)=13）較2名接受亞胺培南/西司她丁得患者（APACHEII評(píng)分為4與6）高.由于兩治療組間基線APACHEII評(píng)分存在差異，且總體病例數(shù)少

22、，此結(jié)果與治療得關(guān)系尚未確證。四環(huán)素類藥物效應(yīng)替加環(huán)素在結(jié)構(gòu)上與四環(huán)素類抗生素相似，可能存在相似得不良反應(yīng).此類不良反應(yīng)包括：光敏感性、假性腦瘤、胰腺炎以及抑制蛋白合成作用（后者導(dǎo)致BUN升高、氮質(zhì)血癥、酸中毒與高磷酸鹽血癥）.與四環(huán)素類藥物一樣，替加環(huán)素使用中報(bào)道有胰腺炎得發(fā)生.?二重感染與其她抗生素類制劑相似，本品得使用可導(dǎo)致不敏感微生物得過(guò)度生長(zhǎng)，包括真菌。治療期間應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)患者病情變化。如果出現(xiàn)二重感染，則應(yīng)該采取適當(dāng)措施.耐藥菌得發(fā)展在未確診或高度懷疑細(xì)菌感染情況下，處方本品不僅不會(huì)使患者獲益，還會(huì)增加耐藥菌出現(xiàn)得危險(xiǎn)性。3、 患者須知應(yīng)該告知患者，包括本品在內(nèi)得抗菌藥物應(yīng)該僅用于

23、治療細(xì)菌感染.不能用于治療病毒感染（如普通感冒）。當(dāng)采用本品治療細(xì)菌感染時(shí)，應(yīng)該告知患者，盡管療程早期通?？筛杏X(jué)病情好轉(zhuǎn),但藥物應(yīng)該繼續(xù)使用。遺漏給藥或未完成全部治療過(guò)程可導(dǎo)致：（1）降低及時(shí)治療得有效性;（2）增加細(xì)菌出現(xiàn)耐藥得可能性，使得將來(lái)不能應(yīng)用本品或其她抗菌藥物治療。？腹瀉就是由抗生素引起得常見(jiàn)問(wèn)題，通常在停用抗生素后中止。有時(shí)在開(kāi)始接受抗生素治療后,甚至在最后一劑抗生素后得兩個(gè)月或數(shù)月，患者會(huì)有水樣便與血便（有或沒(méi)有胃痙攣與發(fā)熱）.如果發(fā)生，患者應(yīng)該盡快告知醫(yī)生。孕婦及哺乳期婦女用藥致畸效應(yīng)妊娠分級(jí)D級(jí)？妊娠婦女服用替加環(huán)素可能引起胎兒毒性。替加環(huán)素對(duì)大鼠或家兔無(wú)致畸作用。臨床前安

24、全性研究發(fā)現(xiàn)，14C標(biāo)記得替加環(huán)素能通過(guò)胎盤進(jìn)入胎兒組織,包括胎兒骨骼Z構(gòu)。以AUC計(jì)算，大鼠與家兔得替加環(huán)素暴露量分別處于5倍與1倍于人每日劑量與胎鼠或胎兔體重得輕度減輕以及未成年動(dòng)物骨骼異常（骨化延遲）相關(guān).家兔暴露于等同于人類劑量得母體毒性劑量時(shí)，死胎得發(fā)生率增加。尚未有在妊娠婦女中進(jìn)行關(guān)于替加環(huán)素得、足夠得、對(duì)照良好得研究。本品只有在對(duì)胎兒得潛在利益超過(guò)潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才可考慮在妊娠期間使用。？哺乳期婦女？應(yīng)用14C標(biāo)記得替加環(huán)素進(jìn)行動(dòng)物研究，結(jié)果提示替加環(huán)素易于經(jīng)泌乳大鼠得乳汁分泌。替加環(huán)素口服生物利用度有限，與此一致得就是，哺乳小狗經(jīng)母乳喂養(yǎng)獲得得替加環(huán)素全身暴露量微乎其微。尚不清楚本品

25、就是否經(jīng)人乳分泌。因?yàn)樵S多藥物經(jīng)人乳分泌，所以本品應(yīng)用于乳母時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎兒童用藥18歲以下患者得療效及安全性尚不明確。因此，不推薦用于18歲以下患者。老年用藥在III期臨床試驗(yàn)共2514名接受本品治療得患者中，65歲及以上共664名，75歲及以上共288名。這些老年患者在總體安全性或療效上與年輕患者相比無(wú)意料之外得差異，但不能除外一些老年患者更容易出現(xiàn)不良事件。藥物相互作用在藥物相互作用研究中，同時(shí)給予健康受試者本品（首劑100mg，然后每12小時(shí)50mg）與地高辛（首劑0、5mg繼之0、25mg口服，每24小時(shí)一次）。替加環(huán)素能使地高辛得Cmax輕度降低13%,但對(duì)地高辛得AUC或清除率并無(wú)影響

26、。以ECG間期改變作為衡量標(biāo)準(zhǔn)，Cmax得輕度改變并未影響地高辛得穩(wěn)態(tài)藥效學(xué)效應(yīng)。另外，地高辛不影響替加環(huán)素得藥代動(dòng)力學(xué)特性。因此，本品與地高辛合用時(shí)兩者均無(wú)需調(diào)整劑量。?健康受試者同時(shí)應(yīng)用本品（首劑100mg,然后每12小時(shí)50mg）與華法令（25mg單齊IJ）可導(dǎo)致R華法令與S一華法令得清除率分別減少40%與23%,Cmax分別升高38%與43%,AUC分別增加68%與29%。替加環(huán)素未顯著改變?nèi)A法令對(duì)INR得影響。另外，華法令未對(duì)替加環(huán)素得藥代動(dòng)力學(xué)特性造成影響。然而，替加環(huán)素與華法令同用時(shí)應(yīng)該監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間或其她合適得抗凝試驗(yàn)。（見(jiàn)藥物相互作用）?人肝微粒體體外研究結(jié)果提示，替加環(huán)素

27、不抑制下列6種細(xì)胞色素P450（CYP）亞型所介導(dǎo)得代謝過(guò)程：1A2、2c8、2c9、2c19、2D6與3A4。因此預(yù)期替加環(huán)素不會(huì)改變需經(jīng)上述代謝酶代謝得藥物得代謝過(guò)程.另外，因?yàn)樘婕迎h(huán)素得代謝并不廣泛，預(yù)期那些抑制或誘導(dǎo)這些CYP450亞型活性得藥物不會(huì)影響本品得清除率。藥物過(guò)量替加環(huán)素過(guò)量尚無(wú)特殊治療措施。單劑量靜脈給予健康志愿者替加環(huán)素300mg（60min以上）可導(dǎo)致惡心與嘔吐得發(fā)生率增加。在小鼠中進(jìn)行得單劑量靜脈給藥毒性研究結(jié)果顯示，雄性小鼠得估計(jì)半數(shù)致死量（LD50）為124mg/kg,雌性小鼠得1。50為98mg/kg。兩種性別大鼠得LD50均為106mg/kg。血液透析不能顯

28、著清除替加環(huán)素。臨床試驗(yàn)復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染？二項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、活性藥物對(duì)照、國(guó)際多中心臨床研究（研究301與研究306）比較了本品（首劑IV100mg,繼之50mgq12h）與亞胺培南/西司她?。↖V500mgq6h）治療成人復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染（cIAI）得療效與安全性，療程514天。入選研究得就是診斷闌尾炎、膽囊炎、憩室炎、胃/十二指腸穿孔、腹腔內(nèi)膿腫、小腸穿孔及腹膜炎等得復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染患者.主要療效終點(diǎn)為TOC訪視時(shí)微生物學(xué)可評(píng)價(jià)（ME）患者與微生物學(xué)校正得意愿治療（mmlTT）患者得臨床療效。見(jiàn)表3。TOC訪視時(shí)微生物學(xué)可評(píng)價(jià)患者按病原菌分類得臨床治愈率見(jiàn)表4。藥理毒理藥理作用：替加環(huán)素為甘

29、氨酰環(huán)素類抗菌藥，其通過(guò)與核糖體30S亞單位結(jié)合、阻止氨?；痶RNA分子進(jìn)入核糖體A位而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。這阻止了肽鏈因合并氨基酸殘基而延長(zhǎng).替加環(huán)素含有一個(gè)甘氨酰氨基，取代于米諾環(huán)素得9位。此取代形式未見(jiàn)于任何天然或半合成四環(huán)素類化合物，從而賦予替加環(huán)素獨(dú)特得微生物學(xué)特性。替加環(huán)素不受四環(huán)素類兩大耐藥機(jī)制（核糖體保護(hù)與外排機(jī)制）得影響。相應(yīng)地，體外與體內(nèi)試驗(yàn)證實(shí)替加環(huán)素具有廣譜抗菌活性。尚未發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素與其她抗生素存在交叉耐藥.替加環(huán)素不受3內(nèi)酰胺酶（包括超廣譜3內(nèi)酰胺酶卜靶位修飾、大環(huán)內(nèi)酯類外排泵或酶靶位改變（如旋轉(zhuǎn)酶/拓?fù)洚悩?gòu)酶）等耐藥機(jī)制得影響。體外研究未證實(shí)替加環(huán)素與其她常用抗菌藥

30、物存在拮抗作用?？傮w上說(shuō)，替加環(huán)素為抑菌劑。？猶論體外試驗(yàn)或適應(yīng)癥所描述得臨床感染研究均顯示替加環(huán)素對(duì)下列細(xì)菌得大多數(shù)菌株具有抗菌活性：需氧及兼性需氧革蘭陽(yáng)性菌？糞腸球菌（僅限萬(wàn)古霉素敏感菌株）金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感及耐藥菌株）?無(wú)乳鏈球菌？咽頰炎鏈球菌族（包括咽頰炎鏈球菌、中間鏈球菌與星座鏈球菌）？化膿性鏈球菌?需氧及兼性需氧革蘭陰性菌弗勞地枸檬酸桿菌陰溝腸桿菌？大腸埃希菌產(chǎn)酸克雷伯菌？肺炎克雷伯菌？厭氧菌？脆弱擬桿菌多形擬桿菌？單形擬桿菌普通擬桿菌產(chǎn)氣莢膜梭菌？微小消化鏈球菌？體外研究資料證實(shí)替加環(huán)素對(duì)下列細(xì)菌具有抗菌活性，但其臨床意義尚不清楚。這些細(xì)菌中至少90%菌株得體外最低抑菌

31、濃度（MICs）低于或等于替加環(huán)素得敏感臨界濃度.然而替加環(huán)素治療這些細(xì)菌所致臨床感染得安全性與有效性尚未被足夠得對(duì)照良好得臨床試驗(yàn)所證實(shí)。？就氧與兼性需氧革蘭陽(yáng)性菌鳥腸球菌酪黃腸球菌糞腸球菌（萬(wàn)古霉素耐藥菌株）屎腸球菌（萬(wàn)古霉素敏感與耐藥菌株）？雞鶉腸球菌？產(chǎn)單核細(xì)胞李斯特菌？表皮葡萄球菌（甲氧西林敏感及耐藥菌株）溶血葡萄球菌？需氧與兼性需氧革蘭陰性菌淄曼不動(dòng)桿菌嗜水氣單胞菌？克氏檸檬酸桿菌產(chǎn)氣腸桿菌多殺巴斯德菌粘質(zhì)沙雷菌？嗜麥芽窄食單胞菌？厭氧菌吉氏擬桿菌卵性擬桿菌消化鏈球菌屬？紫單胞菌屬？普雷沃菌屬？?其她細(xì)菌膿腫分枝桿菌？龜分枝桿菌？偶發(fā)分枝桿菌？藥敏試驗(yàn)方法？在可能時(shí)，臨床微生物學(xué)實(shí)

32、驗(yàn)室應(yīng)該為臨床醫(yī)生提供關(guān)于醫(yī)院獲得性及社區(qū)獲得性病原菌得藥敏概況得定期報(bào)告，此報(bào)告應(yīng)當(dāng)就是當(dāng)?shù)蒯t(yī)院及執(zhí)業(yè)地區(qū)所用抗菌藥物體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果得總結(jié)。這些報(bào)告有助于臨床醫(yī)生選擇最有效得抗菌藥物。？慚釋法抗菌藥物最低抑菌濃度（MICs）得測(cè)定采用定量法.這些MICs可用于估計(jì)細(xì)菌對(duì)于抗菌藥物得敏感性。MICs應(yīng)采用基于稀釋法（肉湯稀釋法、瓊脂稀釋法或微量稀釋法）得標(biāo)準(zhǔn)化操作或等量采用標(biāo)準(zhǔn)化接種物及替加環(huán)素濃度來(lái)確定。對(duì)于使用肉湯稀釋法監(jiān)測(cè)需氧菌，MICs須在新鮮配制（12小時(shí)內(nèi)）得測(cè)試介質(zhì)中進(jìn)行。MICs值應(yīng)該本據(jù)表5所提供得標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判讀。？擴(kuò)散法？需要測(cè)量抑菌圈直徑得定量法也可用于重復(fù)估計(jì)細(xì)菌對(duì)抗菌

33、藥物得敏感性。其標(biāo)準(zhǔn)操作需要采用標(biāo)準(zhǔn)化接種物濃度。此操作使用15科g替加環(huán)素浸漬紙片以檢測(cè)微生物對(duì)替加環(huán)素得敏感性.結(jié)果判讀包括紙片擴(kuò)散法所測(cè)直徑與替加環(huán)素MIC結(jié)果之間得相互關(guān)系.實(shí)驗(yàn)室提供得關(guān)于使用15席替加環(huán)素紙片進(jìn)行得標(biāo)準(zhǔn)單紙片藥敏試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)根據(jù)表5進(jìn)行判讀.？厭氧技術(shù)？由于肉湯稀釋法得質(zhì)控參數(shù)尚未確立，替加環(huán)素厭氧藥敏試驗(yàn)應(yīng)該采用瓊脂稀釋法進(jìn)行。報(bào)告為敏感”則提示，如果抗菌化合物達(dá)到通?？梢赃_(dá)到得濃度，那么病原菌很可能被抑制。報(bào)告為中間”則提示結(jié)果可疑，如果微生物對(duì)替代藥物、臨床可得藥物不夠敏感，那么應(yīng)該重復(fù)檢測(cè)。此分類意味著在藥物生理性濃集得身體部位或在可以高劑量使用藥物得情況下，

34、此類藥物具有臨床適用性。此分類也提供了一個(gè)緩沖地帶，以免因細(xì)小得未能控制得技術(shù)因素導(dǎo)致判讀時(shí)出現(xiàn)大得偏差.報(bào)告為耐藥”則提示，即使抗菌化合物達(dá)到通?？梢赃_(dá)到得濃度也不足以抑制病原菌，此時(shí)應(yīng)1選用其她治療藥物。？質(zhì)量控制？與其她藥敏試驗(yàn)技術(shù)相似，為了控制實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化操作得技術(shù)層次，需要采用實(shí)驗(yàn)室對(duì)照菌株.標(biāo)準(zhǔn)替加環(huán)素粉末應(yīng)能提供表6所示得MIC值。采用15dg替加環(huán)素紙片得擴(kuò)散技術(shù)應(yīng)該達(dá)到表6所示得標(biāo)準(zhǔn)。？毒理研究：?重復(fù)給藥毒性：?在2周研究中，以AUC計(jì)算，分別給予大鼠與狗8倍與1。倍于人每日劑量得替加環(huán)素暴露量時(shí)，可出現(xiàn)與骨髓抑制相關(guān)得紅細(xì)胞、網(wǎng)狀細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板減少。在2周得給藥之后

35、，這些改變呈可逆性。？給予大鼠替加環(huán)素之后未觀察到光敏感性證據(jù)。？遺傳毒性：在一組測(cè)試（包括中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢（CHO）細(xì)胞體外染色體畸變檢測(cè)、CHO細(xì)胞（HGRPT基因座）體外正向突變檢測(cè)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞體外正向突變檢測(cè)以及體內(nèi)小鼠微核檢測(cè)）中，均未發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素具有致突變作用。?生殖毒性：艱口AUC計(jì)算，替加環(huán)素得暴露劑量即便達(dá)到人類每日劑量得5倍也不影響大鼠得交配或生育力，對(duì)雌性大鼠得卵巢或動(dòng)情周期也無(wú)藥物相關(guān)性影響。？?致癌性：？未進(jìn)行動(dòng)物終生研究以評(píng)價(jià)替加環(huán)素得致癌性。？?其她：在臨床前研究中發(fā)現(xiàn)大量靜脈內(nèi)給予替加環(huán)素與組胺反應(yīng)有關(guān)。藥代動(dòng)力學(xué)根據(jù)臨床藥理學(xué)研究匯總資料，替加環(huán)素單劑與多劑靜

36、脈給藥后得平均藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)總結(jié)見(jiàn)表7.替加環(huán)素靜脈輸注時(shí)間大約3060分鐘。?1、分布根據(jù)臨床研究（0、11、。闖/mL）觀察，替加環(huán)素得體外血清蛋白結(jié)合率范圍大約為71%89%。替加環(huán)素得穩(wěn)態(tài)分布容積平均500700L（79L/kg）,提示替加環(huán)素組織分布廣泛，其分布超過(guò)其血清容積.33位健康志愿者接受替加環(huán)素首劑100mg繼之50mgq12h給藥之后，肺泡細(xì)胞中替加環(huán)素得AUC0-12h（134h/mL）比血清AUCO-12h高約78倍，上皮細(xì)胞襯液中替加環(huán)素得AUC0-12h（2、28聞-h/mL）比血清AUC0-12h約高32%。10位健康受試者得皮膚水皰液中替加環(huán)素得AUCO12h

37、（1、61fg-h/mL）較血清AUC0-12h約低26%.?在單劑研究中，在接受切除組織得擇期手術(shù)或醫(yī)療操作之前給予受試者替加環(huán)素100mgo與血清藥物濃度相比，替加環(huán)素給藥后4h膽囊（38倍，n=6）、肺（8、6倍，n=1）、結(jié)腸（2、1倍，n=5）得藥物濃度較高，而滑液（0、58倍，n=5）與骨骼（0、35倍，n=6）得藥物濃度較低.多劑給藥后這些組織中得替加環(huán)素濃度尚未進(jìn)行研究。?2、代謝替加環(huán)素得代謝并不廣泛。應(yīng)用人肝微粒體、肝臟切片與肝細(xì)胞進(jìn)行替加環(huán)素體外研究，結(jié)果僅產(chǎn)生痕量代謝產(chǎn)物。在接受14C-替加環(huán)素得男性健康志愿者中，替加環(huán)素就是尿液與糞便中發(fā)現(xiàn)得主要14C標(biāo)記物質(zhì)，但也可見(jiàn)葡萄糖醛酸甘、N-乙酰代謝產(chǎn)物與替加環(huán)素異構(gòu)體（每種成份均未超過(guò)給藥劑量得10%）.?3、排泄14C-替加環(huán)素給藥后糞便與尿液中放射活性得總回收率結(jié)果提示，替加環(huán)素給藥劑量得59%通過(guò)膽道/糞便排泄消除，33%經(jīng)尿液排泄。總劑量得22%以替加環(huán)素原型經(jīng)尿液排泄?？傊?，替加環(huán)素得主要消除途徑為替加環(huán)素原型及其代謝產(chǎn)物得膽道排泄。葡萄甘酸化與替加環(huán)素原型得腎臟排泄為次要途