索菲布韋詳細說明書2013中文版

1、SOVALDITM (sofosbuvir)片，為口服使用 美國初次批準：2013 適應(yīng)證和用途SOVALDI是一種丙型肝炎病毒(HCV)核苷酸類似物NS5B聚合酶抑制劑適用為慢性丙型肝炎(CHC)感染的治療作為組合抗病毒治療方案的一個組分。(1) （1）SOVALDI療效已在有HCV基因型1，2，3或4感染受試者中被確定，包括有肝細胞癌符合米蘭Milan標準(等待肝移植)和有HCV/HIV-1共-感染受試者。(1) 劑量和給藥方法（1）一片400 mg片每天1次有或無食物服用。(2.1) （2）應(yīng)與利巴韋林ribavirin聯(lián)用或與聚乙二醇化

2、干擾素pegylated干擾素和利巴韋林聯(lián)用 為CHC的治療。建議聯(lián)合治療：(2.1) （3）SOVALDI與利巴韋林聯(lián)用共24周干擾素不合格可被考慮為被基因型1感染CHC患者。(2.1) （4）在有肝細胞癌等待肝移植直至48周或直至肝移植患者應(yīng)被與聯(lián)用利巴韋林為CHC的治療，以先發(fā)生為準。(2.1) （5）對有嚴重腎受損或腎病終末期患者不能建議劑量。(2.4，8.6) 劑型和規(guī)格 片：400 mg。(3) 禁忌證（1）當與聚乙二醇干擾素/利巴韋林或單獨利巴韋林聯(lián)用時，對聚乙二醇干擾素和/或利巴韋林的所有禁忌證也都應(yīng)用于SOVALDI

3、聯(lián)合治療。(4) （2）因為利巴韋林可能引起出生缺陷和胎兒死亡，在妊娠婦女和男性其女性伴侶妊娠時禁忌SOVALDI與聚乙二醇干擾素/利巴韋林或利巴韋林聯(lián)用。(4) 警告和注意事項 妊娠：利巴韋林可能致出生缺陷和胎兒死亡和動物研究已證明干擾素有流產(chǎn)效應(yīng)；女性患者和男性患者的女性伴侶避免妊娠。治療開始前患者必須有一個陰性妊娠測試，使用至少2種有效非激素避孕方法和每月妊娠測試。(5.1) 不良反應(yīng) SOVALDI與利巴韋林聯(lián)用觀察到最常見不良事件(發(fā)生率大于或等于20%，所有級別)是疲乏和頭痛。SOVALDI與聚乙二醇干擾素和利巴韋林聯(lián)用觀察到最常見

4、不良事件是疲乏，頭痛，惡心，失眠和貧血。(6.1) 為報告懷疑不良反應(yīng)，聯(lián)系Gilead Sciences，Inc.電話1-800-GILEAD-5或FDA電話1-800-FDA-1088或/medwatch. 藥物相互作用 藥物是強腸道P-gp誘導劑(如，利福平rifampin，圣約翰草St. Johns wort)可能改變sofosbuvir的濃度。對潛在藥物-藥物相互作用使用前咨詢完整咨詢資料。(5.2，7，12.3) 特殊人群中使用 （1）有HCV/HIV-1共-感染患者: 曾研究安全性和療效。(8.8，14.4)

5、 （2）有肝細胞癌等待肝移植患者: 曾研究安全性和療效。(8.9) 完整咨詢資料 1 適應(yīng)證和用途SOVALDI是一種丙型肝炎病毒(HCV)核苷酸類似物NS5B聚合酶抑制劑適用為的治療慢性丙型肝炎(CHC)感染作為抗病毒聯(lián)合治療方案的組分。 在有HCV基因1，2，3或4型感染受試者中已確定SOVALDI療效，包括那些有肝細胞癌符合米蘭Milan標準(等待肝移植)和有HCV/HIV-1共-感染受試者見劑量和給藥方法(2)，特殊人群中使用(8)和臨床研究(14). 當開始用SOVALDI治療應(yīng)考慮以下幾點： 為CHC治療建議不用SOVALDI單藥治

6、療。 治療方案和時間依賴于病毒基因型和患者群兩方面。見劑量和給藥方法(2).  根據(jù)基線宿主和病毒因子治療反應(yīng)變化。見特殊人群中使用(8)和臨床研究(14). 2 劑量和給藥方法2.1 成年中推薦劑量SOVALDI的推薦劑量是400 mg片，口服，每天1次有或無食物。見臨床藥理學(12.3). 在成年中為CHC的治療SOVALDI應(yīng)與利巴韋林聯(lián)用或與聚乙二醇化干擾素和利巴韋林聯(lián)用。表1提供對SOVALDI聯(lián)合治療推薦的方案和治療時間。 SOVALDI與利巴韋林聯(lián)用共24周對CHC有基因1型感染患者是接受基于干擾素方案不合格可被考慮為一種治療選擇見特殊人群

7、中使用(8.8)和臨床研究(14.4)。應(yīng)通過對個體患者潛在獲益和風險的評估指導治療決策。有肝細胞癌等待肝移植患者建議SOVALDI與利巴韋林聯(lián)用至48周或直至肝移植的時間，先發(fā)生為準，以預防移植后HCV 再次感染見特殊人群中使用(8.9)。2.2 劑量調(diào)整 建議不減低SOVALDI劑量。 基因1和4型：如果某個患者有嚴重不良反應(yīng)潛在地與聚乙二醇干擾素和/或利巴韋林相關(guān)，聚乙二醇干擾素和/或利巴韋林劑量應(yīng)被減低或終止。為關(guān)于如何減低和/或終止聚乙二醇干擾素和/或利巴韋林劑量另外信息參閱聚乙二醇干擾素和利巴韋林處方資料。基因2和3型：如果某患者有嚴重不良反應(yīng)潛在地與利巴韋林相

8、關(guān)，應(yīng)修改或終止利巴韋林劑量，如適當，直至不良反應(yīng)消退或嚴重程度減低。表2提供根據(jù)患者的血紅蛋白濃度和心臟狀態(tài)對劑量修改和終止指導原則。 2.3 給藥的終止 如與SOVALDI的用其他藥物持久終止，OVALDI也應(yīng)被終止。2.4 嚴重腎受損和腎病終末期 對有嚴重腎受損患者(估計惡腎小球濾過率(eGFR) <30 mL/min/1.73m2)或有腎病終末期(ESRD)由于sofosbuvir主要代謝物的高暴露(至20-倍)不能給予劑量建議。3 劑型和規(guī)格 可得到SOVALDI黃色，膠囊形，薄膜包衣片一側(cè)凹陷有“GSI”和另側(cè)“7977”。各片含400

9、 mg sofosbuvir。4 禁忌證當SOVALDI是與利巴韋林或聚乙二醇干擾素/利巴韋林聯(lián)用，應(yīng)用至這些藥物的禁忌證也應(yīng)用至聯(lián)合治療。對其禁忌證清單參閱聚乙二醇干擾素和利巴韋林處方資料。妊娠或可能成為妊娠婦女和男性其女性伴侶是妊娠禁忌SOVALDI與利巴韋林或聚乙二醇干擾素/利巴韋林聯(lián)合治療因為伴隨用利巴韋林出生缺陷和胎兒死亡見警告和注意事項(5.1)和特殊人群中使用(8.1)。5 警告和注意事項5.1 妊娠：使用利巴韋林或聚乙二醇干擾素/利巴韋林 利巴韋林可能致出生缺陷和/或被暴露胎兒死亡和動物研究曾顯示t干擾素有流產(chǎn)效應(yīng)見禁忌證(4)。在婦女患者和男性患者的女性伴侶必須極小

10、心避免妊娠。利巴韋林治療不應(yīng)開始除非開始治療前立即已得到陰性妊娠測試報告。當SOVALDI是與利巴韋林或聚乙二醇干擾素/利巴韋林聯(lián)用，有生育能力婦女和其男性伴侶在治療期間和已結(jié)束后至少6個月必須使用兩種形式有效避孕。在這個時間必須每月進行常規(guī)妊娠測試。沒有婦女服用SOVALDI全身激素避孕藥有效性的數(shù)據(jù)，因此，治療用SOVALDI和同時利巴韋林期間應(yīng)使用兩種非激素避孕方法見禁忌證(4)和特殊人群中使用(8.1)。還參閱對利巴韋林處方資料。5.2 與強P-gp誘導劑使用藥物是在小腸中強P-gp誘導劑(如，利福平，圣約翰草)可能顯著減低sofosbuvir血漿濃度和可能導致減低SOVALDI治療作

11、用。利福平和圣約翰草不應(yīng)與SOVALDI使用見藥物相互作用(7.2)。6 不良反應(yīng) 6.1 來自臨床試驗經(jīng)驗不良反應(yīng)SOVALDI應(yīng)與利巴韋林或聚乙二醇干擾素/利巴韋林給藥。伴隨其使用不良反應(yīng)的描述參閱聚乙二醇干擾素和利巴韋林處方資料。因為臨床試驗是在廣泛不同情況下進行的，臨床試驗觀察到不良反應(yīng)率不能與另一種藥臨床試驗發(fā)生率直接比較而且可能不反映實踐中觀察到的發(fā)生率。SOVALDI的安全性評估是根據(jù)3期臨床試驗合并數(shù)據(jù)(對照和非對照兩方面)包括650例受試者接受SOVALDI + 利巴韋林(RBV)聯(lián)合治療共12周，98例受試者接受SOVALDI + 利巴韋林聯(lián)合治療共16周，250

12、例受試者接受SOVALDI + 利巴韋林聯(lián)合治療共24周，327例受試者接受SOVALDI + 聚乙二醇干擾素(Peg-IFN) + 利巴韋林聯(lián)合治療共12周，243例受試者接受聚乙二醇干擾素 + 利巴韋林共24周和71例受試者接受安慰劑(PBO)共12周。對受試者接受安慰劑由于不良事件永久終止治療受試者的比例為4%，對受試者接受SOVALDI + 利巴韋林共12周為1%，對受試者接受SOVALDI + 利巴韋林共24周為<1%，對受試者接受聚乙二醇干擾素 + 利巴韋林共24周為11%和對受試者接受SOVALDI + 聚乙二醇干擾素 + 利巴韋林共12周為2%。表3中提供在臨床試驗中觀察

13、到在15%受試者治療-出現(xiàn)不良事件。并排列表是為了簡化展示；直接跨越試驗比較不應(yīng)是由于不同試驗設(shè)計造成。對SOVALDI + 利巴韋林聯(lián)合治療最常見不良事件( 20%)是疲乏和頭痛。對SOVALDI + 聚乙二醇干擾素 + 利巴韋林聯(lián)合治療最常見不良事件( 20%)是疲乏，頭痛，惡心，失眠和貧血。表3除了貧血和中性粒細胞減少，在含SOVALDI-方案展示事件的大多數(shù)發(fā)生嚴重程度1級。在臨床試驗中報道的較不常見不良反應(yīng)(<1%)：在任何一項試驗在一個聯(lián)合方案接受SOVALDI受試者<1%發(fā)生以下ADRs。這些事件曾被包括因為其嚴重性或接受潛在因果相互關(guān)系評估。血液學效應(yīng)：全血細胞減少

14、(特別是在同時接受聚乙二醇化干擾素受試者)。精神疾病：嚴重抑郁(特別是在預先存在精神疾病史受試者中)，包括自殺意念和自殺。實驗室異常：在表4中描述在選定的血液學參數(shù)中變化。并排列表是為了簡化展示；跨越試驗直接比較不應(yīng)由于不同試驗設(shè)計所致。膽紅素升高 觀察到在SOVALDI + 聚乙二醇干擾素 + 利巴韋林12周組沒有受試者總膽紅素升高超過2.5×ULN而在聚乙二醇干擾素 + 利巴韋林24周，SOVALDI + 利巴韋林12周和SOVALDI + 利巴韋林24周組受試者，分別為1%，3%和3%. during the first 1 to 2 weeks of 治療的第1至2

15、周膽紅素水平達峰值和隨后減低和治療后第4周返回至基線水平。這些膽紅素升高不伴隨轉(zhuǎn)氨酶升高. 肌酸激酶升高 在FISSION和NEUTRINO試驗中評估肌酸激酶。在聚乙二醇干擾素 + 利巴韋林24周，SOVALDI + 聚乙二醇干擾素 + 利巴韋林12周和SOVALDI + 利巴韋林12周組，分別觀察到<1%，1%和2%受試者有孤立的，無癥狀肌酸激酶升高大于或等于10×ULN。脂肪酶升高在SOVALDI + 聚乙二醇干擾素 + 利巴韋林12周，SOVALDI + 利巴韋林12周，SOVALDI + 利巴韋林24周和聚乙二醇干擾素 + 利巴韋林24周組，分別觀察

16、到<1%，2%，2%，和2%受試者大于3×ULN孤立的，無癥狀脂肪酶升高。 7 藥物相互作用7.1 對藥物潛在的相互作用口服SOVALDI后，sofosbuvir被迅速地轉(zhuǎn)化為主要循環(huán)代謝物GS-331007占大于90%藥物相關(guān)物質(zhì)全身暴露，而母體sofosbuvir占藥物相關(guān)物質(zhì)約4%見臨床藥理學(12.3)。在臨床藥理學研究，sofosbuvir和GS-331007兩種都為藥代動力學分析目的被檢測。 Sofosbuvir是藥物轉(zhuǎn)運蛋白P-gp和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的底物而GS-331007不是。藥物是小腸中強P-gp誘導劑(如，利福平或圣約翰草)可

17、能減低sofosbuvir血漿濃度導致減低SOVALDI 治療作用和因此不應(yīng)與 SOVALDI使用見警告和注意事項(5.2)。SOVALDI與抑制P-gp和/或BCRP藥物的共同給藥可能增加sofosbuvir的血漿濃度而GS-331007血漿濃度無增加；因此，SOVALDI可能被與P-gp和/或BCRP抑制劑共同給藥。Sofosbuvir和GS-331007不是P-gp和BCRP的抑制劑和因此預計不增加這些轉(zhuǎn)運蛋白底物藥物的暴露。Sofosbuvir細胞內(nèi)代謝性激活通路一般地通過低親和高容量水解酶和核苷酸磷酸化通路很可能不受同時藥物影響見臨床藥理學(12.3). 7.2 潛在地顯著

18、藥物相互作用表5中總結(jié)了對SOVALDI與潛在同時藥物藥物相互作用信息。被描述藥物相互作用是根據(jù)可能與SOVALDI發(fā)生潛在地藥物相互作用。這個表不是全包括見警告和注意事項(5.2)和臨床藥理學(12.3)。7.3與 SOVALDI無臨床上顯著相互作用藥物 除了包括在表5藥物外，在臨床試驗中評價了SOVALDI和以下藥物間相互作用和對任一藥物無需調(diào)整劑量見臨床藥理學(12.3)：環(huán)孢霉素，達蘆那韋/利托那韋，依非韋倫，恩曲他濱，美沙酮，拉替拉韋，利匹韋林，他克莫司，或富馬酸替諾福韋酯。. 8 特殊人群中使用8.1 妊娠 妊娠類別X：使用利巴韋林或聚乙二醇干擾素/利

19、巴韋林 女性患者和男性患者的女性伴侶當服用這個組合時必須極度小心避免妊娠。育齡婦女及其男性伴侶不應(yīng)接受利巴韋林除非他們用利巴韋林治療期間和治療結(jié)束后共6個月使用兩種型式有效避孕。在服用SOVALDI婦女中沒有全身激素避孕有效性的數(shù)據(jù)。因此，用SOVALDI和同時利巴韋林治療期間應(yīng)使用兩種有效非激素避孕方法見警告和注意事項(5.1)。妊娠期間暴露情況中，一種利巴韋林妊娠注冊已被確定在女性患者和男性患者的女性伴侶治療期間和治療停止后共6個月監(jiān)視暴露于利巴韋林母體-胎兒妊娠結(jié)局。鼓勵衛(wèi)生保健提供者和患者報告這類病例通過電話利巴韋林妊娠電話1-800-593-2214。對是HCV/HIV-1

20、共-感染患者和同時服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，還可得到抗逆轉(zhuǎn)錄病毒妊娠注冊電話1-800-258-4263。動物數(shù)據(jù)在所有動物種屬暴露于利巴韋林曾證實顯著致畸胎作用和/或殺胚胎作用；和因此妊娠婦女利巴韋林和妊娠婦女男性伴侶禁忌見禁忌證(4)，警告和注意事項(5.1)和利巴韋林包裝插件。在動物中干擾素有流產(chǎn)效應(yīng)和應(yīng)被假設(shè)在人中有流產(chǎn)潛能見聚乙二醇干擾素包裝插件。 妊娠類別B：SOVALDI 在妊娠婦女中沒有用SOVALDI適當和對照良好研究。. 動物數(shù)據(jù)在大鼠和兔中在最高測試劑量未觀察到對胎兒發(fā)育影響。在大鼠和兔中，AUC暴露至主要循環(huán)代謝物GS-331007隨妊娠過程增

21、加分別從人在推薦臨床劑量暴露約5-至10-倍和12-至28-倍。8.3 哺乳母親不知道SOVALDI及其代謝物是否存在在人乳汁。哺乳大鼠的乳汁中主要循環(huán)代謝物GS-331007是觀察到主要組分，對哺乳幼畜無影響。因為哺乳嬰兒來自藥物不良反應(yīng)潛能，必須做出決策是否終止哺乳或終止用含利巴韋林方案治療，考慮治療對母親重要性。還見利巴韋林處方資料。8.4 兒童使用尚未在兒童中確定SOVALDI的安全性和有效性。8.5 老年人使用 SOVALDI被給予90例65歲和以上受試者?？缭街委熃M超過65歲受試者觀察到的反應(yīng)率與較年輕受試者相似。老年患者有理由無需調(diào)整SOVALDI劑量見臨床藥理學(12

22、.3)。8.6 腎受損 對有輕度或中度腎受損患者無需調(diào)整SOVALDI的劑量。在有嚴重腎受損(eGFR <30 mL/min/1.73m2)或腎病終末期(ESRD)需要血液透析患者中尚未確定SOVALDI的安全性和療效。對有嚴重腎受損或ESRD患者不能給出劑量建議見劑量和給藥方法(2.4)和臨床藥理學(12.3)。對CrCl <50 mL/min患者還參閱利巴韋林和聚乙二醇干擾素處方資料。8.7 肝受損 對有輕度，中度或嚴重肝受損(Child-Pugh 類別A，B或C)患者無需調(diào)整SOVALDI的劑量。在有失代償肝硬變患者中尚未確定SOVALDI的安全性和療效見

23、臨床藥理學(12.3)。對肝失代償中禁忌證見聚乙二醇干擾素處方資料。8.8 有HCV/HIV-1共-感染患者 在223例HCV/HIV-1共-感染受試者評估SOVALDI的安全性和療效見臨床研究(14.4)。對在HCV/HIV-1共-感染患者中的給藥建議見劑量和給藥方法(2.1)。在HCV/HIV-1共-感染受試者中的安全性圖形與在HCV單-感染受試者中觀察到相似。在30/32(94%)接受阿扎那韋atazanavir作為抗逆轉(zhuǎn)錄病毒方案部分受試者中觀察到總膽紅素升高(3或4級)。沒有受試者有同時轉(zhuǎn)氨酶增高。沒有用阿扎那韋受試者中，在2例(1.5%)受試者觀察到3或4級升高的總膽紅素

24、，與在3期試驗接受SOVALDI + 利巴韋林HCV單-感染受試者觀察到的發(fā)生率相似見不良反應(yīng) (6.1)。8.9 有肝細胞癌等待肝移植患者 在一項有肝細胞癌HCV-感染受試者進行肝移植前開放臨床試驗評價在移植前給予SOVALDI的安全性和療效和利巴韋林預防移植后HCV重新感染中研究SOVALDI。試驗的主要終點是移植后病毒學反應(yīng)(pTVR)被定義為在移植后12周時HCV RNA < 低于定量低限(LLOQ)。HCV-感染受試者，不管基因型，有肝細胞癌(HCC)符合MILAN標準(被定義為有單個肝細胞癌患者中存在一個腫瘤直徑5 cm或以下和有多個腫瘤患者中沒有多于三個腫瘤結(jié)節(jié)，

25、各直徑3 cm或以下和無癌癥的肝外表現(xiàn)或腫瘤侵犯血管的證據(jù))接受400 mg SOVALDI和基于體重1000-1200 mg利巴韋林每天共24-48周或直至肝移植時，以先發(fā)生為準。對61例接受SOVALDI和利巴韋林受試者進行一項中期分析；45例受試者有HCV基因1型；44例受試者 有基線肝臟Child-Pugh-TurcotteCPT評分低于7和所有受試者有一個基線未校正MELD評分 14。在這些61例受試者中，用SOVALDI和利巴韋林治療48周后41例受試者進行肝移植；在移植時37例有HCV RNA < LLOQ。在這37例受試者中，在這36例已達到移植后時間點12周可評價的受試

26、者，移植后病毒學反應(yīng)(pTVR)率是64%(23/36)。在肝移植前HCV-感染受試者SOVALDI和利巴韋林的安全性圖形與在3期臨床試驗中用SOVALDI和利巴韋林治療受試者觀察到有可比性。 8.10 肝移植后患者尚未確定在肝移植后患者中SOVALDI的安全性和療效。8.11有HCV基因5或6型感染CHC患者 對有HCV基因5或6型感染受試者可得到數(shù)據(jù)不充分不能對給藥建議。10 藥物過量Sofosbuvir的最高記錄劑量是單純超治療劑量sofosbuvir 1200 mg給予59例健康受試者，在該試驗中，在這個劑量水平未觀察到不良反應(yīng)，而不良事件頻數(shù)和嚴重程度與安慰劑和s

27、ofosbuvir 400 mg治療組相似。不知道更高劑量的效應(yīng)。對用SOVALDI過量不能得到專門的抗毒藥。如發(fā)生過量必須監(jiān)視患者對毒性的證據(jù)。用SOVALDI過量的治療由一般支持措施組成包括監(jiān)視生命征象以及患者臨床狀態(tài)的觀察。一個4小時血液透析階段去除給藥劑量的18%。11 一般描述SOVALDI是sofosbuvir的商品名，一種HCV NS5B聚合酶的核苷酸類似物抑制劑。對sofosbuvir的IUPAC名為(S)-Isopropyl 2-(S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-fluoro-3-h

28、ydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)-(phenoxy)phosphorylamino)propanoate，分子式C22H29FN3O9P和分子量529.45。有以下結(jié)構(gòu)式：Sofosbuvir是一種白色至灰白色結(jié)晶固體，在37°C跨越pH范圍2-7.7溶解度為 2 mg/mL和微溶于水。SOVALDI片是為口服給藥。每片含400 mg的ofosbuvir。片包括以下無活性成分：膠體二氧化硅，羧甲基纖維素鈉，硬脂酸鎂，甘露醇，和微晶纖維素。片是薄膜包衣有包衣材料含以下無活性成分：聚乙二醇，聚乙烯醇，滑石，二氧化鈦，和氧化鐵黃，.&

29、#160;12 臨床藥理學12.1 作用機制 Sofosbuvir是一種對丙型肝炎病毒直接作用抗病毒藥見微生物學(12.4). 12.2 藥效動力學 對心電圖的影響 在59例健康受試者一項隨機化，單劑量，安慰劑-，和陽性對照(莫西沙星moxifloxacin400 mg)四階段交叉徹底QT試驗評價sofosbuvir 400和1200 mg對QTc間期的影響。在劑量三倍于最大推薦劑量，SOVALDI不延長QTc至任何臨床相關(guān)程度。12.3 藥代動力學 吸收 在健康成年受試者和在有慢性丙型肝炎受試者曾評價sofosbuvir和主要循環(huán)代

30、謝物GS-331007的藥代動力學性質(zhì)。OVALDI的口服給藥后，sofosbuvir被吸收在給藥后0.5-2小時觀察到血漿峰濃度，不管劑量水平。給藥后2至4小時間觀察到GS-331007血漿峰濃度。根據(jù)有基因1至6型HCV感染受試者利巴韋林(有或無聚乙二醇化干擾素)共同給藥群體藥代動力學分析，穩(wěn)態(tài)sofosbuvir (N=838)和GS- 331007(N=1695) AUC0-24幾何均數(shù)分別為828 nghr/mL和6790 nghr/mL。相對于健康受試者，在HCV-感染受試者中單獨給予sofosbuvir(N = 272)，sofosbuvir AUC0-24分別為較高39%而GS

31、-331007 AUC0-24分別較低39%。跨越200 mg至1200 mg的劑量范圍Sofosbuvir和GS-331007的AUCs是接近劑量正比例。食物的影響相對于空腹條件，單劑量SOVALDI與一個標準高脂肪餐給予沒有大幅影響sofosbuvir Cmax或AUC0-inf。存在高脂肪餐GS-331007的暴露沒有改變。因此，SOVALDI可不考慮食物給予。分布Sofosbuvir是約61-65%結(jié)合至人血漿蛋白和藥物濃度跨越范圍1 µg/mL至20 µg/mL結(jié)合與藥物濃度無關(guān)。在人血漿中GS-331007的蛋白結(jié)合很小。健康受試者給予單劑量400 mg的14C

32、-sofosbuvir，血液與血漿14C-放射性比值約為0.7。代謝Sofosbuvir在肝臟中被廣泛地代謝形成藥理學活性核苷酸類似物三磷酸GS-461203。代謝激活通路涉及羧基酯部分被人組織蛋白酶(cathepsin A，CatA)或羧酸酯酶1(CES1)的催化連續(xù)水解和磷酸酯被組氨酸三聯(lián)體核苷酸結(jié)合蛋白1(HINT1)裂解接著被嘧啶核苷酸的生物合成通路磷酸化。去磷酸化導致核苷代謝物GS-331007的形成，不能有效地重新磷酸化和缺乏體外抗-HCV活性。在單次400 mg口服劑量14C-sofosbuvir后，sofosbuvir和GS-331007分別約占藥物相關(guān)物質(zhì)(sofosbuvi

33、r及其代謝物的AUC校正分子量和)全身暴露的4%和>90%。消除單次400 mg口服給予14C-sofosbuvir， 平均總回收劑量是大于92%，在尿，糞，和呼氣中分別回收約80%，14%，和2.5%。在尿中回收sofosbuvir劑量的大多數(shù)是GS-331007(78%)而3.5%回收為sofosbuvir。這些數(shù)據(jù)表明對GS-331007腎清除是主要消除途徑。Sofosbuvir和GS-331007的中位末端半衰期分別是0.4和27小時。特殊人群種族在HCV-感染受試者群體藥代動力學分析表明種族對sofosbuvir和GS-331007的暴露無臨床相關(guān)影響。性別對sofosbuvi

34、r和GS-331007未觀察到男性和婦女間臨床相關(guān)藥代動力學差別。 兒童患者尚未確定在兒童患者中sofosbuvir的藥代動力學見特殊人群中使用(8.4)。老年患者在HCV-感染受試者群體藥代動力學分析顯示在分析的年齡范圍內(nèi)(19至75歲)，年齡對sofosbuvir和GS-331007的暴露沒有臨床上相關(guān)影響見特殊人群中使用(8.5)。有腎受損患者 在HCV陰性受試者有輕度(eGFR 50和< 80 mL/min/1.73m2)，中度(eGFR 30和<50 mL/min/1.73m2)，嚴重腎受損(eGFR <30 mL/min/1.73m2)和有腎病

35、終末期(ESRD)需要血液透析受試者在單次400 mg劑量sofosbuvir后研究sofosbuvir的藥代動力學。相對于有正常腎功能受試者(eGFR >80 mL/min/1.73m2)，在輕度，中度和嚴重腎受損受試者，sofosbuvir AUC0-inf分別為較高61%，107%和171%；而GS-331007 AUC0-inf分別為較高55%，88%和451%。在有終末腎病ESRD受試者，相對于有正常腎功能受試者，sofosbuvir和GS-331007 AUC0-inf分別為較高28%和1280%當sofosbuvir是透析前1小時給予與當透析后1小時給予比較較高60%和20

36、70%。一個4小時期間血液透析去除約給藥劑量的18%。對有輕度或中度腎受損患者無需劑量調(diào)整。尚未在有嚴重腎受損或ESRD患者中確定SOVALDI的安全性和療效。對有嚴重腎受損或ESRD患者不能給予劑量的建議見劑量和給藥方法(2.4)和特殊人群中使用(8.6)。 有肝受損患者 有中度和嚴重肝受損在HCV-感染受試者(Child-Pugh類別B和C) 給予400 mg sofosbuvir7-天后研究sofosbuvir的藥代動力學。相對于有正常肝功能受試者，中度和嚴重肝受損sofosbuvir AUC0-24分別為較高126%和143%，而GS-331007 AUC0-24分

37、別較高18%和9%。在HCV-感染受試者中群體藥代動力學分析表明肝硬變對sofosbuvir和GS-331007的暴露無臨床上相關(guān)影響.建議對有輕度，中度和嚴重肝受損患者無需調(diào)整SOVALDI劑量見特殊人群中使用(8.7)。藥物相互作用的評估在表6中顯示共同給藥藥物對sofosbuvir和GS-331007暴露的影響。表7顯示sofosbuvir對共同給藥藥物暴露的影響見藥物相互作用(7.3).用拉替拉韋未觀察到對sofosbuvir and GS-331007藥代動力學參數(shù)的影響。 用sofobuviry與以下藥物共同給藥后觀察對藥代動力學參數(shù)的影響：環(huán)孢霉素cyclosporin

38、e，達蘆那韋/利托那韋darunavir/ritonavir，依非韋倫efavirenz，恩曲他濱emtricitabine，美沙酮methadone或利匹韋林rilpivirine. 12.4 微生物學作用機制 Sofosbuvir是一種病毒復制所必需的HCV NS5B RNA-依賴RNA聚合酶的抑制劑。Sofosbuvir是一種核苷酸前藥在細胞內(nèi)進行代謝形成藥理學活性尿嘧啶類似物三磷酸(GS-461203)，通過NS5B聚合酶可摻入至HCV RNA和作用如同鏈終止物。在一個生化分析中，GS-461203抑制來自HCV基因1b，2a，3a和4a型重組NS5B的聚合酶活性，

39、有IC50值范圍從0.7至2.6 µM。GS-461203不是人類DNA和RNA聚合酶的抑制劑也不是線粒體RNA聚合酶的抑制劑?？共《净钚?#160;在HCV復制子分析，sofosbuvir的EC50值對全長復制子來自基因1a，1b，2a，3a和4a型，和嵌合1b復制子編碼NS5B來自基因2b，5a或6a型范圍從0.014至0.11 µM。對嵌合復制子編碼NS5B序列來自臨床分離株sofosbuvir的中位EC50值為0.062 µM對基因1a型(范圍 0.029-0.128 M；N=67)，0.102 µM對基因1b型(范圍0.045-0.170 M；

40、N=29)，0.029 µM對基因2型(范圍 0.014-0.081 M；N=15)和0.081 µM對基因3a型(范圍0.024-0.181 M；N=106)。在感染性病毒分析中，對基因1a和2a型sofosbuvir的EC50值分別為0.03和0.02 µM。存在40%人血清對sofosbuvir的抗-HCV活性沒有影響。在復制子細胞中Sofosbuvir與干擾素或利巴韋林聯(lián)用的評價顯示在減低HCV RNA水平無拮抗作用。耐藥性在細胞培養(yǎng)中 在細胞培養(yǎng)中對多個基因型包括1b，2a，2b，3a，4a，5a和6a曾被選擇對sofosbuvir敏感性減低的

41、HCV復制子，對sofosbuvir敏感性減低伴隨在被檢查所有復制子基因型主要NS5B替代S282T，在基因2a，5和6型復制子中與S282T替代同時發(fā)生一個M289L替代。在8個基因型的復制子中S282T取代的位點指向突變發(fā)生賦予2-至18-倍對sofosbuvir減低敏感性和與相對應(yīng)野生野生型比較減低復制病毒能力89%至99%。在生化分析中，來自基因型1b，2a，3a和4a重組NS5B聚合酶表達S282T取代顯示與相應(yīng)野生型比較減低對GS-461203敏感性。在臨床試驗中在一項3期試驗982例接受SOVALDI受試者的合并分析，224例受試者有基線后NS5B基因型數(shù)據(jù)來自下一代核苷酸測序(

42、分析截斷1%). 跨越3期試驗來自GT3a-感染受試者在基線后樣品檢測治療-出現(xiàn)取代L159F(n= 6)和V321A(n= 5)。有L159F或V321A取代受試者分離株對sofosbuvir的表型敏感性無見可檢測到的移動。在基線或來自3期試驗失敗分離株未檢測到sofosbuvir-伴隨耐藥性取代S282T。但是，在2期試驗P7977-0523 ELECTRONsofosbuvir單藥治療12周后一例基因2b型治療后第4周復發(fā)的受試者檢測到一個S282T取代。來自這個受試者的分離株顯示對sofosbuvir靈敏性減低均數(shù)13.5-倍。對這個受試者，治療后第12周用有分析截斷1%下一

43、代測序不再檢測到S282T取代。在有肝細胞癌等待肝移植受試者進行試驗中其中受試者接受至48周sofosbuvir和利巴韋林，在多個有GT1a或GT2b HCV經(jīng)歷病毒學失敗受試者(突破和復發(fā))出現(xiàn)L159F取代。此外，在多個感染有 GT1b HCV受試者，在基線時存在L159F和/或C316N取代是伴隨移植后sofosbuvir突破和復發(fā)。此外，在一例感染有GT1a HCV 受試者用-治療有部分治療反應(yīng)通過下一代測序被檢測到S282R和L320F取代。 不知道這些取代的臨床意義。交叉耐藥性HCV復制子表達sofosbuvir-伴耐藥性取代S282T是對NS5A抑制劑和利巴韋林敏感。H

44、CV復制子表達利巴韋林-伴取代T390I和F415Y是對sofosbuvir敏感。Sofosbuvir對HCV復制子有NS3/4A蛋白酶抑制劑，NS5B非-核苷抑制劑和NS5A抑制劑耐藥突變體有活性。. 13 非臨床毒理學 13.1 癌發(fā)生，突變發(fā)生，生育能力受損 癌發(fā)生和突變發(fā)生 使用利巴韋林和/或聚乙二醇干擾素：利巴韋林在幾種體外和體內(nèi)試驗中顯示有遺傳毒性。利巴韋林在一項6-月p53+/-轉(zhuǎn)基因小鼠研究或一項2-年致癌性研究在大鼠中沒有致癌性。見對利巴韋林處方資料。正在小鼠和大鼠中進行sofosbuvir的致癌性研究。在一組體外或體內(nèi)試驗，包括細菌致

45、突變性，用人外周血淋巴細胞染色體致畸和體內(nèi)小鼠微核試驗Sofosbuvir沒有致遺傳毒性。 生育能力受損 使用利巴韋林和/或聚乙二醇干擾素：在雄性動物生育能力研究，利巴韋林誘發(fā)可逆性睪丸毒性，而聚乙二醇干擾素 可能損害雌性生育能力，為另外信息對利巴韋林和聚乙二醇干擾素參閱處方資料。當在大鼠中評價在最高測試劑量，對主要循環(huán)代謝物GS-331007 AUC暴露約為人在推薦臨床劑量暴露8-倍時Sofosbuvir對胚胎 - 胎兒生存能力或?qū)ι芰o影響。. 13.2 動物毒理學和/或藥理學 在大鼠中GS-9851后(含立體異構(gòu)體混合物約50% sofosbu

46、vir)劑量2000 mg/kg/day直至5天后觀察到心臟退行性變性和炎癥。在這個劑量，對主要代謝物GS-331007AUC暴露高于人暴露在推薦臨床劑量約29-倍。在大鼠中sofosbuvir 劑量至500 mg/kg/day共6個月在GS-331007 AUC暴露較高于推薦臨床劑量人暴露約9-倍后未觀察到心臟退行性變性或炎癥。在犬和小鼠， sofosbuvir劑量至500和1000 mg/kg/day最高測試劑量分別共9和3個月后未觀察到心臟退行性變性和炎癥。在這些劑量，GS-331007 AUC暴露比在推薦臨床劑量人暴露分別約較高27-和41-倍。14 臨床研究14.1臨床試驗的描述&#

47、160;在五項3期試驗在共計1724例有基因型1至6慢性丙型肝炎(CHC)HCV單-感染受試者和1項3期試驗在223例有基因型1，2或3 CHCHCV/HIV-1共-感染受試者中評價SOVALDI的安全性和療效。在五項HCV單-感染受試者試驗中，一項是在治療過受試者有CHC基因型1，4，5或6與聚乙二醇干擾素 2a和利巴韋林聯(lián)用中進行和其他四項有CHC基因2或3型受試者與利巴韋林聯(lián)用，包括一項在未治療過受試者，一項在干擾素不能耐受，不合格或不愿意受試者，一項在既往用基于干擾素方案治療受試者，和一項在所有不管既往治療史或采用干擾素能力受試者中進行試驗。在HCV/HIV-1共-感染受試者與利巴韋林

48、聯(lián)用有CHC基因1型在未治療過受試者和所有有CHC基因2或3型不管既往治療史或采用干擾素能力的受試者中進行試驗。在這些試驗中受試者有代償性肝臟疾病包括肝硬變。SOVALDI被給予劑量400 mg每天1次。利巴韋林 (RBV)劑量是基于體重weight-based在1000-1200 mg每天分兩劑給藥當與SOVALDI聯(lián)用，而 聚乙二醇干擾素 2a劑量，如適用時，為180µg每周。在每個試驗治療時間固定和不是由受試者的HCV RNA水平指導(無反應(yīng)指導算法)。在臨床試驗期間用COBAS TaqMan HCV測試(版本2.0)，為與高純系統(tǒng)使用，測量血漿HCV RNA值。分析的定量低限

49、(LLOQ)為25 IU/mL。主要終點為持續(xù)病毒學反應(yīng)(SVR)，被定義為在治療結(jié)束后第12周時HCV RNA低于LLOQ。14.2 在有CHC基因1或4型受試者中臨床試驗 未治療過成年 NEUTRINO (研究110) NEUTRINO是一項在有HCV基因1，4，5或6型感染未治療過受試者中開放，單臂試驗評價用SOVALD與聚乙二醇干擾素2a和利巴韋林聯(lián)合治療12周，與預先指定的歷史對照比較。被治療受試者(N=327)有中位年齡54歲(范圍：19至70)；64%受試者為男性；79%為白人，17%為黑人；14%為西班牙或拉丁美洲裔；平均體重指數(shù)為29 kg/m2(范圍：1

50、8至56 kg/m2)；78%有基線HCV RNA大于6 log10 IU/mL；17%有肝硬變；89%有HCV基因1型；9%有HCV基因4型和2%有HCV基因5或6型。表8展示對SOVALDI + 聚乙二醇干擾素 + 利巴韋林治療組的反應(yīng)率。 表9中展示選定亞組的發(fā)生率。在有基線IL28B C/C等位基因受試者中SVR率為98%(93/95)和在有基線IL28B非-C/C等位基因受試者中為87% (202/232)。在NEUTRINO中有多個基線因子傳統(tǒng)上伴隨對基于干擾素治療反應(yīng)較低受試者在既往聚乙二醇化干擾素和利巴韋林治療失敗患者中估計的反應(yīng)率將接近觀察反應(yīng)率(表9)。在 NEU

51、TRINO試驗中在基因1型受試者有IL28B非-C/C等位基因，HCV RNA >800,000 IU/mL和Metavir F3/F4纖維化持續(xù)病毒學反應(yīng)SVR率為71% (37/52). 14.3 在有基因型2或3 CHC受試者臨床試驗 未治療過成年 FISSION(研究1231) FISSION是在有HCV基因2和3型未治療過受試者的一項隨機化，開放，陽性-對照試驗評價用SOVALDI和利巴韋林治療12周與of用聚乙二醇干擾素2a和利巴韋林治療24周比較。在SOVALDI + 利巴韋林和聚乙二醇干擾素2a + 利巴韋林臂組利巴韋林所用劑量分別為基于體重

52、1000-1200 mg每天和800 mg每天不管體重。受試者被以1:1比例隨機化和stratified 按肝硬變分層(存在相比缺乏)，HCV基因型(2相比3)和基線HCV RNA水平(<6 log10IU/mL相比6 log10IU/mL)。被納入有HCV基因2或3型受試者比值約為1:3。被治療受試者(N=499)有中位年齡50歲(范圍：19至77)；66%受試者為男性；87%為白人，3%為黑人；14%為西班牙或拉丁美洲；均數(shù)體重指數(shù)為28 kg/m2(范圍：17至52 kg/m2)；57% 有基線HCV RNA水平大于6 log10 IU/mL；20%有肝硬變；72%有HCV基因3型

53、。表10展示對SOVALDI + 利巴韋林和聚乙二醇干擾素 + 利巴韋林治療組的反應(yīng)率。 表11按基因型展示對在基線時有肝硬變受試者的反應(yīng)率。干擾素不能耐受，不合格或不愿意成年 POSITRON(研究107)POSITRON是在干擾素不能耐受，不合格或不愿意受試者一項隨機化，雙盲，安慰劑-對照試驗評價用SOVALDI和利巴韋林治療12周(N=207)與安慰劑(N=71)比較。受試者以3:1 比值被隨機化和stratified按肝硬變(存在相比缺乏)分層。被治療受試者(N=278)有中位年齡54歲(范圍：21至75)；54%受試者為男性；91%為白人，5%為黑人；11% 為西班牙或拉丁

54、美洲；平均體重指數(shù)為28 kg/m2(范圍：18至53 kg/m2)；70% 有基線HCV RNA水平大于6 log10 IU/mL；16%有肝硬變；49%有HCV基因3型。干擾素不能耐受，不合格，或不愿意受試者的比例分別為9%，44%，和47%。大多數(shù)受試者無既往HCV治療(81%)，表12展示對SOVALDI + 利巴韋林和安慰劑治療組的反應(yīng)率。表13展示按基因型對肝硬變和干擾素分類亞組分析。既往治療過成年 FUSION(研究108) FUSION是一項在用既往基于干擾素治療未實現(xiàn)SVR受試者(復發(fā)者和無反應(yīng)者)中隨機化，雙盲試驗評價用SOVALDI和利巴韋林12或16周治療。受

55、試者以1:1比值被隨機化和按肝硬變(存在相比缺乏)和HCV基因型(2相比3)分層。被治療受試者(N=201)有中位年齡56歲(范圍：24至70)；70%受試者為男性；87%為白人；3%為黑人；9%為西班牙或拉丁美洲；均數(shù)體重指數(shù)為29 kg/m2(范圍：19至44 kg/m2)；73% 有基線HCV RNA水平大于6log10 IU/mL；34%有肝硬變；63%有HCV基因3型；75%為既往復發(fā)者。表14展示對SOVALDI + 利巴韋林共12周和16周治療組的反應(yīng)率。表15展示按基因型對肝硬變和對HCV治療反應(yīng)的亞組分析.未治療過和既往治療過成年 VALENCE(研究133)VALENCE試

56、驗在HCV基因2或3型感染未治療過受試者或受試者沒有實現(xiàn)SVR用既往基于干擾素治療，包括有代償肝硬變受試者中評價SOVALDI聯(lián)用與基于體重利巴韋林對的治療。原先試驗設(shè)計是一個4與1隨機化至SOVALDI + 利巴韋林共12周或安慰劑。根據(jù)出現(xiàn)數(shù)據(jù)，這個試驗被揭盲和所有HCV基因2型-感染受試者繼續(xù)原先計劃治療和接受SOVALDI + 利巴韋林共12周，和在基因3型HCV-感染受試者用SOVALDI + 利巴韋林治療的時間被延長至24周。在修正時間時11例基因3型受試者早已完成SOVALDI + 利巴韋林共12周。被治療受試者(N=419)有中位年齡51歲(范圍：19至74)；60% 受試者為男性；