利伐沙班的研發(fā)與臨床應(yīng)用

1、1 利伐利伐沙班的研發(fā)沙班的研發(fā)與臨床應(yīng)用與臨床應(yīng)用L.CN.MA.12.2015.08012利伐沙班利伐沙班的研發(fā)過程的研發(fā)過程3血栓栓塞性疾病的危害血栓栓塞性疾病的危害血栓栓塞性疾病血栓栓塞性疾病DVTPE卒中卒中ACSDVT:深靜脈血栓形成；PE: 肺栓塞；ACS: 急性冠脈綜合征4中國中國/ /全球心血管疾病全球心血管疾病負(fù)擔(dān)巨大負(fù)擔(dān)巨大腫瘤21%糖尿病3%神經(jīng)精神類疾病4%心血管疾病48%呼吸類疾病12%其他12%非傳染性疾病死亡非傳染性疾病死亡WHO, Noncommunicable Diseases Country Profiles 2011. Available at http

2、://nmh/publications/ncd_profiles_report.pdf (accessed November 2015).中國心血管病報告. 2014/國家心血管病中心編著.北京：中國大百科全書出版社，2015.1 ISBN 978-7-5000-9510-1全世界范圍內(nèi)，每年心血管死亡人數(shù)達1700萬。中國心血管病死亡占城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位（農(nóng)村為44.8%，城市為41.9%）5傳統(tǒng)抗凝藥物的局限性傳統(tǒng)抗凝藥物的局限性Perzborn E, et al. Nat Rev Drug Discov. 2011;10(1)61-75理想抗凝藥物的特點華法林

3、普通肝素LMWH口服快速起效無需監(jiān)測無需調(diào)整劑量藥物食物相互作用少6為患者提供更好的抗凝治療選擇為患者提供更好的抗凝治療選擇療效和安全性的良好平衡療效和安全性的良好平衡無需常規(guī)凝血監(jiān)測無需常規(guī)凝血監(jiān)測治療窗寬治療窗寬口服給藥口服給藥固定劑量給藥固定劑量給藥快速起效和失效快速起效和失效食物和藥物相互作用的風(fēng)險較低食物和藥物相互作用的風(fēng)險較低盡可能每日一次給藥盡可能每日一次給藥7血栓形成階段未活化因子未活化因子活化因子活化因子轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化催化催化纖維蛋白原纖維蛋白凝血酶凝血酶原IXXaIXaIIIIaVIIaTF直接凝血酶抑制劑達比加群直接Xa因子抑制劑利伐沙班阿哌沙班EdoxabanXa因子抗凝治療

4、的主要靶點抗凝治療的主要靶點 X8利伐沙班的化合物研發(fā)歷程利伐沙班的化合物研發(fā)歷程Roehrig et al，2005; Perzborn et al，20111998Bayer公司分子庫篩選了200,000 種化合物 將5種主導(dǎo)化合物確定為改良的起點1999臨床前研究 化學(xué)結(jié)構(gòu)優(yōu)化 發(fā)現(xiàn)利伐沙班 體外和體內(nèi)動物模型 9利伐沙班吸收迅速，口服利伐沙班吸收迅速，口服2-42-4小時達峰小時達峰Kubitza D et al. Clin Pharmacol Ther 2005;78:41221健康志愿者中的單次給藥健康志愿者中的單次給藥 0利伐沙班血漿濃度（g/L）0501001502003002

5、50410141824時間（小時）202216128621.25 mg利伐沙班（n=8）5 mg利伐沙班（n=6）10 mg利伐沙班（n=8）80 mg利伐沙班（n=6）40 mg利伐沙班（n=8）20 mg利伐沙班（n=7）10年齡年齡、性別性別、體重對體重對PK/PD無顯著無顯著影響影響Data from Kubitza D, et al. J Clin Pharmacol. 2007;47:218-226.年齡和性別對血藥濃度的影響無臨床相關(guān)性，對PD的影響無臨床相關(guān)性Cmax 在體重 50 kg的個體中的變化無臨床相關(guān)性05101520251.01.8PT延長 (相對

6、于基線的變化)時間 (小時)年輕女性n=6老年女性n=6年輕男性n=5老年男性n=6安慰劑 (女性)n=4安慰劑(男性)n=5時間(小時)體重 70 - 80 kg (n=12)體重 50 kg (n=12) 體重 120 kg (n=12) 0204060801001201401601800246810 12 14 16 18 20 22 24利伐沙班血漿濃度 (g/l)血漿濃度 (g/l)(幾何平均值)基線后的時間 (小時)0510152025050100150200250300年輕女性 n=6老年女性n=6年輕男性n=6老年男性n=611Halabi A et al. Blood 200

7、6;108(11):Abstract 913; Kubitza et al. Br J Clin Pharmacol. 2010; 70 (5):703-712. Halabi A et al. J Thromb Haemost 2007;5(Suppl. 2):P-M-635.拜拜瑞妥血藥濃度瑞妥血藥濃度 (g/mL)04812162024050100150200250300350健康人群 (n=16) 輕度肝損害 (n=8) 中度肝損害 (n=8) 利伐沙班利伐沙班 10 mg時間時間 (小時小時)輕度肝腎功能損害輕度肝腎功能損害對對PK/PD無顯著無顯著影響影響時間時間(小時小時)拜瑞妥

8、血漿濃度拜瑞妥血漿濃度 (g/mL)04812162024050100150200250健康對照 (CrCL 80 ml/min) 輕度腎功能損害 (CrCL 5079 ml/min) 中度腎功能損害 (CrCL 3049 ml/min) 重度腎功能損害 (CrCL 75歲）的患者、中度（Crcl30 - 49mL/min）或重度腎功能損害（1Crcl529 mL/min）為15mg Qd。利伐沙班已在利伐沙班已在130130多個國家獲得批準(zhǔn)多個國家獲得批準(zhǔn)15利伐沙班的臨床利伐沙班的臨床應(yīng)用應(yīng)用16u房顫患者給藥方式的選擇u特殊患者用藥的注意事項u出血的預(yù)防與管理17藥代動力學(xué)藥代動力學(xué)藥效

9、學(xué)藥效學(xué)安全性安全性依從性依從性NOACs給藥方式給藥方式不同的原因是基于不同的原因是基于II期臨床研究結(jié)果，期臨床研究結(jié)果，并綜合考慮以上五并綜合考慮以上五方面因素：方面因素：NOAC給給藥方藥方式的影響因素式的影響因素有效性有效性18對于長期服用對于長期服用CVD藥物的患者：藥物的患者：一日一一日一次給藥較一日兩次給藥依從性更高次給藥較一日兩次給藥依從性更高6.9 (11.2, 2.6)p0.0114.0 (19.9, 8.1)p0.0122.9 (33.1, 12.7)p0.01劑量頻率020406080100服藥依從性劑量依從性時間依從性O(shè)DBID依從性 (%)瓶蓋打開的數(shù)量除以處方的

10、數(shù)量恰當(dāng)服用處方劑量的天數(shù)百分比接近合理服藥時間區(qū)間的百分比不嚴(yán)格更嚴(yán)格93.186.284.973.876.350.41. Coleman CI et al. Curr Med Res Opin. 2012;28(5):669680.19NOAC半衰期半衰期短，對短，對依從性的要求更高依從性的要求更高1 12 23 3OAC藥物濃度控制在有效治療窗內(nèi)才有效與華法林相比，NOACs(利伐沙班、阿哌沙班、達比加群)藥效持續(xù)時間短*需要長期維持卒中預(yù)防作用嚴(yán)格的治療依從性對于預(yù)防卒中改善預(yù)后至關(guān)重要*指藥物半衰期，即藥物血漿濃度降至一半時的時間1. Cramer et al. Value Heal

11、th 2008;11:44472. Heidbuchel et al. Europace 2013;15:625651207.6%80.7%11.7%10.8%80.5%8.7%11.9%74.3%13.8%7%85.7%7.4%80.4%15.9%3.7%82%12.6%5.4%房顫患者更傾向于選擇一天一次的藥物房顫患者更傾向于選擇一天一次的藥物European survey: 1507 patients with AF231210245230222Patient preference for anticoagulant dosing regimen (%)odbidNot sure/dec

12、lined to answerTOTALHighly confidential for internal use onlyOverall, 81% preferred once-daily anticoagulationZamorano JL et al, presented at ESC 2012; Bakhai A et al, BMC Cardiovasc Disord 2013;13:10811721u房顫患者給藥方式的選擇u特殊患者用藥的注意事項u出血的預(yù)防與管理22利伐沙班使用禁忌利伐沙班使用禁忌u對利伐沙班或片劑中任何輔料過敏的患者對利伐沙班或片劑中任何輔料過敏的患者u有臨床明顯

13、活動性出血的患者有臨床明顯活動性出血的患者具有大出血顯著風(fēng)險的病灶或病情，例如目前或近期患有胃腸道潰瘍，存在出血具有大出血顯著風(fēng)險的病灶或病情，例如目前或近期患有胃腸道潰瘍，存在出血風(fēng)險較高的惡性腫瘤，近期發(fā)生腦部或脊椎損傷，近期接受腦部、脊椎或眼科手風(fēng)險較高的惡性腫瘤，近期發(fā)生腦部或脊椎損傷，近期接受腦部、脊椎或眼科手術(shù)，近期發(fā)生顱內(nèi)出血，已知或疑似的食管靜脈曲張，動靜脈畸形，血管動脈瘤術(shù)，近期發(fā)生顱內(nèi)出血，已知或疑似的食管靜脈曲張，動靜脈畸形，血管動脈瘤或重大脊椎內(nèi)或腦內(nèi)血管畸形或重大脊椎內(nèi)或腦內(nèi)血管畸形除了從其他治療轉(zhuǎn)換為利伐沙班或從利伐沙班轉(zhuǎn)換為其他治療的情況，或給予維除了從其他治療轉(zhuǎn)

14、換為利伐沙班或從利伐沙班轉(zhuǎn)換為其他治療的情況，或給予維持中心靜脈或動脈導(dǎo)管所需的普通肝素持中心靜脈或動脈導(dǎo)管所需的普通肝素(UFH)劑量之外，禁用任何其他抗凝劑的伴劑量之外，禁用任何其他抗凝劑的伴隨治療，例如隨治療，例如UFH、低分子肝素、低分子肝素(依諾肝素、達肝素等依諾肝素、達肝素等)、肝素衍生物、肝素衍生物(磺達肝癸鈉磺達肝癸鈉等等)、口服抗凝劑、口服抗凝劑(華法林、阿哌沙班、達比加群等華法林、阿哌沙班、達比加群等)u伴有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險的肝病患者，包括達到伴有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險的肝病患者，包括達到Child Pugh B 和和 C 級的肝硬化患者級的肝硬化患者u孕婦及

15、哺乳期孕婦及哺乳期婦女婦女1. 利伐沙班說明書23腎功能損害患者利伐沙班用藥指導(dǎo)腎功能損害患者利伐沙班用藥指導(dǎo)(SPAF)腎功能損害程度腎功能損害程度推薦劑量推薦劑量輕度腎功能損害輕度腎功能損害(肌酐清除肌酐清除50-80ml/min)20mg，每日，每日1次次中度腎功能損害中度腎功能損害(肌酐清除率肌酐清除率30-49ml/min)15mg，每日，每日1次次重度腎功能損害重度腎功能損害(肌酐清除率肌酐清除率15-29ml/min)15mg，每日，每日1次，慎用次，慎用腎衰竭腎衰竭(肌酐清除率肌酐清除率15ml/min)不推薦應(yīng)用不推薦應(yīng)用輕度腎功能損害患者服用利伐沙班無需劑量調(diào)整輕度腎功能損

16、害患者服用利伐沙班無需劑量調(diào)整1. 利伐沙班說明書24各各NOAC體內(nèi)腎臟代謝及清除途徑體內(nèi)腎臟代謝及清除途徑達比加群達比加群阿哌沙班阿哌沙班利伐沙班利伐沙班依度沙班依度沙班with food)Heidbuchel H, et al. Europace.2013 May;15(5):625-51.達比加群說明書 25達達比加比加群較沙班類藥物群較沙班類藥物用于腎功能不全患者用于腎功能不全患者AUC的增加更明顯的增加更明顯01234567利伐沙班阿派沙班達比加群較腎功能正常者較腎功能正常者AUC增加的倍數(shù)增加的倍數(shù)輕度輕度中度中度重度重度備注

17、： 圖表數(shù)據(jù)均基于各自SmPCs. 非頭對頭比較. 依度沙班數(shù)據(jù)目前不可用.1. Rivaroxaban SmPC; 2. Apixaban SmPC; 3. Dabigatran SmPC; 4. Stangier J et al. Clin Pharmacokinet. 2010;49(4):259268;26肝功能損害患者利伐沙班用藥肝功能損害患者利伐沙班用藥指導(dǎo)指導(dǎo)肝功能損害程度肝功能損害程度推薦推薦輕度肝功能損害輕度肝功能損害(Child-Pugh A類類)利伐沙班藥代動力學(xué)僅發(fā)生輕微變化，不用利伐沙班藥代動力學(xué)僅發(fā)生輕微變化，不用調(diào)整劑量調(diào)整劑量中度肝功能損害中度肝功能損害(Chi

18、ld Pugh B類類)利伐沙班的平均利伐沙班的平均AUC與健康志愿者相比顯著與健康志愿者相比顯著升高了升高了2.3倍，不推薦使用倍，不推薦使用伴凝血功能異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險的伴凝血功能異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險的肝病患者，包括達到肝病患者，包括達到Child Pugh B級和級和C級的肝硬化患者級的肝硬化患者禁用禁用1. 利伐沙班說明書27利伐沙利伐沙班：聯(lián)合用藥指導(dǎo)班：聯(lián)合用藥指導(dǎo)指導(dǎo)指導(dǎo)u不不推薦利推薦利伐沙班與全身性吡咯類抗真菌藥或伐沙班與全身性吡咯類抗真菌藥或HIV蛋白酶抑制蛋白酶抑制劑合用劑合用u與影響與影響止血作用的止血作用的藥物合并使用需謹(jǐn)慎，例如藥物合并使用需謹(jǐn)慎，例如NSAI

19、Ds、乙酰水楊酸、乙酰水楊酸、血小板聚集血小板聚集抑制劑或其他抗栓藥物抑制劑或其他抗栓藥物u接受雙聯(lián)抗血小板治療接受雙聯(lián)抗血小板治療(如，冠脈支架如，冠脈支架)的患者不推薦接受利伐沙班的患者不推薦接受利伐沙班15或或20mg治療治療1. 利伐沙班說明書28NOAC與常用藥物間的相互作用與常用藥物間的相互作用BCRP: 乳腺癌耐藥蛋白； GI：腸胃； P-gp:P-糖蛋白Heidbuchel H 等人Eur Heart J 2013;34:20942106; Europace 2013;15:625651.達比加群達比加群阿哌沙班阿哌沙班依度沙班依度沙班*利伐沙班利伐沙班阿托伐他汀阿托伐他汀P-

20、gp/CYP3A4 抑制抑制+18%無反應(yīng)無反應(yīng)無反應(yīng)無反應(yīng)地高辛地高辛P-gp 競爭競爭無反應(yīng)無反應(yīng)無反應(yīng)無反應(yīng)無反應(yīng)無反應(yīng)無反應(yīng)無反應(yīng)維拉帕米維拉帕米P-gp 競爭，競爭，弱弱CYP3A4 抑制抑制劑劑+12180% （同時減少同時減少劑量和次數(shù)劑量和次數(shù)）+ 53% （緩釋）（緩釋） （減少一半劑量）（減少一半劑量）輕微影響輕微影響（CrCl 15-50 ml/min時需注意）時需注意）地爾硫卓地爾硫卓P-gp 競爭競爭，弱弱CYP3A4 抑制抑制劑劑無反應(yīng)無反應(yīng)+40%輕微影響輕微影響（CrCl 15-50 ml/min時需注意）時需注意）奎尼丁奎尼丁P-gp 競爭競爭+50%+80%

21、 （減少一半劑量）（減少一半劑量）+50%胺碘酮胺碘酮P-gp 競爭競爭+1260%+53%輕微影響輕微影響（CrCl 15-50 ml/min時需注意）時需注意）決奈達隆決奈達隆P-gp/CYP3A4+70100%(美國：美國：2x75 mg)+80% （減少一半劑量）（減少一半劑量）酮康唑；伊曲酮康唑；伊曲康唑；伏立康康唑；伏立康唑；泊沙康唑唑；泊沙康唑P-gp 和和 BCRP/ CYP3A4+140-150%(美國：美國：2x75 mg)+100%最高最高 +160%紅色紅色 禁用；禁用；桔色桔色 減少劑量；減少劑量； 如果同時出現(xiàn)其他黃色因素，需考慮減少劑量；陰影如果同時出現(xiàn)其他黃色因

22、素，需考慮減少劑量；陰影 無相無相關(guān)數(shù)據(jù)；從藥關(guān)數(shù)據(jù)；從藥物物動力動力學(xué)學(xué)方面提出的建議方面提出的建議29圍手術(shù)期患者利伐沙班用藥圍手術(shù)期患者利伐沙班用藥指導(dǎo)指導(dǎo)指導(dǎo)術(shù)前在情況允許并基于醫(yī)生的臨床判斷下，應(yīng)在利伐沙班停藥至少24小時之后再實施干預(yù) 如不能將這一操作推遲，應(yīng)權(quán)衡出血風(fēng)險升高與干預(yù)的緊急性術(shù)后如果在手術(shù)干預(yù)期間或之后無法服用口服藥物，考慮給予非口服抗凝藥物臨床狀況允許且已達到充分止血，應(yīng)盡早重新開始利伐沙班治療利伐沙班說明書對圍手術(shù)期患者的劑量推薦利伐沙班說明書對圍手術(shù)期患者的劑量推薦1. 利伐沙班說明書30u房顫患者給藥方式的選擇u特殊患者用藥的注意事項u出血的預(yù)防與管理31重度

23、腎重度腎功能損害功能損害 1 2 3 4 56 78 中重度肝功能損害需要連用存在相互作用的藥物先天性或獲得性出血性疾病未控制的嚴(yán)重高血壓其他不伴活動期潰瘍但可導(dǎo)致出血并發(fā)癥的胃腸道疾病（如，炎癥性腸病，食管炎，胃炎和胃食管反流?。┭茉葱砸暰W(wǎng)膜病支氣管擴張癥或肺出血史高出血危險患者不推薦使用利伐沙班高出血危險患者不推薦使用利伐沙班出血危險出血危險*這不是所有高出血風(fēng)險的人群1. 利伐沙班說明書32使用NOACs時出血處理中、重度出血致命性出血輕度出血延遲或停止一次劑量考慮合并用藥的影響支持措施： 機械按壓 如果是消化道出血內(nèi)鏡下止血 手術(shù)止血 補液 輸血 新鮮冰凍血漿 血小板替代對于達比加群

24、 利尿 考慮血液透析 idarucizumab 5 g靜脈給藥（當(dāng)?shù)貒遗鷾?zhǔn)后）以下措施作為參考： PCC：50U/kg， 如果需要可以+ 25U/kg aPCC：50U/kg；最大劑量200U/kg/天 rFVIIa：90 g/kg對于達比加群可以考慮idarucizumab 5 g靜脈給藥（當(dāng)?shù)貒遗鷾?zhǔn)后）NOAC不良反應(yīng)及出血管理不良反應(yīng)及出血管理詢問最后一次NOAC的給藥時間；采血評估腎功能，血色素和白細(xì)胞水平；快速評估凝血功能H. Heidbuchel et al.Europace 2015 + 最常見的不良反應(yīng)最常見的不良反應(yīng)-貧血、出血、消化道不適，貧血、出血、消化道不適，達比加群消化道不適比例達比加群消化道不適比例高高33利伐沙利伐沙班在真實世界的出血班在真實世界的出血管理管理Dresden NOAC 注冊研究注冊研究:大出血發(fā)生率3.4%/病人年大部分大出血僅需保守治療，很少需要促凝劑應(yīng)用利伐沙班90天的事件率，包括致命性出血的比率，少于應(yīng)用VKA的患者 應(yīng)用利伐沙班出血后90天的致死性出血發(fā)生率僅為所有出血的6.3%62.137.9 9.100102030405