2018心腎綜合征治療進(jìn)展

1、 心 腎 綜 合 征(CRS) cardiorenal syndrome 2018 廊坊一 概述二 定義及分型三 發(fā)病機(jī)制四 治療五 小結(jié) 內(nèi)容心臟病與腎臟病之間存在著緊密聯(lián)系，能相互影響，這早已被臨床醫(yī)師關(guān)注。例如，失代償性心力衰竭、急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者常發(fā)生急性腎損害；另一方面，慢性腎臟病患者又常并發(fā)心血管疾病，并且已成為患者最重要死因(終末期腎病患者4451死于心血管疾病)。此外，當(dāng)心、腎疾病并存時(shí)，患者病情將更復(fù)雜，治療更困難，預(yù)后亦更差。心力衰竭(心衰)的發(fā)病率逐年升高，在美國(guó)有500萬(wàn)心衰患者，每年約1百萬(wàn)人發(fā)生失代償性心衰。我國(guó)心衰患病率為09，約有1200萬(wàn)心衰患者，并且隨年

2、齡的增高心衰發(fā)病率也增加。心衰往往并發(fā)腎功能不全即心腎綜合征(cardiorenal syndrome，CRS)，導(dǎo)致病死率增加。隨著心血管系統(tǒng)疾病及腎臟病的發(fā)生，隨著發(fā)展機(jī)制的深入研究及生化等方面的發(fā)展，人們?cè)絹?lái)越多的將目光聚焦在心臟及腎臟共患疾病上，即心腎綜合征。 二 定義及分型 2010 年，KDIGOADQI 發(fā)表專(zhuān)家共識(shí)，明確地將CRS定義為：心臟和腎臟其中一個(gè)器官的急性或慢性功能障礙可能導(dǎo)致另一器官的急性或慢性功能損害的臨床綜合征。 心腎綜合征的分型Ronco等根據(jù)心腎發(fā)病的急慢和先后 將CRS分為5個(gè)亞型急性心腎綜合征（ 型CRS ）慢性心腎綜合征（ 型CRS ）急性腎心綜合征（

3、 型CRS)慢性腎心綜合征（ 型CRS ）繼發(fā)性心腎綜合征（ 型CRS ）I型CRS：系指心功能突然惡化(如急性心源性休克、失代償性心力衰竭等)引起的急性腎損害。此型患者最常見(jiàn)。急性心腎綜合征（ I型CRS ）慢性心腎綜合征（ 型CRS ） 型CRS：系指慢性心功能異常(如慢性充血性心力衰竭)引起的進(jìn)行性慢性腎臟病。文獻(xiàn)報(bào)道約25的慢性充血性心力衰竭患者可能發(fā)生此型心腎綜合征。急性腎心綜合征（ 型CRS) 型CRS：系指腎功能突然惡化(如急性腎小管壞死、急進(jìn)性腎小球腎炎等)引起的急性心功能損害(如心力衰竭、節(jié)律紊亂、心肌缺血)。近代由于急性腎衰竭治療措施的增進(jìn)，此型已較少見(jiàn)。慢性腎心綜合征（

4、型CRS ） 型CRS：系指慢性腎臟病(如慢性腎小球腎炎等)引起的心功能減退、心室肥厚、心室舒張功能不全和(或)心血管不良事件危險(xiǎn)增加。此型患者也很常見(jiàn)。文獻(xiàn)報(bào)道，慢性腎臟病患者心臟病的病死率高于無(wú)慢性腎臟病者10-20倍；而且在慢性腎臟病的較早階段(如第2、3期)，心血管病的風(fēng)險(xiǎn)即已增加。繼發(fā)性心腎綜合征（ 型CRS ） 型CRS:系統(tǒng)性疾病(如糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、淀粉樣變病及敗血癥等)引起的心臟及腎臟功能損害三 發(fā)病機(jī)制型心腎綜合征發(fā)病機(jī)制。(1)腎臟低灌注，急性心衰時(shí)心輸出量減少致腎血流灌注不足，腎小球?yàn)V過(guò)率降低，腎臟缺血、缺氧導(dǎo)致腎單位的壞死和凋亡。心原性休克時(shí)腎灌注不足，導(dǎo)致腎前

5、性少尿，引起急性腎臟損傷。(2)腎靜脈充血，急性心功能不全時(shí)，周?chē)o脈壓增高，腎靜脈充血從而。腎間質(zhì)壓力升高，腎小管功能不全，入球小動(dòng)脈收縮，導(dǎo)致進(jìn)一步腎小球?yàn)V過(guò)率降低。(3)內(nèi)臟淤血水腫致腹內(nèi)壓增高。(4)充血性心衰患者的治療藥物也可導(dǎo)致。腎功能受損，如使用利尿劑可使血容量減少，患者聯(lián)合使用螺內(nèi)酯、受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等藥物時(shí)，腎功能損傷風(fēng)險(xiǎn)增加。擴(kuò)血管藥物治療，可引起低血壓、加重腎功能損傷。(5)使用造影劑進(jìn)行冠狀動(dòng)脈介入治療可導(dǎo)致造影劑腎病、腎臟損傷。心臟手術(shù)治療時(shí)，低溫、心臟停跳、減少腎臟灌注可致急性腎功能損傷。型心腎綜合征發(fā)病機(jī)制。(1)慢性心衰時(shí)心輸出量下降引起腎灌注

6、不足，腎臟長(zhǎng)期缺血缺氧增加腎臟對(duì)各種損害因素的敏感性。(2)腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的作用：慢性心衰時(shí)腎灌注不足激活RAAS，RAAS過(guò)度激活一方面導(dǎo)致心室重構(gòu)和纖維化，另一方面導(dǎo)致腎臟缺氧、血管收縮。腎小球硬化、腎小球間質(zhì)纖維化等。(3)一氧化氮氧自由基(NOROS)失衡：慢性心衰時(shí)氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，體內(nèi)ROS蓄積，使NO生物利用度降低，引起血管內(nèi)皮功能損傷及NO的其他生物學(xué)效應(yīng)如喪失，造成血容量增加及血壓升高。(4)炎癥反應(yīng)影響：氧化應(yīng)激是炎癥反應(yīng)的主要啟動(dòng)因子，可生成及激活多種前炎癥細(xì)胞因子，尤其是白細(xì)胞介素IL-l、IL-6、C反應(yīng)蛋白和TNF-。這些細(xì)胞因子的負(fù)性變力

7、可加劇心臟重構(gòu)，并發(fā)血栓形成，導(dǎo)致心腎結(jié)構(gòu)及功能改變等。(5)貧血：充血性心衰患者常出現(xiàn)貧血，除了胃腸道淤血致?tīng)I(yíng)養(yǎng)吸收障礙或營(yíng)養(yǎng)不良之外，繼發(fā)性血容量增多導(dǎo)致血液稀釋也是原因之一。此外心衰時(shí)升高的TNF一僅和IL-6抑制骨髓的造血，進(jìn)一步導(dǎo)致貧血。貧血一方面參與激活RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，導(dǎo)致心臟擴(kuò)大、加重心衰。另一方面損傷腎小管細(xì)胞氧供應(yīng)，導(dǎo)致腎臟慢性缺氧，最終導(dǎo)致腎單位減少，腎功能損傷。(6)醫(yī)原性因素：利尿劑相關(guān)性低血容量、藥物誘發(fā)的低血壓均可加速腎功能惡化。型心腎綜合征發(fā)病機(jī)制(1)急性腎損傷時(shí)腎小球?yàn)V過(guò)率減少，水鈉潴留，容量負(fù)荷增加，血壓升高，引起急性左心衰或急性肺水腫。(2)酸

8、中毒和尿毒素血癥致心肌收縮力降低，高血鉀引起心律失常、心臟停搏，尿毒素血癥可導(dǎo)致心包炎。(3)缺血性腎損傷可激活炎性通路，加重心肌細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)心力衰竭。(4)雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄是型CRS中的特殊類(lèi)型，41的患者出現(xiàn)急性肺水腫，其機(jī)制是RAAS的過(guò)度激活。型心腎綜合征發(fā)病機(jī)制(1)腎小球?yàn)V過(guò)率降低，水鈉潴留，血容量增加，誘發(fā)或加重心功能不全。(2)嚴(yán)重腎功能不全時(shí)促紅細(xì)胞生成素(EPO)絕對(duì)或相對(duì)不足產(chǎn)生貧血，貧血使心率代償性加快，心肌收縮力加強(qiáng)，引起心室重構(gòu)。 (3)慢性腎功能不全時(shí)炎癥激活，促進(jìn)ROS合成，激活RAAS， 加速心功能不全的發(fā)生。(4)RAAS持續(xù)性激活：腎功能衰竭時(shí)，神經(jīng)激素及

9、交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)兩者間的不協(xié)調(diào)也能激活RAAS，Ang II產(chǎn)生增加，從而激活還原型輔酶(NADPH)氧化酶，促進(jìn)活性氧族(ROS)的產(chǎn)生。 (5)SNS過(guò)度激活：SNS過(guò)度激活可誘發(fā)心肌細(xì)胞凋亡、局灶性心肌壞死及釋放兒茶酚胺使心臟肥大。同時(shí)，SNS長(zhǎng)期過(guò)度激活導(dǎo)致B腎上腺素受體不敏感，又可引起壓力感受器反射失調(diào)、心律穩(wěn)定性降低及心律失常的易感性增加。(1)缺氧、內(nèi)毒素直接損害心肌，影響心肌收縮力，同時(shí)引起腎臟損害。(2)SNS和RAAS系統(tǒng)激活使心室重構(gòu)、腎小球硬化、腎小管間質(zhì)纖維化。(3)各種原因致血管收縮，心臟負(fù)荷加重，腎灌注減少。型心腎綜合征發(fā)病機(jī)制四 腎病綜合征治療型心腎綜合征

10、治療急性心衰患者治療早期出現(xiàn)腎功能惡化是患者預(yù)后不良的一個(gè)重要因素。因此I型CRS的處理措施應(yīng)注意對(duì)腎功能的影響。血管擴(kuò)張劑和襻利尿劑被廣泛推薦在急性失代償期心力衰竭和I型CRS處理中。而新近的治療進(jìn)展如超濾、血管加壓素受體拮抗劑、選擇性腺苷A1受體拮抗劑、松弛素一2也有一定獲益。利尿劑利尿劑可迅速減輕容量負(fù)荷，降低心室充盈壓、減少肺充血，改善心衰癥狀，為美國(guó)心衰指南推薦的一線治療藥物。然而利尿劑可激活神經(jīng)激素系統(tǒng)、減少腎灌注，導(dǎo)致腎功能受損及利尿劑抵抗。過(guò)度使用利尿劑導(dǎo)致容量，心輸出量，GFR。增加其他心衰治療藥物（ACEI、ARB、利鈉肽、造影劑）對(duì)腎臟的毒副作用SOLVD和PRAISE研

11、究證實(shí)，大劑量利尿劑增加心衰和/或腎衰患者的死亡率，增加猝死率和泵衰竭死亡率為了減少利尿劑抵抗并預(yù)防腎損害，襻利尿劑聯(lián)合噻嗪類(lèi)藥物可有效減少利尿劑抵抗和水鈉潴留。也可聯(lián)合正性肌力藥物（多巴胺、多巴酚丁胺、米力農(nóng)、左西孟旦）以增強(qiáng)利尿效果。在嚴(yán)重心力衰竭低灌注的病人多巴胺可能需要比通常我們所說(shuō)的腎臟劑量（3-5g/kg.mim,）更高的劑量達(dá)到最大的增加腎血流量。有學(xué)者建議襻利尿劑持續(xù)靜脈滴注也可增強(qiáng)利尿作用。奈西立肽是重組人B型利鈉肽，主要藥理作用擴(kuò)張動(dòng)脈和靜脈，為新型血管擴(kuò)張劑，但其同時(shí)具有利鈉利尿、阻斷RAAS和SNS等有多種生物學(xué)效能，阻滯急性心衰演變中的惡性循環(huán)。奈西立肽2000年VM

12、AC試驗(yàn)結(jié)果表明應(yīng)用奈西立肽3 h內(nèi)可降低肺毛細(xì)血管楔壓，緩解呼吸困難。2001年FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于休息或輕微活動(dòng)時(shí)氣短的急性心衰患者。奈西立肽是作為血管擴(kuò)張劑治療急性心衰及慢性心衰急性發(fā)作，其主要作用是改善癥狀，不會(huì)加重腎功能損害，也不會(huì)增加病死率，進(jìn)一步證實(shí)了奈西立肽的安全性。奈西立肽的臨床有效性，尚需大規(guī)模的更合理的試驗(yàn)明確。血管加壓素又稱抗利尿激素，有3種亞型，V1V1和V2。V2受體位于的腎臟遠(yuǎn)端小管和集合管，通過(guò)腎小管的水通道蛋白作用，引起血管收縮和水的重吸收。心衰時(shí)，由于低血壓或者動(dòng)脈血容量減少，血管加壓素分泌增加。過(guò)量的血管加壓素可導(dǎo)致低鈉血癥。選擇性的V2拮抗劑，如托伐普坦和考

13、尼伐坦，可以有效地調(diào)動(dòng)自由水清除和增加低鈉血癥血清中的鈉。有研究表明急性心功能不全的患者使用托伐普坦，短期內(nèi)可改善心衰的癥狀且對(duì)腎功能無(wú)損害。血管加壓素受體拮抗劑心衰時(shí)血清腺苷水平升高，腺苷與A1受體結(jié)合促使腎入球小動(dòng)脈收縮，降低腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率，增強(qiáng)近端小管鈉的重吸收。腺苷A1受體拮抗劑則可阻斷其相互結(jié)合，改善腎功能，促進(jìn)鈉水排出體外。選擇性腺苷A1受體拮抗劑Givertz等通過(guò)對(duì)A1拮抗劑KW一3902的研究證實(shí)腺苷A1受體拮抗劑可增加尿量，減少利尿劑用量，改善腎功能。Gottlieb等對(duì)心衰患者使用A1拮抗劑BG9928，可增加鈉水排出，而不影響腎功能。松弛素-2：松弛素-2是一種

14、血管活性肽激素，具有擴(kuò)張血管、增加心輸出量，減少全身血管阻力、降低肺毛細(xì)血管楔壓等多種生物學(xué)和血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。serelaxin是重組人松弛素-2，可增加動(dòng)脈順應(yīng)性、心輸出量和腎血流量，從而發(fā)揮治療急性心衰的作用。松弛素-2Pre-RELAX-AHF研究顯示，松弛素可緩解呼吸困難癥狀、改善生存率、有效改善癥狀和臨床預(yù)后，且不良反應(yīng)與安慰劑組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。超濾可以改善利尿劑抵抗，清除體液的量較利尿劑更快，同時(shí)增加鈉清除，等滲清除體液不增加腎小管鈉吸收至遠(yuǎn)端腎單位及造成管球反饋機(jī)制的激活，而襟利尿劑則可能引起上述不良結(jié)果。理論上，超濾不引起血管緊張素系統(tǒng)的不良激活和SNS的過(guò)度反應(yīng)。引起低

15、血鉀和心律失常的風(fēng)險(xiǎn)更小。超濾UNLOAD試驗(yàn)比較了200例慢性心衰急性發(fā)作的住院患者，超濾或靜脈注射利尿劑，結(jié)果顯示超濾組患者體質(zhì)量下降更明顯，其90 d內(nèi)心衰再住院率、再住院天數(shù)都明顯下降，而兩組呼吸困難分?jǐn)?shù)、腎功能惡化之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CARRESSHF試驗(yàn)納入了188例CRS患者，隨機(jī)接受優(yōu)化利尿劑治療或超濾治療，結(jié)果顯示兩組患者的體質(zhì)量降低程度相近。在優(yōu)化利尿劑組，肌酐水平變化甚微。而超濾組肌酐顯著增加。兩組死亡或心衰住院率無(wú)顯著差異，但超濾組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率更高(72比57)，主要是腎功能衰竭、出血并發(fā)癥和靜脈導(dǎo)管相關(guān)的并發(fā)癥。UNLOAD試驗(yàn)和CARRESSHF試驗(yàn)針對(duì)

16、的均是利尿劑治療有應(yīng)答的患者，而目前超濾主要應(yīng)用于利尿劑無(wú)效的患者，對(duì)利尿劑抵抗的患者超濾的安全性及有效性需要更多的隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)。型心腎綜合征治療II型CRS除了常規(guī)心衰治療外，更強(qiáng)調(diào)ACEI的應(yīng)用及貧血糾正的管理。腎素血管緊張素(RAS)系統(tǒng)抑制劑(ACEI和ARB)：ACEI和ARB是治療慢性心衰的主要藥物之一，ACEI和ARB并不導(dǎo)致腎損害，但會(huì)引起腎血液動(dòng)力學(xué)改變，降低腎小球?yàn)V過(guò)率，在高容量負(fù)荷時(shí)應(yīng)用ACEI和ARB可減輕腎小球灌注，從而緩解腎損傷。然而腎小球?yàn)V過(guò)率的維持高度依賴于血管緊張素，輕微腎小球?yàn)V過(guò)率降低即可導(dǎo)致腎功能失代償。為減少腎臟損害的發(fā)生率，CRS患者應(yīng)在無(wú)明顯低血容量

17、時(shí)加用，且從小劑量開(kāi)始應(yīng)用。EPO（促紅細(xì)胞生成素）促紅細(xì)胞生成素）：貧血是CRS發(fā)生發(fā)展的因素之一。右心功能不全時(shí)，消化功能下降可出現(xiàn)貧血，腎功能不全時(shí)腎臟EPO生成減少可加重貧血。貧血又加重心腎損害。EPO增加紅細(xì)胞生成，增加組織中灌注氧數(shù)量，提高心衰患者的心功能及活動(dòng)耐力。早期研究表明心衰合并貧血患者，皮下注射EPO糾正貧血可以改善心功能，增加左心室射血分?jǐn)?shù)和運(yùn)動(dòng)時(shí)氧利用率。但腎功能不全的患者不推薦積極糾正貧血。型心腎綜合征治療型CRS患者心功能不全是繼發(fā)的，治療措施的關(guān)鍵是積極預(yù)防腎功能惡化，早期識(shí)別心臟損傷。維護(hù)酸堿平衡及電解質(zhì)平衡。當(dāng)急性腎損傷嚴(yán)重時(shí)，早期采用血液透析。腦利鈉肽：可

18、用于急性心衰的臨床診斷，對(duì)判斷預(yù)后亦有意義。在慢性腎臟疾病患者，BNP水平與心血管疾病病死率、總病死率和腎臟疾病的進(jìn)展相關(guān)。心臟損傷標(biāo)記物胱抑素C：較血清肌酐更早發(fā)現(xiàn)腎小球功能異常，檢測(cè)結(jié)果不受年齡、性別、種族和肌肉容積的影響，可在1h發(fā)現(xiàn)急性腎損傷，與中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白聯(lián)合應(yīng)用，可發(fā)現(xiàn)腎臟結(jié)構(gòu)和功能的早期損傷腎臟損傷分子1（KIM-1）：是缺血或腎毒性損傷近曲小管后在尿液中檢測(cè)到的蛋白質(zhì)，對(duì)缺血性急性腎損傷有特異性，與中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白聯(lián)用的敏感性較高，是早期急性腎損傷的重要標(biāo)記物腎損傷標(biāo)記物腎損傷標(biāo)記物中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)：存在于血液和尿液中，可用于造影劑引發(fā)的急性腎損傷和重癥患者急性腎損傷的檢測(cè)，在早期診斷和早期干預(yù)治療方面具有重要意義。型心腎綜合征治療型CRS：慢性腎臟疾病患者中慢性心功能不全的原因是多方面的。盡管ACEI和受體阻滯劑有保護(hù)作用，但只有少量的透析患者使用這些藥物。治療方面需加強(qiáng)利尿、減輕水鈉潴留，必要時(shí)需超濾脫水。其他關(guān)鍵策略還包括保持電解質(zhì)及酸堿平衡、降血壓、糾正貧血等。根據(jù)腎小球?yàn)V過(guò)率和腎臟疾病的嚴(yán)重程度根據(jù)腎小球?yàn)V過(guò)率和腎臟疾病的嚴(yán)重程度 將慢性腎臟疾病分為將慢性腎臟疾病分為5 5期期 分期 描述 GFR (ml/min/1.73m 2