淺談進(jìn)口化學(xué)藥品的臨床研究

1、發(fā)布日期 20040630 欄目 化藥藥物評(píng)價(jià)>>臨床安全性和有效性評(píng)價(jià) 標(biāo)題 淺談進(jìn)口化學(xué)藥品的臨床研究 作者 審評(píng)三部醫(yī)學(xué)組 部門 正文內(nèi)容 淺談進(jìn)口化學(xué)藥品的臨床研究 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心 審評(píng)三部醫(yī)學(xué)組 （2004年6月23日） 隨著中國(guó)加入WTO，國(guó)內(nèi)與國(guó)際市場(chǎng)的銜接日趨緊密。醫(yī)藥市場(chǎng)也不例外，2003年國(guó)外制藥廠商在中國(guó)均有良好的業(yè)績(jī)。從藥品注冊(cè)技術(shù)審評(píng)的角度看，2003年新申請(qǐng)進(jìn)口的化學(xué)藥品為500件左右，與2002年相比數(shù)量呈現(xiàn)攀升，并且剛剛在歐美市場(chǎng)上市的申報(bào)品種比例明顯增多。 為了對(duì)快速發(fā)展的國(guó)內(nèi)醫(yī)藥市場(chǎng)進(jìn)行有效的監(jiān)管，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局于2002

2、年12月1日頒布實(shí)施了藥品注冊(cè)管理辦法（試行）（注：該辦法的修訂稿正在討論中）。     其中對(duì)進(jìn)口化學(xué)藥品進(jìn)行臨床研究的要求較以往有所調(diào)整，統(tǒng)一了對(duì)進(jìn)口和國(guó)內(nèi)化學(xué)藥品臨床研究的基本要求，這主要體現(xiàn)在注冊(cè)程序方面。在整體的技術(shù)要求上，與以往進(jìn)口化學(xué)藥品臨床研究相比最明顯的變化是：對(duì)“尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷售”和“已在國(guó)外上市銷售但尚未在中國(guó)境內(nèi)上市銷售”者：（1）增加了進(jìn)行中國(guó)人人體藥代動(dòng)力學(xué)研究的要求；（2）在進(jìn)行臨床研究時(shí)，根據(jù)臨床研究的目的確定受試者例數(shù)，該例數(shù)應(yīng)同時(shí)滿足相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求和藥品注冊(cè)管理辦法（試行）所規(guī)定的最低臨床研究病例數(shù)的要求。 這些變化體現(xiàn)了

3、WTO的國(guó)民待遇原則。在管理程序上，進(jìn)口化學(xué)藥品與國(guó)內(nèi)申報(bào)的化學(xué)藥物相同。在技術(shù)評(píng)價(jià)上，進(jìn)口化學(xué)藥品上市許可的條件除必須符合藥學(xué)方面的要求外，在人體應(yīng)用方面還需獲得國(guó)人用藥的數(shù)據(jù)和/或經(jīng)驗(yàn)，其目的在于與境外數(shù)據(jù)進(jìn)行橫向分析比較，以便評(píng)價(jià)產(chǎn)品在中國(guó)患者群體中應(yīng)用時(shí)有無(wú)特殊變化，把握國(guó)人用藥的安全性和有效性。進(jìn)口化學(xué)藥品注冊(cè)管理法規(guī)變更后，申請(qǐng)人最關(guān)注的和經(jīng)常咨詢的問(wèn)題之一就是是否需要進(jìn)行以及如何實(shí)施進(jìn)口化學(xué)藥品的臨床研究?，F(xiàn)以“已在國(guó)外上市銷售但尚未在中國(guó)境內(nèi)上市銷售”的進(jìn)口化學(xué)藥品為例，就這一問(wèn)題進(jìn)行如下討論（本文中所述及的進(jìn)口化學(xué)藥品臨床研究均指進(jìn)口化學(xué)藥品的國(guó)內(nèi)臨床研究）。 一、進(jìn)口化學(xué)藥

4、品進(jìn)行臨床研究的意義 大多數(shù)申請(qǐng)進(jìn)口的化學(xué)藥品在境外已經(jīng)獲準(zhǔn)上市，取得了藥品生產(chǎn)國(guó)家或地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)的上市許可，有一定的臨床合理用藥積累（包括系統(tǒng)規(guī)范的臨床研究、上市后用藥經(jīng)驗(yàn)和再評(píng)價(jià)的認(rèn)識(shí)等）。 但也應(yīng)看到，這些申請(qǐng)進(jìn)口的化學(xué)藥品在境外上市的時(shí)間先后不同，所積累的數(shù)據(jù)或/和經(jīng)驗(yàn)不等；境外國(guó)家和地區(qū)的臨床研究條件、監(jiān)管水平不同；受經(jīng)濟(jì)和文化的影響，國(guó)內(nèi)患者的疾病譜、疾病狀態(tài)、診療標(biāo)準(zhǔn)與國(guó)外相比有時(shí)會(huì)存在一定的差異；大部分藥品有其相應(yīng)的治療劑量范圍，在新地區(qū)上市使用說(shuō)明書中的相應(yīng)內(nèi)容需要借鑒已有的信息、根據(jù)特定的人群及其疾病情況加以確定；部分藥物在不同種族中存在著較為明顯的代謝轉(zhuǎn)化差異等等。因

5、此，不能假設(shè)將這些境外已上市藥品的臨床應(yīng)用信息（藥品說(shuō)明書）全部照搬到國(guó)內(nèi)，來(lái)指導(dǎo)醫(yī)患用藥。ICH在其E5指導(dǎo)原則中也闡述了對(duì)藥品在新地區(qū)上市前進(jìn)行評(píng)估和進(jìn)行必要的臨床試驗(yàn)的觀點(diǎn)：1）對(duì)劑量選擇有疑問(wèn)時(shí)；2）對(duì)接受國(guó)外地區(qū)進(jìn)行的臨床對(duì)照試驗(yàn)僅有很少經(jīng)驗(yàn)或無(wú)經(jīng)驗(yàn)；3）醫(yī)療條件如使用的輔助治療和臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和/或?qū)嵤┎煌?）新地區(qū)對(duì)該藥物類型不熟悉。在這些情況下應(yīng)考慮進(jìn)行必要的臨床研究。因而，進(jìn)口化學(xué)藥品進(jìn)行臨床研究有其明確的目的性。 此外還應(yīng)指出，藥品供注冊(cè)用的臨床研究具有一定的局限性。藥品上市后，伴隨大量人群的應(yīng)用還會(huì)暴露出更多有價(jià)值的信息。藥品獲準(zhǔn)注冊(cè)后并不意味著臨床研究工作的結(jié)束，對(duì)于

6、上市產(chǎn)品還應(yīng)進(jìn)行上市后的后續(xù)研究和監(jiān)測(cè)，以完善其安全性和/或有效性信息。在應(yīng)用過(guò)程中，新的信息將會(huì)不斷加載到產(chǎn)品信息中，產(chǎn)品說(shuō)明書需定期或不定期地修訂、更新。因此，進(jìn)口化學(xué)藥品的臨床研究，需要從注冊(cè)、上市等過(guò)程全面思考，不應(yīng)僅將注意力全部集中于前者。 二、進(jìn)口化學(xué)藥品進(jìn)行臨床研究的前提 藥品注冊(cè)管理辦法（試行）第七章（進(jìn)口藥品的申報(bào)與審批）第九十五條規(guī)定，“臨床研究經(jīng)批準(zhǔn)后，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)按照本辦法第四章（藥物的臨床研究）及有關(guān)要求進(jìn)行?！?1“必須經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)后實(shí)施”（參見藥品注冊(cè)管理辦法（試行）第四章第二十四條）； 2“必須執(zhí)行藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范”（參見藥品注冊(cè)管理辦法（試行

7、）第四章第二十四條）； 3使用經(jīng)檢驗(yàn)合格的臨床樣品（參見藥品注冊(cè)管理辦法（試行）第四章第三十二、三十三條）； 4“罕見病、特殊病種及其他情況，要求減少臨床研究病例數(shù)或者免做臨床試驗(yàn)的，必須經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局審查批準(zhǔn)” （參見藥品注冊(cè)管理辦法（試行）第四章第二十七條）。 三、臨床研究中的申請(qǐng)人和臨床研究者 1藥品注冊(cè)管理辦法（試行）中規(guī)定，“藥品注冊(cè)申請(qǐng)人是指提出藥品注冊(cè)申請(qǐng)，承擔(dān)相應(yīng)法律責(zé)任，并在該申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)后持有藥品批準(zhǔn)證明文件的機(jī)構(gòu)?！笨梢姡暾?qǐng)人是進(jìn)口化學(xué)藥品臨床研究的責(zé)任主體，在臨床研究中起著主導(dǎo)的地位。其原因在于申請(qǐng)人掌握著進(jìn)口化學(xué)藥品國(guó)內(nèi)外研發(fā)背景和策略的全部信息，無(wú)論在何處進(jìn)

8、行臨床研究或上市都是申請(qǐng)人所申報(bào)的藥品。因此，在進(jìn)行國(guó)內(nèi)臨床研究時(shí)，申請(qǐng)人不能將一切均交給臨床研究者，而自身卻置之不理、不聞不問(wèn)。 2藥品注冊(cè)管理辦法（試行）中明確規(guī)定了申請(qǐng)人在臨床研究中的職責(zé)： （1）監(jiān)督執(zhí)行藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范； （2）發(fā)現(xiàn)臨床研究者違反有關(guān)規(guī)定或者未按照臨床研究方案執(zhí)行的，應(yīng)當(dāng)督促其改正；情節(jié)嚴(yán)重的，可以要求暫停臨床研究，或者終止臨床研究，并將情況上報(bào)； （3）完成每期臨床試驗(yàn)后，應(yīng)當(dāng)提交臨床研究和統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告。 3藥品注冊(cè)管理辦法（試行）中也明確規(guī)定了臨床研究者在臨床研究中的責(zé)任和義務(wù)：（1）熟悉供臨床試驗(yàn)用藥物，獲得由受試者自愿簽署的知情同意書；及時(shí)、準(zhǔn)確、真實(shí)

9、地做好臨床研究記錄； （2）對(duì)申請(qǐng)人違反藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范或者要求改變?cè)囼?yàn)數(shù)據(jù)、結(jié)論的，應(yīng)當(dāng)上報(bào)； （3）有義務(wù)采取必要的措施保障受試者的安全等。 四、臨床研究的關(guān)注點(diǎn) 進(jìn)口化學(xué)藥品在申請(qǐng)進(jìn)行臨床研究時(shí)，大多已在國(guó)外上市，有程度不同的人體用藥經(jīng)驗(yàn)。加之這些藥品有著不同的研發(fā)背景，因此對(duì)其臨床研究的關(guān)注點(diǎn)可能有所不同： 1人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和治療學(xué)研究 對(duì)于未在國(guó)內(nèi)使用的國(guó)外已上市進(jìn)口化學(xué)藥品，技術(shù)審評(píng)的重點(diǎn)在于結(jié)合藥理毒理研究和國(guó)外臨床研究資料綜述來(lái)判定國(guó)外批準(zhǔn)的用法用量是否適用于中國(guó)人。 （1）國(guó)外上市時(shí)間較長(zhǎng)、未進(jìn)行過(guò)較為系統(tǒng)的上市前臨床研究者： 通常這類藥品的安全性有一定基礎(chǔ)。但是

10、，由于歷史原因等，往往此前未曾在國(guó)外進(jìn)行過(guò)較系統(tǒng)的人體藥代研究或所進(jìn)行的人體藥代研究尚不全面（如健康志愿者的劑量設(shè)計(jì)不符合要求，未進(jìn)行多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究等）。鑒于這類藥品尚無(wú)中國(guó)人使用的臨床藥理數(shù)據(jù)，在申報(bào)進(jìn)口時(shí)需要通過(guò)人體藥代研究了解其用于國(guó)人的代謝特點(diǎn)，為藥效提供支持。此外，對(duì)這類藥品在治療效果上也需進(jìn)行研究。 （2）國(guó)外上市時(shí)間不長(zhǎng)、臨床用藥經(jīng)驗(yàn)有限者： 若國(guó)外已進(jìn)行的種族藥代動(dòng)力學(xué)研究包括亞洲人，或曾進(jìn)行過(guò)規(guī)范的國(guó)際多中心臨床研究（包括種族藥代動(dòng)力學(xué)研究），那么這些國(guó)外已進(jìn)行的種族藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果對(duì)其國(guó)內(nèi)臨床研究有一定的參考價(jià)值。若所進(jìn)行的種族藥代動(dòng)力學(xué)研究不包含亞洲人或者未進(jìn)

11、行過(guò)規(guī)范的種族藥代動(dòng)力學(xué)研究，則需考慮進(jìn)行相應(yīng)的人體藥代動(dòng)力學(xué)研究。 2臨床研究的階段性： （1）國(guó)外臨床研究階段性的影響：有些在國(guó)外按加速審批程序申報(bào)注冊(cè)的藥品，國(guó)外藥品管理機(jī)構(gòu)在批準(zhǔn)其上市的同時(shí)還要求申辦人進(jìn)行后續(xù)臨床研究和/或上市后監(jiān)測(cè)。例如，“孤兒藥”、抗腫瘤藥等，在國(guó)外上市后尚需進(jìn)行大量的臨床研究以彌補(bǔ)注冊(cè)階段所進(jìn)行的臨床研究的不足。又如，某申請(qǐng)進(jìn)口的抗真菌感染藥已經(jīng)獲FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，也獲EMEA批準(zhǔn)在歐盟上市。FDA和EMEA批準(zhǔn)其上市的同時(shí)要求申辦人承諾且申辦人已承諾完成的后續(xù)研究見下表： FDA EMEA 將完成一個(gè)附加的口服劑量擴(kuò)大研究以探知該藥是否具有延長(zhǎng)QT間期的作

12、用； 將進(jìn)行另外的藥物相互作用研究 （與利福布汀、美沙酮和口服避孕藥的相互作用）； 將進(jìn)行一個(gè)世界范圍的監(jiān)測(cè)研究以監(jiān)測(cè)該藥敏感性隨時(shí)間的變化趨勢(shì)并發(fā)現(xiàn)流行病學(xué)方面任何真菌種類的變化； 期在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人體中進(jìn)行心臟收縮力的研究； 進(jìn)行探討該藥與奈非那韋和利托那韋之間相互作用的研究。 提交有關(guān)質(zhì)量、有效性和安全性的進(jìn)一步深入研究資料。 這些國(guó)外藥品管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的附加信息是該藥品進(jìn)行國(guó)內(nèi)臨床研究時(shí)應(yīng)予以關(guān)注的。 （2）國(guó)內(nèi)臨床研究的階段性 遵循藥品研發(fā)的客觀規(guī)律，國(guó)內(nèi)注冊(cè)階段的臨床研究結(jié)束后，仍可能存在后續(xù)需要研究解決的問(wèn)題。這時(shí)應(yīng)考慮進(jìn)行上市后進(jìn)一步的臨床研究。 例如，藥物-食物、藥物-藥物的相互

13、作用、患者藥代動(dòng)力學(xué)、特殊人群藥代動(dòng)力學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)的聯(lián)合研究都是藥代動(dòng)力學(xué)研究的內(nèi)容，這些數(shù)據(jù)對(duì)于臨床實(shí)際用藥具有重要的提示作用。在進(jìn)口藥品的臨床研究階段，并非必須完成，可以在上市后的應(yīng)用過(guò)程中陸續(xù)進(jìn)行，不斷完善和補(bǔ)充。但是如有信息表明藥物與食物、在特殊人群的代謝轉(zhuǎn)化、在治療效應(yīng)上有明確的不同就需要結(jié)合藥品的特點(diǎn)綜合考慮何時(shí)進(jìn)行相應(yīng)的研究。 3國(guó)外上市后安全性、有效性監(jiān)測(cè)信息： 國(guó)外上市時(shí)間不長(zhǎng)、臨床用藥經(jīng)驗(yàn)有限的進(jìn)口化學(xué)藥品，在申請(qǐng)進(jìn)口時(shí)所能提供的國(guó)外臨床用藥的安全性、有效性信息不充分。這些藥品在進(jìn)行臨床研究時(shí)，申辦人應(yīng)隨時(shí)追蹤國(guó)外監(jiān)測(cè)的進(jìn)展以及國(guó)外藥品管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)文件的變更，

14、及時(shí)將這些進(jìn)展和變更上報(bào)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局、告知臨床研究單位，盡可能地實(shí)現(xiàn)信息共享。 例如，仍是前述已經(jīng)獲FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市、也獲EMEA批準(zhǔn)在歐盟上市的某申請(qǐng)進(jìn)口的抗真菌感染藥，F(xiàn)DA和EMEA批準(zhǔn)其上市的同時(shí)要求申辦人承諾且申辦人已承諾完成的監(jiān)測(cè)項(xiàng)目見下表： FDA EMEA 將收集有關(guān)該藥在丙型肝炎和乙型肝炎患者腫使用的信息； 繼續(xù)收集該藥抗曲霉菌有效性的信息； 繼續(xù)評(píng)價(jià)該藥與其它抗真菌藥的交叉耐藥模式；繼續(xù)監(jiān)測(cè)該藥的耐藥進(jìn)展；將進(jìn)行一個(gè)世界范圍的監(jiān)測(cè)研究以監(jiān)測(cè)該藥敏感性隨時(shí)間的變化趨勢(shì)并發(fā)現(xiàn)流行病學(xué)方面任何真菌種類的變化； 監(jiān)測(cè)上市后獲得性耐藥的進(jìn)展并進(jìn)一步收集世界范圍的對(duì)耐藥和

15、對(duì)斷點(diǎn)有幫助的體外監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)； 上市后進(jìn)一步監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)肝毒性作用； 這些研究完成后所獲得的對(duì)指導(dǎo)臨床用藥有意義的信息將經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)后加入中文說(shuō)明書中，以更好地指導(dǎo)國(guó)內(nèi)臨床醫(yī)師用藥、盡可能地保證患者的利益。 五、進(jìn)行臨床研究時(shí)可能遇到的具體問(wèn)題 1期臨床研究 期臨床研究通常包括耐受試驗(yàn)和人體藥代動(dòng)力學(xué)研究。 當(dāng)無(wú)資料或資料價(jià)值有限，無(wú)法評(píng)估國(guó)人的耐受劑量時(shí)，應(yīng)考慮進(jìn)行耐受試驗(yàn)，特別是治療窗非常窄或療效和毒性反應(yīng)存在明顯種族敏感性差異者。 如前所述，進(jìn)口化學(xué)藥品進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究的目的在于了解該藥用于國(guó)人時(shí)的體內(nèi)過(guò)程及特點(diǎn)，與國(guó)外的人體藥代參數(shù)比較后判斷二者是否有差異；同時(shí)為制訂

16、進(jìn)一步臨床研究的給藥方案提供參考，為完善中文說(shuō)明書中的人體藥代部分提供數(shù)據(jù)，為中文說(shuō)明書中推薦的中國(guó)人用藥劑量提供支持。 如果國(guó)外藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果表明種族因素對(duì)藥品的代謝無(wú)明顯影響，代謝酶在種族間無(wú)差異，文化背景、生活習(xí)慣、環(huán)境因素等對(duì)其代謝無(wú)明顯影響，一般考慮進(jìn)行健康志愿者單一劑量（多為臨床常用劑量）的單次給藥和多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究是有意義的。這是進(jìn)口藥品藥代動(dòng)力學(xué)研究最常見的類型。再進(jìn)行高劑量（非臨床應(yīng)用劑量）的PK研究是否 符合倫理學(xué)值得探討。 如果國(guó)外藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果表明種族因素對(duì)藥品的代謝有明顯影響，代謝酶在種族間有差異，文化背景、生活習(xí)慣、環(huán)境因素等對(duì)其代謝有明顯影響，則需

17、要進(jìn)行健康志愿者三 種劑量單次給藥和單一劑量多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究。 2隨機(jī)、對(duì)照臨床研究 應(yīng)根據(jù)國(guó)外藥品管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥進(jìn)行隨機(jī)、陽(yáng)性藥物對(duì)照的試驗(yàn)（最好采用盲法）。若擬進(jìn)行的適應(yīng)癥在限定條件上與國(guó)外藥品管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)者不同（如，國(guó)外批準(zhǔn)的是二線治療用藥，而國(guó)內(nèi)進(jìn)行的臨床研究作為一線治療用藥）應(yīng)說(shuō)明理由。若試驗(yàn)設(shè)計(jì)未采用盲法也應(yīng)說(shuō)明理由。 受試者例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，并符合藥品注冊(cè)管理辦法（試行）中規(guī)定的最低病例數(shù)。建議申請(qǐng)人在制訂臨床研究方案時(shí)，請(qǐng)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專家結(jié)合藥品的特點(diǎn)計(jì)算臨床研究所需的樣本量，使臨床研究中受試者例數(shù)的確定有統(tǒng)計(jì)學(xué)依據(jù)。 六、哪些進(jìn)口化學(xué)藥品可以考慮免除臨床研究

18、藥品注冊(cè)管理辦法和SFDA相應(yīng)的補(bǔ)充規(guī)定對(duì)此有相應(yīng)的闡述。目前可以考慮免做臨床研究的進(jìn)口化學(xué)藥品有以下幾種： 1OTC藥品 按照藥品注冊(cè)管理辦法（試行）第一百條規(guī)定的藥品在申請(qǐng)藥品注冊(cè)時(shí)可以同時(shí)提出按照非處方藥管理的申請(qǐng)，即： （一）已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的非處方藥的生產(chǎn)或者進(jìn)口； （二）經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局確定的非處方藥改變劑型，但不改變適應(yīng)癥、給藥劑量以及給藥途徑的藥品； （三）使用國(guó)家藥品監(jiān)督管理局確定的非處方藥活性成份組成新的復(fù)方制劑。 根據(jù)國(guó)食藥監(jiān)注200467號(hào)“關(guān)于印發(fā)非處方藥注冊(cè)審批補(bǔ)充規(guī)定的通知”文件，申請(qǐng)作為非處方藥的進(jìn)口注冊(cè)申請(qǐng)，其技術(shù)要求與國(guó)內(nèi)的非處方藥注冊(cè)申請(qǐng)一致。即，符合

19、上述藥品注冊(cè)管理辦法（試行）第一百條中（一）和（二）規(guī)定的進(jìn)口化學(xué)藥品，凡可進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)的口服固體制劑，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行該項(xiàng)試驗(yàn)，其它劑型一般不需進(jìn)行臨床試驗(yàn)；符合藥品注冊(cè)管理辦法（試行）第一百條中（三）規(guī)定的藥品，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明其處方依據(jù)，必要時(shí)需進(jìn)行臨床試驗(yàn)。 2 單獨(dú)申請(qǐng)進(jìn)口已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥 根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局下發(fā)的“關(guān)于單獨(dú)進(jìn)口已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥臨床研究問(wèn)題的請(qǐng)示” 文件，對(duì)于單獨(dú)進(jìn)口已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥若藥學(xué)審查符合要求，可不再要求進(jìn)行臨床研究，直接審批辦理進(jìn)口藥品注冊(cè)證。 3抗HIV藥 根據(jù)藥監(jiān)辦200217號(hào)“關(guān)于解決艾滋病抗病毒治療問(wèn)題的意見”文件，對(duì)國(guó)外已批準(zhǔn)上

20、市的抗HIV藥物（原研發(fā)廠藥品）的進(jìn)口注冊(cè)免除臨床試驗(yàn)。 4 自2002年9月15日起施行的中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例第五章第三十七條規(guī)定“醫(yī)療機(jī)構(gòu)因臨床急需進(jìn)口少量藥品的，應(yīng)當(dāng)持醫(yī)療機(jī)構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證向國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門提出申請(qǐng)；經(jīng)批準(zhǔn)后，方可進(jìn)口。進(jìn)口的藥品應(yīng)當(dāng)在指定醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)用于特定醫(yī)療目的?！?5申報(bào)資料項(xiàng)目28符合要求的已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)注射劑等其他非口服固體制劑申請(qǐng)進(jìn)口，所用輔料和生產(chǎn)工藝與已上市銷售藥品一致的，可以免臨床研究。 七、其它的考慮 1補(bǔ)充申請(qǐng) 藥品注冊(cè)管理辦法（試行）第四章第二十五條規(guī)定：“在補(bǔ)充申請(qǐng)中，已上市藥品增加新適應(yīng)癥或者生產(chǎn)工藝等有重大改變的，需要進(jìn)行臨床研

21、究?！?如，某進(jìn)口化學(xué)藥品在獲準(zhǔn)進(jìn)口后提交補(bǔ)充申請(qǐng)，要求變更處方。新處方中含有某種專利輔料，該輔料未曾在國(guó)內(nèi)已上市的藥品中使用過(guò)。新處方同時(shí)改變了原處方的PH值和粘滯度，可能改變藥品的人體內(nèi)PK，并由此帶來(lái)新的安全性和/或有效性擔(dān)憂。故，該藥品應(yīng)進(jìn)行變更輔料后的新處方的臨床研究，并提供研究資料。 2用于罕見病者 國(guó)外的藥品管理體系中有一部分藥品屬于罕見病藥物或稱“孤兒藥”。據(jù)最新國(guó)外藥品注冊(cè)法規(guī)匯編所載，美國(guó)FDA、EMEA、TGA和韓國(guó)衛(wèi)生福利部對(duì)罕見病藥物/“孤兒藥”均有各自的管理策略。如：美國(guó)FDA認(rèn)定的“孤兒藥” 指用于治療罕見疾?。ㄔ诿绹?guó)發(fā)病人數(shù)少于200,000），如果是疫苗、診斷用藥、預(yù)防用藥，每年在美國(guó)用藥人數(shù)在200,000以下；藥物包括疫苗、診斷用藥、預(yù)防用藥在美國(guó)每年用于200,000或略多的病人，研究和開發(fā)藥物的投入不能從銷售中回報(bào)，并經(jīng)美國(guó)的藥品管理機(jī)構(gòu)確認(rèn)的藥物。 我國(guó)2002年頒布實(shí)施的藥品注冊(cè)管理辦法（試行）及以往的法規(guī)中均無(wú)“孤兒藥” 的概念。在藥品注冊(cè)管理辦法（試行）第四章第二十七條中規(guī)定“罕見病、特殊病種及其他情況，要求減少臨床研究病例數(shù)或者免做臨床試驗(yàn)的，必須經(jīng)國(guó)家