帕博西尼說明書翻譯

1、Ibrance(palbociclib)使用說明書2015年第一版批準(zhǔn)日期：2015年2月3日；公司：Pfizer Inc.加速批準(zhǔn)，突破性治療指定和優(yōu)先審評FDA 藥品評價和研究中心血液學(xué)和腫瘤產(chǎn)品室主任說：“palbociclib添加至來曲唑?qū)Ρ辉\斷有轉(zhuǎn)移乳癌婦女提供一種新穎治療選擇，”“FDA承諾通過我們的加快批準(zhǔn)監(jiān)管加快癌癥藥物的上市批準(zhǔn)?！県ttp:/處方資料重點 這些重點不包括安全和有效使用IBRANCE所需所有資料。請參閱IBRANCE完整處方資料。IBRANCE®(palbociclib)膠囊，為口服使用美國初次批準(zhǔn)：2015 適應(yīng)證和用途IBRA

2、NCE是一個激酶抑制劑適用與來曲唑聯(lián)用為有雌激素受體(ER)-陽性，人表皮生長因子受體2(HER2)-陰性晚期乳癌絕經(jīng)后婦女的治療作為初始基于內(nèi)分泌治療對其轉(zhuǎn)移疾病。這個適應(yīng)證是根據(jù)無進(jìn)展生存(PFS)在加速批準(zhǔn)下被批準(zhǔn)。劑型批準(zhǔn)此適應(yīng)證可能取決于在驗證性試驗中臨床獲益的證明和描述。(1) 劑量和給藥方法 IBRANCE膠囊是與食物與來曲唑聯(lián)用口服。(2) 推薦開始劑量：125 mg每天一次與食物服用共21天接著7天不治療。(2.1) 建議根據(jù)個體安全性和耐受性中斷和/或劑量減低給藥。(2.2) 劑型和規(guī)格膠囊：125 mg，100 mg,和7

3、5 mg(3) 禁忌證無(4) 警告和注意事項血液學(xué)：可能發(fā)生中性粒細(xì)胞減少。監(jiān)視完全血細(xì)胞計數(shù)IBRANCE治療開始前和在每個療程開始，以及在頭兩個療程第14天，和當(dāng)臨床指示時。(5.1) 感染：監(jiān)視體征和癥狀和適當(dāng)時不給藥。(5.2) 胚胎胎兒毒性：可能致胎兒危害。忠告患者對胎兒潛在風(fēng)險和使用有效避孕。(5.4，8.1，8.3) 不良反應(yīng)最常見不良反應(yīng)(發(fā)生率 10%)是中性粒細(xì)胞減少，白細(xì)胞減少，疲乏，貧血，上呼吸道感染，惡心，口炎，脫發(fā)，腹瀉，血小板減少，食欲減退，嘔吐，乏力，周圍神經(jīng)病變，和鼻衄。(6) 報告懷疑不良反應(yīng)，聯(lián)

4、系Pfizer公司電話1-800-438-1985或FDA電話1-800-FDA-1088或/medwatch. 藥物相互作用CYP3A抑制劑：避免IBRANCE與強CYP3A抑制劑的同時使用。如強抑制劑不能避免，減低IBRANC劑量。(2.2，7.1) CYP3A誘導(dǎo)劑：避免IBRANCE與強和中度CYP3A誘導(dǎo)劑的同時使用。(7.2) CYP3A底物：有狹窄治療指數(shù)敏感CYP3A4底物當(dāng)與IBRANCE同時給予時劑量可能需要減低。(7.3) 完整處方資料1 適應(yīng)證和用途 IBRANCE是適用與來曲唑聯(lián)用對有雌激素受體(

5、ER)-陽性，人表皮生長因子受體2(HER2)-陰性晚期乳癌絕經(jīng)后婦女作為初始基于內(nèi)分泌治療對其轉(zhuǎn)移疾病的治療. 這個適應(yīng)證是根據(jù)無進(jìn)展生存(PFS)在加速批準(zhǔn)下被批準(zhǔn)的見臨床研究(14)。對此適應(yīng)證的繼續(xù)批準(zhǔn)可能取決于在驗證性試驗中臨床獲益的證明和描述。2 劑量和給藥方法 2.1 一般給藥信息 IBRANCE的推薦劑量是一粒125 mg膠囊口服服用每天一次共21連續(xù)天接著不用治療7天組成一個28天完整療程。IBRANCE應(yīng)與食物服用見臨床藥理學(xué)(12.3)與來曲唑2.5 mg每天一次聯(lián)用連續(xù)28-天療程自始至終給予。應(yīng)鼓勵患者在每天接近相同時間服用他們的劑量。如

6、患者嘔吐或丟失一劑，在那天不應(yīng)服用另外劑量。在尋常的時間服用下一次處方劑量。IBRANCE膠囊應(yīng)被整吞(在吞咽前不要咀嚼，壓碎或打開膠囊)。如破碎，壓碎或不完整時不應(yīng)攝入膠囊。2.2 劑量調(diào)整 建議根據(jù)個體安全性和耐受性調(diào)整IBRANCE劑量見警告和注意事項(5)。某些不良反應(yīng)的處理見警告和注意事項(5)可能需要暫時中斷劑量/延遲和/或減低劑量，或永久終止如同表1，2和3提供每種劑量減低計劃見警告和注意事項(5)，不良反應(yīng)(6)和臨床研究(14)。見制造商處方資料對共同給藥產(chǎn)品，來曲唑，在毒性事件中劑量調(diào)整指導(dǎo)原則和其他相關(guān)安全性資料或禁忌證。為與強CYP3A抑制劑使用劑量調(diào)整避免強

7、CYP3A抑制劑的同時使用和考慮沒有或小CYP3A抑制作用另外同時藥物。如患者必須用強CYP3A抑制劑共同給藥，減低IBRANC劑量至75 mg每天一次。如強抑制劑被終止，增加IBRANCE劑量(抑制劑的35個半衰期后)至強CYP3A抑制劑使用前劑量見藥物相互作用(7.1)和臨床藥理學(xué)(12.3)。3 劑型和規(guī)格 125 mg膠囊：不透明硬明膠膠囊，大小0，有焦糖帽和體，帽上用白墨汁印，體上“PBC 125”。 100 mg膠囊：不透明硬明膠膠囊，大小1，有焦糖帽和淺橙色體，帽上用白墨汁印，體上“PBC 100”。75 mg膠囊：不透明硬明膠膠囊，大小2，有淺橙色帽和體，帽

8、上用白墨汁印，體上“PBC 75”。4 禁忌證 無 5 警告和注意事項5.1 中性粒細(xì)胞減少 在臨床試驗用IBRANCE中曾觀察到嗜中性計數(shù)減低。在隨機臨床試驗接受IBRANCE加來曲唑患者報道嗜中性計數(shù)3(57%)或4級(5%)減低(研究1)。任何級別中性粒細(xì)胞減少每實驗室數(shù)據(jù)的首次發(fā)作中位時間為15天(13-117天)。3級中性粒細(xì)胞減少中位時間為7天見不良反應(yīng)(6.1)。在IBRANCE臨床計劃中曾報道發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少事件，雖然在研究1中未觀察到發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少病例。IBRANCE治療開始前和在每個療程開始，以及在頭兩個療程第14天，和當(dāng)臨床指示時監(jiān)

9、視完全血細(xì)胞計數(shù)。建議對發(fā)生3或4級中性粒細(xì)胞減少患者劑量中斷，劑量減低或延遲治療療程開始見劑量和給藥方法(2.2)。5.2 感染 在研究1中用IBRANCE加來曲唑治療患者與單獨來曲唑治療患者比較曾報道感染較高率。用IBRANCE加來曲唑治療患者3或4級感染發(fā)生5%而單獨用來曲唑治療患者沒有經(jīng)受3或4級感染。監(jiān)視患者感染的體征和癥狀和當(dāng)醫(yī)療適當(dāng)時治療。5.3 肺栓塞 在研究1中用IBRANCE加來曲唑治療患者(5%)曾報道肺栓塞較高率，與之比較單獨用來曲唑治療患者無病例。監(jiān)視患者肺栓塞體征和癥狀和當(dāng)醫(yī)療適當(dāng)時治療。5.4 胚胎胎兒毒性 根據(jù)動物中發(fā)現(xiàn)和作用機制，

10、IBRANCE可能致胎兒危害。在大鼠和兔中在母體暴露根據(jù)曲線下面積(AUC)人臨床暴露大于或等于4倍時IBRANCE致胚胎胎兒毒性。忠告有生殖潛能女性在用IBRANCE治療期間和末次劑量后至少2周使用有效避孕見在特殊人群中使用(8.1，8.3)和臨床藥理學(xué)(12.1)。6 不良反應(yīng) 在說明書其他處描述以下標(biāo)題：中性粒細(xì)胞減少見警告和注意事項(5.1) 感染見警告和注意事項(5.2) 肺栓塞見警告和注意事項(5.3) 6.1 臨床研究經(jīng)驗因為臨床試驗是在廣泛不同情況下進(jìn)行的，臨床試驗觀察到不良反應(yīng)率不能與另一種藥臨床試驗發(fā)生率直接比較而且可能不反映實踐中觀

11、察到的發(fā)生率。在研究1中評價IBRANCE(125 mg/day)加來曲唑(2.5 mg/day)相比單獨來曲唑的安全性。下面描述數(shù)據(jù)反映在研究1中在83/160例有ER-陽性，HER2-陰性晚期乳癌接受至少1劑治療患者對IBRANCE暴露。對palbociclib治療中位時間為13.8個月而對單獨來曲唑臂來曲唑治療中位時間為7.6個月. 在研究1中接受IBRANCE加來曲唑患者由于某種任何級別不良反應(yīng)劑量減低發(fā)生36%。對來曲唑不允許劑量減低。接受IBRANCE加來曲唑患者由于一種不良反應(yīng)永久終止發(fā)生7/83(8%)和單獨接受來曲唑患者為2/77(3%)。接受IBRANCE加來曲唑

12、患者中導(dǎo)致終止不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少(6%)，乏力(1%)，和疲乏(1%)。在IBRANCE加來曲唑臂患者中被報道最常見任何級別不良反應(yīng)(10%)是中性粒細(xì)胞減少，白細(xì)胞減少，疲乏，貧血，上呼吸道感染，惡心，口炎，脫發(fā)，腹瀉，血小板減少，食欲減退，嘔吐，乏力，周圍神經(jīng)病變，和鼻衄。接受IBRANCE加來曲唑患者被最頻報道嚴(yán)重不良反應(yīng)是肺栓塞(3/83; 4%)和腹瀉(2/83; 2%)。在palbociclib加來曲唑臂(55%)與單獨來曲唑臂(34%)比較觀察到感染事件發(fā)生率增加。在IBRANCE臨床計劃中曾報道發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少事件，雖然在研究1中未觀察到病例。通過劑量減低和/或劑量

13、延遲或暫時終止處理3級中性粒細(xì)胞減少由于中性粒細(xì)胞減少與永久終止率6%一致見劑量和給藥方法(2.2)。表4中列舉在研究1中接受IBRANCE加來曲唑或單獨來曲唑患者報道的不良藥物反應(yīng)(10%)。 7 藥物相互作用 Palbociclib是主要地被CYP3A和磺基轉(zhuǎn)移酶(SULT)酶SULT2A1代謝。在體內(nèi)，palbociclib是一種CYP3A時間-依賴性抑制劑。7.1 可能增加Palbociclib血漿濃度藥物 CYP3A抑制劑的影響 在健康受試者中某種強CYP3A抑制劑(伊曲康唑itraconazole)的共同給藥增加palbociclib的血漿暴

14、露87%。避免強CYP3A抑制劑的同時使用(如，克拉霉素clarithromycin，茚地那韋indinavir，伊曲康唑，酮康唑ketoconazole，洛匹那韋lopinavir/利托那韋ritonavir，奈法唑酮nefazodone，奈非那韋nelfinavir，泊沙康唑posaconazole，利托那韋，沙奎那韋saquinavir，特拉匹韋telaprevir，泰利霉素telithromycin，維拉帕米verapamil，和伏立康唑voriconazole)。IBRANCE治療期間避免柚子或柚子汁。如IBRANCE與某種強CYP3A抑制劑的共同給藥不能避免，減低IBRANCE劑量

15、見劑量和給藥方法(2.2)和臨床藥理學(xué)(12.3)。7.2 可能減低Palbociclib血漿濃度藥物 CYP3A誘導(dǎo)劑的影響 在健康受試者中一種強CYP3A誘導(dǎo)劑的共同給藥(利福平rifampin)減低palbociclib的血漿暴露85%。避免強CYP3A誘導(dǎo)劑(如，苯妥英phenytoin，利福平，卡馬西平carbamazepine和圣約翰草的同時使用)見臨床藥理學(xué)(12.3)。中度CYP3A誘導(dǎo)劑的共同給藥也可能減低IBRANCE的血漿暴露。避免中度CYP3A誘導(dǎo)劑的同時使用(如，波生坦bosentan，依非韋倫efavirenz，依曲韋林etravirine，莫達(dá)

16、非尼modafinil，和奈夫西林nafcillin)見臨床藥理學(xué)(12.3)。7.3 可能被Palbociclib改變其血漿濃度的藥物 在健康受試者中，與單獨給予咪達(dá)唑侖比較，咪達(dá)唑侖與多次劑量IBRANCE的共同給藥增加咪達(dá)唑侖血漿暴露61%。敏感CYP3A治療指數(shù)狹窄的劑量(如，alfentanil，環(huán)孢素cyclosporine，二氫麥角胺，麥角胺ergotamine，依維莫司everolimus，芬太尼fentanyl，匹莫齊特pimozide，奎尼丁quinidine，西羅莫司sirolimus和他克莫司tacrolimus)可能需要減低因IBRANCE可能增加其暴露見臨

17、床藥理學(xué)(12.3)。8 在特殊人群中使用 8.1 妊娠 風(fēng)險總結(jié) 根據(jù)動物中發(fā)現(xiàn)和作用機制，IBRANCE當(dāng)給予妊娠婦女可能致胎兒危害見臨床藥理學(xué)(12.1)。在動物研究中，在母體暴露根據(jù)AUC在推薦人劑量時人臨床暴露是 4 倍時palbociclib致畸胎性和胎兒毒性。沒有可得到的藥物-關(guān)聯(lián)風(fēng)險信息人數(shù)據(jù)。忠告妊娠婦女對胎兒潛在風(fēng)險。不知道對指示人群重大出生缺陷和流產(chǎn)的背景風(fēng)險。但是，在美國一般人群背景風(fēng)險重大出生缺陷為2-4%和臨床上識別妊娠的流產(chǎn)是15-20%。數(shù)據(jù)動物數(shù)據(jù)在雌性大鼠一項生育力和早期胚胎發(fā)育研究，在交配前至妊娠第7天口服給予palbocic

18、lib共15天，沒有致胚胎毒性在劑量至300 mg/kg/day有母鼠全身暴露在推薦劑量時人暴露(AUC)約4 倍時。在大鼠和兔中胚胎胎兒發(fā)育研究，妊娠動物在器官形成期時分別接受口服劑量至300 mg/kg/day和20 mg/kg/day palbociclib。在大鼠中母畜毒性劑量300 mg/kg/day是胎兒毒性，導(dǎo)致胎鼠體重減輕。在大鼠中在劑量 100 mg/kg/day，有骨骼變異發(fā)生率增加(在第七頸椎處存在肋骨發(fā)生率增加)。在兔中在母畜毒性劑量20 mg/kg/day，有骨骼變異的發(fā)生率增加，包括前肢小指骨。在大鼠中300 mg/kg/day和在兔中20 mg/kg/day時，母

19、畜全身暴露是人在推薦劑量時暴露(AUC)約4和9倍。曾報道CDK4/6雙敲除小鼠由于嚴(yán)重貧血死于胎兒發(fā)育晚期(妊娠第14.5天直至出生)。但是，敲除小鼠數(shù)據(jù)可能不能預(yù)測人中效應(yīng)由于靶點抑制作用程度的差異。8.2 哺乳風(fēng)險總結(jié)在人乳汁中palbociclib的存在，IBRANCE對哺乳兒童的影響，或IBRANCE對乳汁生成的影響沒有數(shù)據(jù)。因為許多藥物排泄在人乳汁中和因為哺乳嬰兒來自IBRANCE嚴(yán)重不良反應(yīng)潛能，忠告哺乳婦女用IBRANCE治療期間終止哺乳喂養(yǎng)。8.3 有生殖潛能女性和男性 避孕女性忠告有生殖潛能女性在用IBRANCE治療期間和末次給藥后至少兩周使用有效避孕。忠告女性如

20、她們成為妊娠，或如用IBRANCE治療期間懷疑妊娠，聯(lián)系其衛(wèi)生保健提供者見在特殊人群中使用(8.1)。不孕不育 男性根據(jù)動物中發(fā)現(xiàn)，用IBRANCE治療男性生育力可能被累及見癌發(fā)生，突變發(fā)生，生育力受損(13.1)。8.4 兒童使用未曾研究IBRANCE在兒童患者中安全性和療效。 8.5 老年人使用在研究1中84例接受IBRANCE患者中，37例患者(44%)為65歲和8例患者(10%)為 75歲。這些患者和較年輕患者間未觀察到IBRANCE安全性或有效性總體差別但不能除外有些老年個體敏感性較高。8.6 肝受損 根據(jù)一項群體藥代動力學(xué)分析包括183例患者，其中40

21、例患者有輕度肝受損(總膽紅素 ULN和AST > ULN，或總膽紅素 >1.0至1.5 × ULN和任何AST)，輕度肝受損對palbociclib的暴露沒有影響。尚未研究有中度或嚴(yán)重肝受損(總膽紅素 >1.5 × ULN和任何AST)患者中palbociclib的藥代動力學(xué)見臨床藥理學(xué)(12.3)。8.7 腎受損 根據(jù)一項群體藥代動力學(xué)分析包括183例患者，其中73例患者有輕度腎受損(60 mL/min CrCl <90 mL/min)和29例患者有中度腎受損(30 mL/min CrCl <60 mL/min)，輕度和中度腎受損對

22、對palbociclib的暴露沒有影響。尚未在有嚴(yán)重腎受損患者中研究palbociclib的藥代動力學(xué)見臨床藥理學(xué)(12.3)。10 藥物過量對IBRANCE沒有已知的抗毒物。IBRANCE過量的治療應(yīng)由一般支持措施組成。11 一般描述 為口服給藥IBRANCE膠囊含125 mg，100 mg，或75 mg的palbociclib，一種激酶抑制劑。Palbociclib的分子式是C24H29N7O2。分子量為447.54道爾頓。化學(xué)名為6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-5-(piperazin-1-yl)pyridin-2ylaminopyrido2

23、,3-dpyrimidin-7(8H)-one，和其結(jié)構(gòu)式為： Palbociclib是一種黃色至橙色粉有pKa為7.4(第二哌嗪氮)和3.9(吡啶氮)。在或低于pH 4，palbociclib行為如同高溶解度化合物。高于pH 4，藥物物質(zhì)溶解度顯著減低。無活性成分：微晶纖維素，一水乳糖，羥基乙酸淀粉鈉，膠體二氧化硅，硬脂酸鎂，和硬明膠膠囊殼。淺橙色，淺橙色/焦糖和焦糖不透明膠囊殼含明膠，紅色氧化鈦，黃色氧化鐵，和二氧化鈦；和印刷油墨含蟲膠，二氧化鈦，氫氧化銨，丙二醇和二甲基硅油。  12 臨床藥理學(xué) 12.1 作用機制 Palbociclib是一種周期

24、蛋白-依賴激酶(CDK)4和6的抑制劑。周期蛋白D1和CDK4/6是導(dǎo)致細(xì)胞增殖信號通路的下游。在體外，palbociclib雌激素受體(ER)-陽性乳癌細(xì)胞株通過阻斷細(xì)胞從細(xì)胞周期G1進(jìn)入S期的進(jìn)展減低細(xì)胞增殖。用palbociclib和抗雌激素的聯(lián)合處理與單獨各個藥物處理比較，乳癌細(xì)胞株導(dǎo)致視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白(Rb)磷酸化的減低導(dǎo)致減低E2F表達(dá)和信號和阻止增加生長。在體外用palbociclib和抗雌激素聯(lián)合處理ER-陽性乳癌細(xì)胞株導(dǎo)致增加細(xì)胞衰老，在藥物去除后持續(xù)至6天。體內(nèi)研究用一種患者-衍生的ER-陽性乳癌異種移植動物模型顯示palbociclib和來曲唑組合與各個藥物單獨比較，增

25、加Rb磷酸化，下游信號和腫瘤生長的抑制作用。12.2 藥效動力學(xué) 心臟電生理學(xué) 在184例有晚期癌患者中評價palbociclib對QTc間期的影響。在治療時間表(如，125 mg每天共21連續(xù)天后接著7天不用藥組成的28天完全療程)后觀察到均數(shù)最大穩(wěn)態(tài)palbociclib濃度被檢測的QTc 間期中無巨大變化(即，>20 ms)。12.3 藥代動力學(xué) 有實體腫瘤患者包括晚期乳癌和在健康受試者中確定palbociclib藥代動力學(xué)特征。吸收在口服給藥后一般地在6至12小時間觀察到Palbociclib的均數(shù)Cmax(達(dá)峰濃度，Tmax)。口服125 mg劑量

26、后IBRANCE的均數(shù)絕對生物利用度為46%。在給藥范圍25 mg至225 mg，AUC和Cmax 一般隨劑量正比例增加。重復(fù)每天一次給藥后8天內(nèi)實現(xiàn)穩(wěn)態(tài)。用重復(fù)每天一次給藥，palbociclib被積蓄有中位積蓄比值2.4(范圍1.5-4.2)。食物影響：空腹條件下人群Palbociclib吸收和暴露非常低約13%。在這個人群小亞組中食物攝入增加palbociclib暴露，但不改變對其余人群palbociclib暴露至臨床相關(guān)程度。因此，食物攝入減低palbociclib暴露的受試者間變異性，支持IBRANCE與食物的給予。當(dāng)在IBRANCE給藥前1小時和后2小時給予高脂肪，高熱量食物時(約

27、800至1000卡路里有150，250，和500至600卡路里分別來自蛋白，碳水化物和脂肪)，與IBRANCE在過夜空腹條件給予比較，palbociclib的人群平均AUCinf和Cmax分別增加21%和38%，12%和27%，當(dāng)給予低脂肪，低熱量食物(約400至500卡有120，250，和28至35 卡分別來自蛋白，碳水化合物和脂肪)，和分別13%和24%，當(dāng)中度脂肪，標(biāo)準(zhǔn)熱量食物(約500 to 700卡有75至105，250至350和175至245卡分別來自蛋白，碳水化合物和脂肪)。分布 在體外palbociclib與人血漿蛋白的結(jié)合是約85%，跨越濃度范圍500 ng/mL至

28、5000 ng/mL無濃度依賴性。幾何均數(shù)表觀分布容積(Vz/F)為2583 L(26% CV)。代謝 在體外和在體內(nèi)研究表明palbociclib在人中進(jìn)行肝代謝。人口服單次給予125 mg劑量14Cpalbociclib后，對palbociclib主要代謝途徑涉及氧化和而磺化，與乙?；推咸烟侨┧峄暙I(xiàn)作為次要途徑。Palbociclib是在血漿中主要循環(huán)-衍生實體(23%)。主要循環(huán)代謝物是palbociclib的葡萄糖醛酸結(jié)合物，雖然在排泄物中它僅代表1.5%的給與劑量。Palbociclib被廣泛地代謝，未變化藥物分別占糞和尿中放射性的2.3%和6.9%。在糞中，palbo

29、ciclib氨基磺酸結(jié)合物是主要藥物相關(guān)化合物，占給藥劑量的26%。在體外研究用人肝細(xì)胞，肝胞液和S9分量，和重組SULT酶表明在palbociclib代謝中主要涉及CYP3A和SULT2A1。消除 有晚期乳癌患者中Palbociclib表觀口服清除率幾何均數(shù)(CL/F)是63.1 L/hr(29%CV)，和血漿消除半衰期均數(shù)(±標(biāo)準(zhǔn)差)是29(±5)小時。在6例健康男性受試者給予單次口服劑量14Cpalbociclib，在15天被回收中位總給予放射性劑量的91.6%；糞(劑量74.1%)為主要排泄途徑，與尿中回收17.5%劑量。被排泄多數(shù)物料是代謝物。年齡，性別

30、，和體重根據(jù)在183例癌癥患者一項群體藥代動力學(xué)分析(50例男性和133例女性患者，年齡范圍從22至89歲，和體重范圍從37.9至123 kg)，性別對palbociclib的暴露沒有影響，和年齡和體重對palbociclib的暴露無臨床上重要影響。兒童人群未曾在<18歲患者中評價IBRANCE的藥代動力學(xué)。藥物相互作用 在體外數(shù)據(jù)表明CYP3A和SULT酶SULT2A1是主要涉及palbociclib代謝。在人中每天125 mg給藥至至穩(wěn)態(tài)后Palbociclib是一個弱CYP3A時間依賴性抑制劑。在體外，在臨床上相關(guān)濃度palbociclib不是CYP1A2，2A6，2B6

31、，2C8，2C9，2C19，和2D6的抑制劑，和不是CYP1A2，2B6，2C8，和3A4的誘導(dǎo)劑。CYP3A抑制劑：來自在健康受試者中(N=12)一項藥物相互作用試驗數(shù)據(jù)表明多次200 mg每天劑量伊曲康唑與單次125 mg IBRANCE劑量的共同給藥，相對于單獨給予單次125 mg IBRANCE劑量。分別增加palbociclib AUCinf和the Cmax約87%和34%。CYP3A誘導(dǎo)劑：來自在健康受試者中(N=14)一項藥物相互作用試驗數(shù)據(jù)表明多次600 mg每天劑量的利福平與單次125 mg IBRANCE劑量的共同給藥，相對于單獨給予單次125 mg IBRANCE劑量，

32、減低palbociclib的AUCinf和Cmax分別為85%和70%。CYP3A底物：Palbociclib是一種CYP3A弱時間依賴性的抑制劑，在健康受試者中(N=26)一項藥物相互作用試驗中，在人中每天125 mg給藥至穩(wěn)態(tài)后，咪達(dá)唑侖與多次劑量IBRANCE的共同給藥，當(dāng)與單獨給予咪達(dá)唑侖比較時，咪達(dá)唑侖的AUCinf和Cmax值分別增加61%和37%。胃pH升高藥物：在一項健康受試者藥物相互作用試驗中，的共同給藥單次125 mg劑量的IBRANCE與在進(jìn)食條件下多劑量質(zhì)子泵抑制劑(PPI)雷貝拉唑rabeprazole，當(dāng)與單獨給予單劑量IBRANCE比較，減低palbociclib

33、 Cmax 41%，但對AUCinf(13%減低)影響有限。給予H2-受體拮抗劑和局部抗酸藥與PPIs比較對胃pH的影響減低，在進(jìn)食條件下這些類型酸-減低藥物對palbociclib暴露的影響預(yù)計是小。在進(jìn)食條件下，PPIs，H2-受體拮抗劑，或局部抗酸藥對palbociclib暴露沒有臨床上相關(guān)影響。在另一個健康受試者研究，在空腹條件下單劑量IBRANCE與多劑量PPI雷貝拉唑的共同給藥當(dāng)與給予單劑量IBRANCE比較，減低palbociclib AUCinf和Cmax分別為62%和80%。來曲唑：來自一項有乳癌患者藥物相互作用試驗數(shù)據(jù)顯示當(dāng)兩藥共同給藥palbociclib和來曲唑間無藥物

34、相互作用。Palbociclib對轉(zhuǎn)運蛋白的影響：在體外評價表明在臨床上相關(guān)濃度時有低潛能抑制藥物轉(zhuǎn)運蛋白P-糖蛋白(P-gp)，乳癌耐藥蛋白(BCRP)，有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白(OAT)1，OAT3，有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白(OCT)2和有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽(OATP)1B1，OATP1B3的活性。 轉(zhuǎn)運蛋白對Palbociclib的影響：根據(jù)在體外數(shù)據(jù)，在治療劑量時P-gp和BCRP介導(dǎo)轉(zhuǎn)運很可能不影響palbociclib口服的吸收程度。13 非臨床毒理學(xué) 13.1 癌發(fā)生，突變發(fā)生，生育力受損 未曾用palbociclib進(jìn)行致癌性研究。 在體外中國倉鼠卵巢

35、細(xì)胞中微核試驗和在體內(nèi)雄性大鼠接受劑量100 mg/kg/day共三周骨髓Palbociclib是致染色體斷裂。通過非整倍體aneugenic機制發(fā)生染色體斷裂。在體外細(xì)菌回復(fù)突變(Ames)試驗Palbociclib沒有致突變性和在體外人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗中不誘發(fā)結(jié)構(gòu)性染色體畸變。在一項雌性大鼠生育力研究中，在任何劑量至300 mg/kg/day(根據(jù)AUC人臨床暴露約4倍)和在大鼠重復(fù)劑量毒性研究中直至300 mg/kg/day和犬中3 mg/kg/day(在推薦劑量對人暴露(AUC)和相似分別約6倍) palbociclib不影響交配或生育力，在雌性生殖組織中未觀察到不良效應(yīng)。未用p

36、albociclib進(jìn)行雄性生育力研究；但是，在重復(fù)劑量毒性研究，在大鼠和犬在分別30和0.2 mg/kg/day(在推薦劑量，人暴露(AUC)分別約11和0.1倍)觀察到睪丸退行性變性，在大鼠和犬一個12-周非給藥階段后是部分地可逆。13.2 動物毒理學(xué)和/或藥理學(xué) 在大鼠中在27-周重復(fù)劑量毒理學(xué)研究鑒定出伴隨胰腺中變化(胰島細(xì)胞空泡形成)葡萄糖代謝改變(糖尿，高血糖，胰島素減低)，眼(白內(nèi)障，晶體退行性變性)，牙(在活躍生長牙中牙釉細(xì)胞退行性變性/壞死)，腎(小管空泡形成，慢性進(jìn)展性腎病變)，和脂肪組織(萎縮)和在雄性在劑量30 mg/kg/day最常見(在推薦劑量時人暴露(AUC)約11倍)。在大鼠15-周重復(fù)-劑量毒理學(xué)研究存在有些這些發(fā)現(xiàn)(糖尿/高血糖，胰島細(xì)胞空泡形成，和腎小管空泡形成)，但發(fā)生率和嚴(yán)重程度較低。在這些研究所用大鼠在研究開始時約7周齡。在犬重復(fù)劑量至39周時間毒理學(xué)研究沒有鑒定到改變的葡萄糖代謝或在胰腺，眼，牙，腎，和脂肪組織中伴隨變化。14 臨床研究研究1是在有ER-陽性，HER2-陰性晚期乳癌，對其晚期疾病未曾接受過既往全身治療絕經(jīng)后婦女進(jìn)行的一項隨機化，開放，多中心IBRANCE加來曲唑相比單獨來曲唑的研究。在研究1中總共165例患者被隨機化。是按疾病部位分層隨機化(內(nèi)戰(zhàn)臟相比骨只相比其他)和通過無疾病-間期(從輔助治