毒理學(xué)基礎(chǔ)復(fù)習(xí)(終極總結(jié)版)★

1、毒理學(xué)基礎(chǔ)復(fù)習(xí)資料 ADME過程吸收 (Absorption) 、分布 (Distribution) 、代謝 (Metabolism)、排泄(Excretion致突變：外來因素，特別是化學(xué)物引起細(xì)胞核中的遺傳物質(zhì)發(fā)生改變的能力，而且次種改變可隨細(xì)胞分裂過程而傳遞。毒理學(xué)安全性評價：是利用規(guī)定的毒理學(xué)程序和方法評價化學(xué)物對機體產(chǎn)生有害效應(yīng)（損傷、疾病或死亡），并外推和評價在規(guī)定條件下化學(xué)物暴露對人體和人群的健康是否安全。自由基：是在其外層軌道中含有一個或多個不成對電子的分子或分子片段?；瘜W(xué)物通過接受一個電子、丟失一個電子或共價鍵均裂而形成自由基。三段生殖毒性試驗主要是根據(jù)以上發(fā)育階段的區(qū)分來設(shè)計

2、的，每一段試驗大致相當(dāng)于上述兩個階段。三段生殖毒性試驗分別為： 1段：生育能力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗（一般生殖毒性試驗） 2段：胚體胎體毒性試驗（致畸試驗） 3段：出生前后發(fā)育毒性試驗（圍生期毒性試驗）3R原則：替代、減少和優(yōu)化致畸：致畸物引起畸形（發(fā)育物體解剖學(xué)上形態(tài)結(jié)構(gòu)的缺陷）。脂/水分配系數(shù)：當(dāng)一種物質(zhì)在脂相和水相之間的分配達(dá)到平衡時，其在脂相和水相中溶解度的比值。機體負(fù)荷：是指在體內(nèi)化學(xué)物和（或）其代謝物的量及分布。0201633、適應(yīng)：是機體對一種通常能引起有害作用的化學(xué)物顯示不易感性或易感性降低。0201734、受體：是能與配體或激活劑高度選擇性結(jié)合，并隨之發(fā)生特異性效應(yīng)的生物大分

3、子或生物大分子復(fù)合物。02023第一章 緒論毒理學(xué)基礎(chǔ) 第5版+第6版，預(yù)防醫(yī)學(xué) 人民衛(wèi)生出版社 主編：王心如（一）概念毒理學(xué)（Toxicology）：研究外源性化學(xué)物質(zhì)對生物機體的損害作用的學(xué)科(傳統(tǒng)定義) 。現(xiàn)代毒理學(xué)(modern Toxicology )：研究所有外源因素（如化學(xué)、物理和生物因素）對生物系統(tǒng)（living systems）的損害作用、生物學(xué)機制(biologic mechanisms)、安全性評價(safty evaluation)與危險性分析(risk analysis)的科學(xué)。衛(wèi)生毒理學(xué)（health toxicology）是利用毒理學(xué)的基本原理和方法，從預(yù)防醫(yī)學(xué)角

4、度研究人類環(huán)境中可能接觸的有害因素對生物機體的損害作用及其機理的科學(xué),亦可稱“預(yù)防毒理學(xué)”。（二）研究內(nèi)容毒理學(xué)兩個基本功能：檢測理化因素產(chǎn)生的有害作用的性質(zhì)（危害性鑒定功能）評價在特殊暴露條件下出現(xiàn)毒性的可能性（危險度評價功能）毒理學(xué)三大研究領(lǐng)域：1、描述毒理學(xué)(descriptive toxicology)：直接關(guān)注外源性物質(zhì)的毒性鑒定，研究化學(xué)物的毒性表現(xiàn),對外源化學(xué)物的毒性做到“知其然”。效應(yīng)：是指外源化學(xué)物對生物體作用所引起的生物學(xué)改變，這類生物效應(yīng)的強度是連續(xù)增加或減少的變量，用計量數(shù)據(jù)表示其強度，稱量效應(yīng)。（平均數(shù)）反應(yīng)：是某些效應(yīng)只能以有或無、正常或不正常、陰性或陽性表示，稱為

5、質(zhì)效應(yīng)，統(tǒng)計中的計數(shù)資料。（百分比）劑量-反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系：是指外源化學(xué)物作用于生物體時的劑量與引起生物作用的發(fā)生率或計量強度之間的相互關(guān)系。 在一定低劑量范圍內(nèi)，其化學(xué)物作用的方向完全與高劑量相反，出現(xiàn)毒物興奮效應(yīng)現(xiàn)象呈現(xiàn)J型形狀。 2、 機制毒理學(xué)(mechanistic toxicology)：識別和了解內(nèi)源和外源因素對生物系統(tǒng)產(chǎn)生損害作用的細(xì)胞、生化和分子機制。對外源化學(xué)物的毒性做到“知其所以然”。外源化學(xué)物進(jìn)入機體產(chǎn)生有害效應(yīng)，3個階段：1）接觸相：是指化學(xué)物的組成、理化性質(zhì)、接觸濃度或劑量，以及進(jìn)入體內(nèi)的途徑。2）毒物動力學(xué)相：是化學(xué)物進(jìn)入物進(jìn)入體內(nèi)的吸收、轉(zhuǎn)運、分布、蓄積、生物轉(zhuǎn)

6、化和排出過程；3）毒效動力學(xué)相：是指化學(xué)物的活性形式到達(dá)靶組織，作用于受體，與其他分子結(jié)合并產(chǎn)生毒效應(yīng)。3、管理毒理學(xué)(regulatory toxicology)：將毒理學(xué)的原理、技術(shù)和研究結(jié)果應(yīng)用于化學(xué)物管理，根據(jù)描述和機制毒理學(xué)研究資料進(jìn)行科學(xué)決策，協(xié)助政府部門制訂相關(guān)法規(guī)條例和管理措施并付諸實施，以確?；瘜W(xué)物、藥品、食品、化妝品、健康相關(guān)產(chǎn)品等進(jìn)入市場后足夠安全，達(dá)到保護人民群眾身心健康的目的.核心基礎(chǔ)：危險度評價?；诿枋觥C制毒理學(xué)資料進(jìn)行。三致作用：是指化學(xué)物對生物體遺傳物質(zhì)的誘發(fā)突變、致癌作用、致畸作用等遠(yuǎn)期效應(yīng)。管理毒理學(xué)研究內(nèi)容：安全性評價、危險度評定、危險性管理與交流。1

7、）安全性評價：是通過動物實驗好（或）人群觀察，闡明某一化學(xué)物的毒性及其潛在危害。可分為三階段試驗：第一階段：急性毒性試驗、局部毒性試驗、亞急性毒性試驗/短期重復(fù)劑量毒性試驗（28d） 第二階段：亞慢性試驗或者先遺傳毒性試驗后亞慢性試驗。 第三階段：生殖毒性試驗、發(fā)育毒性試驗（致畸試驗）、致癌實驗、慢性毒性試驗。危害：是指化學(xué)物引起有害作用的可能性（不涉及劑量大小、反應(yīng)的多少或效應(yīng)的嚴(yán)重程度）安全性：是指在一定接觸條件下化學(xué)物不引起或只引起可被接受的輕微損害。2）危險度評定：是安全性評價的進(jìn)一步發(fā)展，是一種定量評定，是毒理學(xué)的科學(xué)性與毒理學(xué)的藝術(shù)性的結(jié)合與發(fā)展，看預(yù)測化學(xué)物在接觸人群中引起有害健

8、康效應(yīng)（危險）的發(fā)生率。危險度：是指在特定條件下接觸某種水平的化學(xué)物而產(chǎn)生健康損害的與其頻率，（統(tǒng)計概念），可用絕對危險度或相對危險度表示。危險度評定包括：危害識別（hazard identification）、劑量反應(yīng)關(guān)系評定（dose-response assessment）、暴露評定（exposure assessment）、危險度表征（risk characterization）。危險度評定是對各種環(huán)境有害因素進(jìn)行掛歷的主要依據(jù)，是管理毒理學(xué)的核心內(nèi)容。3）危險性管理：根據(jù)化學(xué)物與人類生活的密切關(guān)系，采取相應(yīng)管理措施。4）危險性交流：是個體、群體以及機構(gòu)之間交換信息和看法的相互過程。強

9、調(diào)雙向的作用過程。危險性感知：是公眾對實際危害或危險性的認(rèn)知狀態(tài)，通常受危險地特征影響使當(dāng)事人會夸大或縮小對危險度的看法。（三）毒理學(xué)展望：1、 從高度綜合到高度分化；2、 從整體動物實驗到替代試驗（替代法，即3R法：優(yōu)化試驗方法和技術(shù)、減少受試動物數(shù)量和痛苦、取代整體動物實驗的方法）；3、 從閾劑量到基準(zhǔn)劑量（用基準(zhǔn)劑量法BMD來替代NOALEL未觀察到有害作用劑量、LOAEL觀察到有害作用的最小劑量。BMD指ED1、ED5或ED10的95%的可信區(qū)間下限值。）4、 從構(gòu)效關(guān)系到定量構(gòu)效關(guān)系5、 從傳統(tǒng)毒理學(xué)到系統(tǒng)毒理學(xué)。系統(tǒng)毒理學(xué)的概念？是將毒物基因組學(xué)、傳統(tǒng)毒理 學(xué)和生物信息學(xué)融合形成的

10、一個新體系，即以基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、表型組學(xué)等為技術(shù)平臺，在細(xì)胞、組織、器官和生物整體水平研究結(jié)構(gòu)和功能各異的各種分子及其相互作用，并通過計算生物學(xué)定量描述和預(yù)測生物功能、表型和行為等。 第一章真題：1、體內(nèi)試驗與體外實驗差別：體內(nèi)試驗是毒理學(xué)研究標(biāo)準(zhǔn)的基本方法，其結(jié)果原則上可外推到人。但該實驗影響因素較多，難以解釋和闡明外源物質(zhì)的代謝通路和毒作用機制。 體外實驗多用于外源物質(zhì)毒作用的初步篩檢、作用機制和代謝轉(zhuǎn)化研究。但該實驗系統(tǒng)缺乏體內(nèi)試驗的毒物代謝動力學(xué)過程，難以進(jìn)行外源物質(zhì)的亞慢性和慢性毒作用研究。體內(nèi)試驗與體外實驗應(yīng)相互補充并驗證。第2章 毒理學(xué)基本概念1毒性和毒

11、效應(yīng)毒性（toxicity）：指化學(xué)物質(zhì)引起有害作用的固有能力。/是物質(zhì)內(nèi)在的、不變的性質(zhì)，取決于物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。劑量相同時，對機體損害能力越大的化學(xué)物質(zhì)，毒性越高。相對于同一損害指標(biāo)，需要劑量越小的化學(xué)物質(zhì)，其毒性越大。在一定意義上，只要達(dá)到一定數(shù)量，任何物質(zhì)對機體都具有毒性；在一般情況下，如果低于一定數(shù)量，任何物質(zhì)都不具備毒性；關(guān)鍵是此種物質(zhì)與機體接觸的量。除物質(zhì)與機體接觸的數(shù)量外，還與物質(zhì)本身的理化性質(zhì)以及其與機體接觸的途徑有關(guān)。毒物(poison)：是指在一定條件下，以較小劑量進(jìn)入機體就能干擾正常的生化過程或生理功能，引起暫時的或永久性的病理改變，甚至危及生命的化學(xué)物質(zhì)。2005，20

12、08外源化學(xué)物暴露吸收、分布、代謝、排泄終毒物作用靶器官（分子、細(xì)胞、器官）毒效應(yīng)1、 外源化學(xué)物(xenobiotic) 是指人類生活外界環(huán)境中存在，可能與機體接觸并進(jìn)入機體，在體內(nèi)產(chǎn)生一定生物學(xué)作用的化學(xué)物質(zhì)。2010包括：1）工業(yè)化學(xué)物 2）環(huán)境污染物 3）食品中的有害成分 4)農(nóng)用化學(xué)物 5）生活日用品中的有害成分 6）生物毒素 7）醫(yī)用藥物 8）軍用毒劑 9）放射性核素2、 內(nèi)源性化學(xué)物（endogenous substance ）是指機體內(nèi)本身存在的或正常物質(zhì)代謝過程中所形成的中間產(chǎn)物或終產(chǎn)物。 如：NH3、胺類、激素、膽色素、神經(jīng)遞質(zhì)等.毒素是一類特殊的毒物，是由活的機體產(chǎn)生的，

13、其化學(xué)結(jié)構(gòu)尚不完全清楚的毒物.中毒(poisoning)：是指生物體受到毒物作用而引起功能性或器質(zhì)性改變后出現(xiàn)的疾病狀態(tài)。根據(jù)病變發(fā)生的快慢，中毒可分為急性中毒和慢性中毒。毒效應(yīng)（toxic effect）：又稱為毒作用，是化學(xué)物質(zhì)對機體所致的不良或有害的生物學(xué)改變。毒效應(yīng)是化學(xué)物質(zhì)或代謝產(chǎn)物在作用部位達(dá)到一定數(shù)量并停留一定時間，與組織大分子成分互相作用的結(jié)果。當(dāng)改變暴露條件時，毒效應(yīng)會相應(yīng)改變。毒性與毒效應(yīng)的概念區(qū)別：毒性是一種能力、化學(xué)物固有的生物學(xué)性質(zhì)（不能改變），毒效應(yīng)是一種化學(xué)毒性在某些條件下引起機體健康有害作用的表現(xiàn)（改變條件可影響）。/中毒是一種狀態(tài)。損害作用（adverse e

14、ffect）：指影響機體行為的生物化學(xué)改變，功能紊亂或病理損害，或者降低對外界環(huán)境應(yīng)激的反應(yīng)能力。 試驗中觀察到的效應(yīng)是否為有害效應(yīng)依賴于該效應(yīng)的性質(zhì)，需要專家判斷（如有機磷農(nóng)藥引起的膽堿酯酶抑制是暴露標(biāo)志，不是毒性效應(yīng)）。非損害作用（non-adverse effect）：機體發(fā)生的生物學(xué)變化應(yīng)在機體適應(yīng)代償能力范圍之內(nèi)，機體對其他外界不利因素影響的易感性也不應(yīng)增高。2外源化學(xué)物作用于人體的毒效應(yīng)譜2.1毒效應(yīng)譜毒效應(yīng)譜(spectrum of toxic effects)：指機體接觸外源化學(xué)物后，取決于外源化學(xué)物的性質(zhì)和劑量，可引起多種變化。（非課本摘錄）隨劑量逐步增加看表現(xiàn)為：1）機體對

15、外源化學(xué)物負(fù)荷增加2）意義不明的生理和生化改變 3）亞臨床癥狀 4）臨床中毒 5）死亡。毒效應(yīng)譜還包括：致癌、致突變、致畸作用。機體負(fù)荷：是指在外源化學(xué)物和（或）其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)的量及分布。人體接觸毒物后的反應(yīng)：適應(yīng)：是機體對環(huán)境條件改變的反應(yīng)，此反應(yīng)物不可逆的紊亂和不超過正常穩(wěn)態(tài)?？剐院湍褪芟嚓P(guān)，但含義不同。1、抗性：是一個群體對于應(yīng)激原化學(xué)物反應(yīng)的遺傳結(jié)構(gòu)改變，以致與未暴露的群體相比有更多的個體對該化學(xué)物不易感?？剐援a(chǎn)生必須有化學(xué)物的選擇及隨后的繁殖遺傳。2、耐受：對個體是指獲得對某種化學(xué)物毒作用的抗性，通常是早先暴露的結(jié)果，表現(xiàn)為對該化學(xué)物毒性作用反應(yīng)性降低。如應(yīng)激蛋白（鎘進(jìn)入人體-金屬

16、硫蛋白表達(dá)增加，與金屬結(jié)合使肝腎毒性減弱，經(jīng)血液通過腎臟排出體外）。適應(yīng)是導(dǎo)致耐受的過程。2.2毒作用分類1、 速發(fā)性或遲發(fā)性作用速發(fā)性毒作用immediate toxic effect:某些外源化學(xué)物在一次暴露后的短時間內(nèi)所引起的即刻毒作用。如氰化鉀急性中毒。暴露后迅速中毒，說明其吸收、分布快，作用直接；中毒后恢復(fù)快，說明毒物能很快排出或被解毒。遲發(fā)性毒作用delayed toxic effect：一次或多次暴露某些外源化學(xué)物后，經(jīng)一定的時間間隔才出現(xiàn)的毒作用稱之。如有機磷類化合物中毒，化學(xué)致癌物（初次暴露后1020年才出現(xiàn)腫瘤），遲發(fā)性神經(jīng)毒作用。20102、 全身或局部作用：局部毒作用l

17、ocal toxic effect:某些外源化學(xué)物在機體暴露部位直接造成的損害作用。如酸堿造成的皮膚損害。全身毒作用systemic toxic effect:某些外源化學(xué)物被機體吸收并分布至靶器官或全身后所產(chǎn)生的損害作用。如一氧化碳引起全身缺氧。大多數(shù)化學(xué)物為全身毒作用，有些兩種作用都有。如：四乙基鉛中毒，作用于皮膚吸收部位，然后分布至全身對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和其他器官產(chǎn)生毒作用。3、 可逆或不可逆作用可逆作用reversible effect:指停止暴露外源化學(xué)物后可逐漸消失的毒作用。不可逆作用irreversitble effect：指停止暴露外源化學(xué)物后其毒作用繼續(xù)存在，甚至對機體造成進(jìn)一步

18、損害作用。如肝硬化和腫瘤等?；瘜W(xué)物毒作用可逆與否主要取決于受損傷組織修復(fù)再生能力。4、 超敏反應(yīng)（hypersensitivity）也稱變態(tài)反應(yīng)，是機體對外源化學(xué)物產(chǎn)生的一種病理性免疫反應(yīng)。I型超敏反應(yīng)也叫變態(tài)反應(yīng)。無典型S型劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線，但對特定個體而言，變態(tài)反應(yīng)可跟劑量有關(guān)，如花粉過敏的人，其反應(yīng)強度與花粉濃度有關(guān)。5、 特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncratic reaction,IR）·····通常是指機體對外源化學(xué)物的一種遺傳性異常的反應(yīng)性（過強或過弱的反應(yīng)性），主要由于基因多態(tài)性，而與免疫超敏反應(yīng)無關(guān)。 高敏感性：是指某一動物群體

19、在接觸較低劑量的特異外源化學(xué)物后，當(dāng)大多數(shù)動物尚未表現(xiàn)任何異常時，就有少數(shù)動物個體出現(xiàn)了中毒癥狀 。 高耐受性：是指接觸某一外源化學(xué)物的動物群體中有少數(shù)個體對其毒作用特別不敏感，可以耐受遠(yuǎn)高于其他個體所能耐受的劑量。2.3選擇性毒性（selective toxicity）：一種化學(xué)物質(zhì)只對某種生物產(chǎn)生損害作用，而對其他種類生物無害；或只對機體內(nèi)某一組織器官發(fā)揮毒性，而對其他組織器官不具毒作用。選擇性毒性產(chǎn)生的原因：（ 簡答題）（1）物種和細(xì)胞學(xué)差異 （細(xì)菌、青霉素）（2）不同組織器官對化學(xué)物質(zhì)親和力的差異（百草枯、肺） （3）不同生物或組織器官對化學(xué)物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化過程的差異（ 磺胺類藥物的發(fā)明）

20、（4）不同組織器官對化學(xué)物質(zhì)所致?lián)p害的修復(fù)能力的差異（肝、腎再生能力強，腦、神經(jīng)再生能力弱）靶器官 (target organ)：外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官就稱為該物質(zhì)的靶器官。特點：õ 一種毒物可以有幾個靶器官，不同的毒物可以作用于同一個或同幾個靶器官。 õ 在同一靶器官產(chǎn)生相同毒效應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)，其作用機制可能不同。 高危人群：易受環(huán)境因素?fù)p害的那部分易感人群稱為高危人群（high rish group）。易感性的生物學(xué)基礎(chǔ)：年齡（不同年齡的人對某種環(huán)境因素作用的反應(yīng)不同，如老人/兒童）、性別、遺傳因素（遺傳多態(tài)性影響毒物易感性）、營養(yǎng)與膳食情況（營養(yǎng)缺乏加劇某些

21、污染物的毒作用）、疾病狀況（某些患者易受有害物質(zhì)影響）、其他（有些因素是人體暴露污染物機會增加）、適應(yīng)和耐受對個體易感性也有重要作用。 簡答題2.4生物學(xué)標(biāo)志生物學(xué)標(biāo)志（biomarker）: 又稱生物學(xué)標(biāo)記或生物學(xué)標(biāo)志物，是針對通過生物學(xué)屏障并進(jìn)入組織或體液的化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物，以及它們引起的生物學(xué)效應(yīng)而采用的檢測指標(biāo)。2010通常把生物學(xué)標(biāo)志分為暴露標(biāo)志、效應(yīng)標(biāo)志和易感性標(biāo)志。1、暴露生物學(xué)標(biāo)志是測定組織、體液或排泄物中吸收的外源化學(xué)物、其代謝物或與內(nèi)源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物，作為吸收劑量或靶劑量的指標(biāo)，提供關(guān)于暴露于外源化學(xué)物的信號。暴露生物標(biāo)志包括內(nèi)劑量標(biāo)志和生物效應(yīng)劑量標(biāo)志（如血紅蛋白加合

22、物、DNA加合物、代謝物、化學(xué)物原型）?？捎糜谠u價暴露水平或建立生物閾限量。2.效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志：指機體中可測出的生化、生理、行為或其他改變的指標(biāo)，包括反映早期生物效應(yīng)、結(jié)構(gòu)和功能改變、及疾病三類標(biāo)志物，提示與不同靶細(xì)胞劑量的外源化學(xué)物或其代謝物有關(guān)聯(lián)的對健康有害效應(yīng)的信息。3.易感生物學(xué)標(biāo)志：是關(guān)于個體對外源化學(xué)物得生物易感性的指標(biāo)，即反映機體先天具有或后天獲得的對暴露外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的標(biāo)志。如環(huán)境化學(xué)物在暴露者體內(nèi)代謝酶及靶分子的基因多態(tài)性。環(huán)境因素作為應(yīng)激源時，機體神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的反應(yīng)/適應(yīng)性也可以反映機體易感性。 暴露生物標(biāo)志物 效應(yīng)生物標(biāo)志物 暴露吸收劑量靶劑量 生物學(xué)效應(yīng)

23、健康效應(yīng) 易感性生物標(biāo)志物生物學(xué)標(biāo)志的意義：生物學(xué)標(biāo)志可能成為評價外源化學(xué)物對人體健康狀況影響的有力工具。暴露標(biāo)志用于人群可定量確定個體的暴露水平;效應(yīng)標(biāo)志可將人體暴露與環(huán)境引起的疾病提供聯(lián)系，可用于確定劑量反應(yīng)關(guān)系和有助于在高劑量暴露下獲得的動物實驗資料外推人群低劑量暴露的危險度；易感性標(biāo)志可鑒定易感個體和易感人群，應(yīng)在危險度評定和危險度管理中予以充分的考慮。2007簡答3 劑量和劑量-反應(yīng)關(guān)系3.1劑量和暴露特征劑量效應(yīng)曲線一般呈現(xiàn)上升或下降的雙曲線形、直線形或S形曲線等多種形狀。劑量 是決定外源化學(xué)物對機體損害作用的重要因素，通常是指機體接觸外源化學(xué)物的量或給予受試物的量。暴露劑量（試驗

24、情況下稱給予劑量）： 表示個人或人群暴露的物質(zhì)的量。暴露劑量包括潛在劑量和應(yīng)用劑量。潛在劑量（potential dose）：是指機體實際攝入、吸入或應(yīng)用于皮膚的外源化學(xué)物的量。應(yīng)用劑量（applied dose）：是指直接與機體的吸收屏障接觸可供吸收的量。內(nèi)劑量（internal dose）：指已被吸收進(jìn)入機體血流的外源化學(xué)物的量。靶器官劑量（target organ dose）/到達(dá)劑量（delivered dose）/生物有效劑量（biologically effective dose）：是指發(fā)生損害部位的外源化學(xué)物的量，可更好的反映劑量效應(yīng)之間的聯(lián)系。與健康效應(yīng)的機制聯(lián)系從低到高順序：

25、潛在劑量，應(yīng)用劑量，內(nèi)劑量，到達(dá)劑量，生物有效劑量。暴露特征：影響外源化學(xué)物對機體毒作用的性質(zhì)和程度。1、 暴露途徑：靜脈注射腹腔注射肌內(nèi)注射經(jīng)口經(jīng)皮2、 暴露期限：2.1急性：24h內(nèi)1次或多次染毒。2.2亞急性：1個月或短于1個月的重復(fù)染毒。2.3亞慢性：1個月至3個月的重復(fù)染毒。 統(tǒng)稱為重復(fù)染毒實驗。2.4慢性：3個月以上的重復(fù)染毒。3、 暴露特征是決定外源化學(xué)物對機體損害作用的另一個重要因素（劑量是其中一個重要因素）：包括暴露途徑和暴露期限及暴露頻率。3.2劑量效應(yīng)關(guān)系與劑量反應(yīng)關(guān)系的區(qū)別與意義（簡答題2010）效應(yīng)：是量反應(yīng)（graded response），表示暴露一定劑量外源化學(xué)

26、物后所引起的一個生物個體、器官或組織的生物學(xué)改變。屬于計量資料，有強度和性質(zhì)的差別，可用某種測量數(shù)值表示。反應(yīng)：是質(zhì)反應(yīng)（quantal response），指暴露某一化學(xué)物得群體中出現(xiàn)某種效應(yīng)的個體在群體中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、腫瘤發(fā)生率等。屬于計數(shù)資料，沒有強度的差別，不能以具體的數(shù)值表示，而只能以“陰性或陽性”、“有或無”來表示。劑量效應(yīng)關(guān)系（ dose-effect relationship ），現(xiàn)稱劑量-量反應(yīng)關(guān)系（graded dose-response relationship）、：表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與個體中發(fā)生的量反應(yīng)強度之間的關(guān)系。量反應(yīng)的量效曲線提示了

27、毒物的最大效能。劑量-反應(yīng)關(guān)系（dose-response relationship ），現(xiàn)稱劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系（quantal dose-response relationship）表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與某一群體中質(zhì)反應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。質(zhì)反應(yīng)的量效曲線提示了群體對毒物反應(yīng)的差異。 2005劑量-量反應(yīng)關(guān)系和劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系統(tǒng)稱為劑量-反應(yīng)關(guān)系，是毒理學(xué)的重要概念?；瘜W(xué)物質(zhì)的劑量越大，所致的量反應(yīng)強度應(yīng)該越大，或出現(xiàn)的質(zhì)反應(yīng)發(fā)生率應(yīng)該越高。劑量-反應(yīng)關(guān)系是受試物與機體損傷之間存在因果關(guān)系的證據(jù)。實驗研究（微觀）：用實驗為人類提供劑量效應(yīng)（反應(yīng)）關(guān)系等資料，結(jié)合人群接觸水平對化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行安全性評價

28、。4毒理學(xué)（體內(nèi)外試驗）的研究方法優(yōu)缺點（簡答題：2010）1、體內(nèi)實驗（in vivo test）：也稱整體動物實驗。哺乳動物體內(nèi)試驗是毒理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的研究方法，其結(jié)果原則上可外推到人；但體內(nèi)試驗影響因素較多，難以進(jìn)行代謝和機制研究。2、 體外實驗(in vitro test)：利用游離的器官、培養(yǎng)的細(xì)胞或細(xì)胞器、生物模擬系統(tǒng)進(jìn)行毒理學(xué)研究，多用于外源化學(xué)物對機體急性毒作用的初步篩檢、作用機制和代謝轉(zhuǎn)化過程的深入觀察研究。3、 人體觀察：通過中毒事故的處理或治療，可以直接得到關(guān)于人體的毒理學(xué)資料。在新藥的臨床期試驗，評價新藥的安全性。4、流行病學(xué)研究 毒理學(xué)研究方法的優(yōu)缺點 研究方法4流行病學(xué)研

29、究 3受控的臨床研究 1毒理學(xué)體內(nèi)試驗 2毒理學(xué)體外試驗 優(yōu)點 1真實的暴露條件2、在各化學(xué)物之間發(fā)生相互作用3、測定在人群的作用4、表示全部的人敏感性1、規(guī)定的限定暴露條件2、在人群中測定反應(yīng)3、對某組人群(如哮喘)的研究是有力的4、能測定效應(yīng)的強度 1、易于控制暴露條件2、能測定多種效應(yīng)3、能評價宿主持征的作用(如：性別、年齡、遺傳特征等和其他調(diào)控因素飲食等)4、能評價機制 1.影響因素少，易于控制2.可進(jìn)行某些深入的研究(如：機制，代謝)3.人力物力花費較少 缺點1.耗資、耗時多2.(多為回顧性)，無健康保護3.難以確定暴露，有混雜暴露問題4.可檢測的危險性增加必需達(dá)到2倍以上5.測定指

30、標(biāo)較粗(發(fā)病率，死亡率) 1.耗資多2.較低濃度和較短時間的暴露3.限于較少量的人群(一般50)4.限于暫時、微小、可逆的效應(yīng)5.一般不適于研究最敏感的人群1.動物暴露與人暴露相關(guān)的不確定性2.受控的飼養(yǎng)條件與人的實際情況不一致3.暴露的濃度和時間的模式顯著地不同于人群的暴露 1.不能全面反映毒作用，不能作為毒性評價和危險性評價的最后依據(jù)2.難以觀察慢性毒作用 5、毒性參數(shù)和安全限值半數(shù)致死劑量（median lethal dose，LD50）：化學(xué)物質(zhì)引起一半受試對象出現(xiàn)死亡所需要的劑量，又稱致死中量。LD50是評價化學(xué)物質(zhì)急性毒性大小最重要的參數(shù)，也是對不同化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行急性毒性分級的基礎(chǔ)標(biāo)

31、準(zhǔn)?；瘜W(xué)物質(zhì)的急性毒性越大，其LD50的數(shù)值越小。半數(shù)致死量的概念和意義：概念 引起半數(shù)動物死亡所需的劑量。通過統(tǒng)計處理計算得到常用以表示急性毒性的大小，最敏感。意義 環(huán)境毒理學(xué)中，半數(shù)耐受限量用于表示一種外源化學(xué)物對某種水生生物 的急性毒性，即一群水生生物(例如魚類)中50%個體 在一定時間(48h)內(nèi)可以耐受(不死亡)的某種外源化學(xué)物在水中的濃度(mg/L)，一般用TLm48表示。閾值（threshold）：為一種物質(zhì)使機體開始發(fā)生效應(yīng)的劑量或濃度，即低于閾值時效應(yīng)不發(fā)生，而達(dá)到閾值時效應(yīng)將發(fā)生。 有害效應(yīng)閾值應(yīng)在NOAEL和LOAEL之間，非有害效應(yīng)閾值應(yīng)在LOEL和NOEL之間。 一般

32、認(rèn)為一般毒性（器官毒性）和致畸作用的劑量反應(yīng)關(guān)系有閾值的；遺傳毒性致癌物和性細(xì)胞致突變物無閾值。致死劑量或濃度：指在急性毒性試驗中外源化學(xué)物引起受實驗動物死亡的劑量或濃度，通常按照引起動物不同死亡率所需劑量來表示。生物有效劑量（biologically effictive dose） / 靶劑量（target dose）：是指送達(dá)劑量中到達(dá)毒作用部位的部分。絕對致死劑量或濃度（LD100或LC100）： 指引起一組受試驗動物全部死亡的最低劑量或濃度。2003半數(shù)致死劑量或濃度（LD50或LC50）：指引起一組受試驗動物半數(shù)死亡的劑量或濃度。2010最小致死劑量或濃度（ MLD，LD01或MLC

33、，LC01）：指一組試驗動物中，僅引起個別動物死亡的最小劑量或濃度。2010最大非致死量或濃度/最大耐受劑量（MTD,LD0或LC0）：指在一組受試實驗動物中，不引起動物死亡的最大劑量或濃度。2008觀察到有害作用的最低水平（LOAEL）：在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種物質(zhì)引起機體某種有害作用的最低劑量或濃度。2010,2014未觀察到有害作用水平（NOAEL）：在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種外源化學(xué)物不引起機體可檢測到的有害作用的最高劑量或濃度。2005,2007觀察到作用的最低水平（LOEL）：在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，與適當(dāng)對照機體比較，一種物質(zhì)引起機體某種

34、作用的最低劑量或濃度?；鶞?zhǔn)劑量（BMD）：指ED1,ED50,或ED100的95%可信限下限值。2008未觀察作用水平（NOEL）：在規(guī)定暴露條件下，通過實驗和觀察，與適當(dāng)?shù)膶φ阵w比較，一種物質(zhì)不引起機體任何作用的最高劑量或濃度。有效劑量ED、中毒劑量TD、致死劑量LD。ED與LD平行。毒作用帶（toxic effect zone）：是表示化學(xué)物質(zhì)毒性和毒作用特點的重要參數(shù)之一，分為急性毒作用帶與慢性毒作用帶。1、急性毒作用帶（acute toxic effect zone, Zac）：為半數(shù)致死劑量與急性閾劑量（急毒最大無NOAEL最小有LOAEL）的比值，表示為：Zac=LD50/Lima

35、c Zac值小，說明化學(xué)物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險性大；反之，則說明引起死亡的危險性小。2、慢性毒作用帶（chronic toxic effect zone,Zch）：為急性閾劑量與慢性閾劑量（慢毒最大無NOAEL最小有LOAEL）的比值，表示為：Zch= Limac /Limch Zch值大，說明Limac 與Limch之間的劑量范圍大，由極輕微的毒效應(yīng)到較為明顯的中毒表現(xiàn)之間發(fā)生發(fā)展的過程較為隱匿，易被忽視，故發(fā)生慢性中毒的危險性大；反之，則說明發(fā)生慢性中毒的危險性小。2010安全限值（safety limit value）指為保護人群健康，對某種環(huán)境因素

36、（物理化學(xué)生物）的總攝入量的限制性量值或在生產(chǎn)生活環(huán)境和各種介質(zhì)（水土壤空氣食物）中所規(guī)定的濃度和暴露時間的限制性量值，在低于該濃度和暴露時間內(nèi)，根據(jù)現(xiàn)有的知識，不會觀察到任何直接和/或間接的有害作用。 分類：（1）基于健康的指導(dǎo)值：如參考劑量/濃度（RfD / RfC）,每日允許攝入量，可耐受的每日攝入量。（2）涉及具體的暴露條件和介質(zhì)，以單位環(huán)境介質(zhì)表達(dá)。 對于無閾值的外源化學(xué)物，如遺傳毒性致癌物和致突變物而言，不能使用安全限值這一概念，只能引入實際安全劑量（virtual safety dose,VSD）這一概念，指低于此劑量能以99%可信度的水平使超額癌癥發(fā)生率低于1人/100萬人。動

37、物試驗外推到人通常有三種基本方法：利用不確定系數(shù)（安全系數(shù)）；利用藥動學(xué)外推（廣泛應(yīng)用于藥品安全性評價并考慮到受體易感性差別）；利用數(shù)學(xué)模型。2007簡答各種毒性參數(shù)和安全限值的劑量軸藥物的治療指數(shù)和安全范圍：1、 治療指數(shù)TI來計算藥物的安全性，越大越安全。TI=LD50/ED50，由動物試驗得到。>5則優(yōu)先考慮下一步臨床前試驗研究。2、 藥物的安全范圍margin of safety,MOS來評價安全性。MOS=LD01/ED99.這種定量比較主要用于單次給藥，不能用于多次重復(fù)給藥或無有益作用的化學(xué)物。MOS大，發(fā)生有害作用危險性小。MOS=人群暴露量/安全限值。藥物的TI和MOS的

38、ED50、ED99都是反應(yīng)率（質(zhì)反應(yīng)）。暴露范圍和危害范圍暴露范圍（margin of exposure,MOE）作為衡量人群“暴露值”估計值與動物實驗中獲得的未觀察到有害作用劑量（NOAEL）的比值。MOE=NOAEL/人群暴露量。MOE大，發(fā)生有害作用危險性小。危害范圍（margin of hazaed,MOH）是人群“暴露值”估計值與安全限值的比值。MOH=人群暴露量/安全限值。MOH大，發(fā)生有害作用危險性大。低 高安全限值 人群“暴露量 NOAEL NOAEL LD50或VSD 估計值 慢性 急性 危害范圍 暴露范圍 慢性毒作用帶 急性毒作用帶急性毒性: 指機體（實驗動物或人）一次接觸

39、或24小時內(nèi)多次接觸外源化合物后在短期（最長14天）內(nèi)所產(chǎn)生的毒性效應(yīng)，包括一般行為、外觀改變、大體形態(tài)變化以及死亡效應(yīng)。慢性毒性作用:實驗動物或人連續(xù)較長時間(接近生命周期)接觸外源性化學(xué)物所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。蓄積：外源化學(xué)物以相對較高的濃度富集于某些組織器官的現(xiàn)象。安全性評價：利用規(guī)定的毒理學(xué)程序和方法評價化學(xué)物對機體產(chǎn)生有害效應(yīng)，并外推和評價在規(guī)定條件下化學(xué)物暴露對人體和人群的健康是否安全。危險度：是指在特定條件下，因接觸某種水平的化學(xué)毒物而造成機體損傷、發(fā)生疾病，甚至死亡的預(yù)期概率。危險度評價：外源化學(xué)物危險度評價是以定量的概念， 在人類接觸環(huán)境危害因素后，對健康的潛在損害的程度進(jìn)行估測

40、或鑒定。 危險度評定是對各種環(huán)境有害因素進(jìn)行 管理的重要依據(jù)，具有客觀性、能定量及有預(yù)測性的特點。危險度評定的內(nèi)容包括四個部分明確外源化學(xué)物對機體損害作用的存在與否（危害認(rèn)定） 定性定量評定接觸劑量與損害程度關(guān)系 （劑量反應(yīng)關(guān)系評定） 定量確定人類實際接觸量和接觸情況（接觸/暴露評定）在此接觸情況下對人群危險度的估計（危險度特征分析）第三章 外源毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運與生物轉(zhuǎn)化1. 生物轉(zhuǎn)運（biotransport）：是指在ADME這四個過程中，外源毒物的吸收、分布和排泄過程，即都是外源毒物穿透生物膜的過程，且其本身的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)不發(fā)生變化。2. ADME過程：吸收 (Absorption) 、

41、分布 (Distribution) 、代謝 (Metabolism)、排泄(Excretion) 2005簡答題：ADME過程對毒物毒效應(yīng)的影響：毒物毒效應(yīng)強度主要取決于作用靶部位的終毒物濃度與持續(xù)時間。外源化學(xué)物在體內(nèi)的吸收分布重吸收和增毒促進(jìn)終毒物在靶部位的蓄積，而外源化學(xué)物在進(jìn)入體循環(huán)之前的消除、毒物從作用部位分布到其他部位、毒物的排泄和解毒則減少終毒物在靶部位的蓄積。3. 生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）： 是指化學(xué)毒物在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生一系列化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)改變而轉(zhuǎn)化為新的衍生物的過程，又稱為代謝轉(zhuǎn)化。20104. 外源毒物對機體的毒性作用， 一般取決于兩個因素：毒物的固有

42、毒性和劑量、毒物到達(dá)靶器官的數(shù)量以及在靶器官存留的時間。 代謝過程與排泄過程合稱為消除（elimination）。5. 劑量包括外劑量、內(nèi)劑量和靶劑量；靶劑量指到達(dá)靶組織的可與特定器官或細(xì)胞交互作用的外源毒物和（或）其代謝產(chǎn)物的劑量，對于外源毒物所致?lián)p害作用的性質(zhì)和強度起決定性作用。 6. 毒物動力學(xué) (toxicokinetics) ：是指研究外源毒物的數(shù)量在ADME過程中隨時間變化的動態(tài)規(guī)律。 時量關(guān)系，是毒物動力學(xué)研究的核心問題。毒物動力學(xué)的研究目的：1 求出動力學(xué)參數(shù)，以闡明不同染毒頻率、劑量、途徑下毒物的吸收、分布和消除特征，完善毒理學(xué)試驗設(shè)計提供依據(jù)；2 根據(jù)毒物時量變化規(guī)律與毒理

43、學(xué)效應(yīng)之間的關(guān)系，解釋毒作用機制，用于人的危險度評價。7. 外源化學(xué)物通過生物膜的方式：被動轉(zhuǎn)運（簡單擴散、濾過）、特殊轉(zhuǎn)運（主動轉(zhuǎn)運、易化擴散、吞噬作用、胞飲作用）（主要出選擇題）被動轉(zhuǎn)運(passive transport)：外源毒物順濃度差通過生物膜的過程簡單擴散（simple diffusion) ：毒物由生物膜濃度較高的一側(cè)向濃度較低的一側(cè)擴散，當(dāng)兩側(cè)濃度達(dá)到動態(tài)平衡時，擴散即終止 濾過(filtration)：外源化學(xué)物通過生物膜上親水性孔道的過程；依靠生物膜兩側(cè)的滲透壓梯度和流體靜壓的作用 。（eg:腎小球、毛細(xì)管）特殊轉(zhuǎn)運(special transport)：外源化學(xué)物借助于

44、載體或特殊轉(zhuǎn)運系統(tǒng)而發(fā)生的跨膜運動。主動轉(zhuǎn)運(active transport) ：外源化學(xué)物在載體的參與下，逆濃度梯度通過生物膜的轉(zhuǎn)運過程。轉(zhuǎn)運系統(tǒng)：ABC超家族（“耐受”蛋白）；SLC家族（“轉(zhuǎn)運”蛋白）。易化擴散（facilitated diffusion）：外源毒物，利用載體順濃度梯度轉(zhuǎn)運的過程，所以又稱為載體擴散；膜動轉(zhuǎn)運（cytosis transport）：胞飲和吞噬：液體或固體外源毒物被伸出的生物膜包圍，然后將被包圍的液滴或較大顆粒并入細(xì)胞內(nèi)，達(dá)到轉(zhuǎn)運的目的，前者稱為胞飲，后者稱為吞噬，總稱為胞吞作用； 脂水分配系數(shù)：脂水分配系數(shù)=脂相中溶解度/水相中溶解度8. 經(jīng)胃腸道吸收

45、胃腸道是外源化學(xué)物的主要吸收途徑之一。外源化合物的吸收可發(fā)生于整個胃腸道，但主要在小腸； 吸收方式：主要是通過簡單擴散，還可以通過主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)、濾過、胞飲或吞噬。 對于弱有機酸堿，大多數(shù)以非解離態(tài)存在時才易于吸收。如胃液為酸性，則弱酸性物質(zhì)主要成非解離態(tài)，易于吸收；弱堿性物質(zhì)不易吸收。9. 肝臟的首過消除（first pass elimination）：是指經(jīng)胃腸道吸收的外源化學(xué)物通過門靜脈首先到達(dá)肝臟，進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化后，再進(jìn)入體循環(huán)，這種現(xiàn)象稱為首過消除。10、經(jīng)呼吸道吸收：肺是主要器官；肺泡解剖生理特點；外源毒物經(jīng)肺吸收迅速，僅次于靜脈注射；不經(jīng)過肝臟的生物轉(zhuǎn)化，直接進(jìn)入體循環(huán)而分布全身；

46、血/氣分配系數(shù)越大的物質(zhì)在血液中得溶解度越高，越容易被吸收，達(dá)到平衡所需時間也越長。甲醇最高，乙烯最低。 血氣分配系數(shù)：氣態(tài)物質(zhì)在血液中的濃度（mg/L）與在肺泡氣中的濃度（mg/L）之比。特點：（1）肺泡數(shù)量多、表面積大、 肺泡氣與血液之間距離短、肺內(nèi)血液灌注量大等特點，經(jīng)肺吸收十分迅速，僅次于靜脈注射。（2）不經(jīng)過肝臟的生物轉(zhuǎn)化，直接進(jìn)入體循環(huán)而分布全身因素：1）脂溶性影響其吸收部位易溶于水的氣體（鹽酸、氨）在上呼吸道吸收;如果濃度過大，則有可能深入到下呼吸道乃至肺泡而造成肺的化學(xué)性灼傷、局灶或廣泛性肺水腫脂溶性較好的氣態(tài)物質(zhì)（二氧化氮、 氯仿）不易引起上呼吸道刺激癥狀，也不易被吸收?？梢?/p>

47、輕易地進(jìn)入呼吸道深處，由肺泡吸收入血，通過簡單擴散被吸收。2）肺泡和血液中物質(zhì)的濃度差（分壓差）。該濃度（分壓）差越大，吸收的速率越快。3）肺通氣量和血流量通氣限制呼吸的頻率和深度影響物質(zhì)到達(dá)肺泡氣中的濃度，故肺通氣量越大越有利于吸收。灌注限制而經(jīng)肺血流量決定物質(zhì)吸收后被移走的速度，肺血流量越大越有利于吸收。靜脈注射（直接入血，不存在吸收過程，最迅速、明顯的毒效應(yīng)）腹腔注射肌內(nèi)注射經(jīng)口經(jīng)皮10. 氣溶膠毒物經(jīng)肺吸收的影響因素 ：粒子大小、水溶性粒子大小a) 氣溶膠的直徑5 m者多數(shù)沉積于鼻咽部；b) 2m5m沉降于氣管、支氣管； c) 0.52 m的粒子可吸入肺泡；d) 而0.1 m則由于其布

48、朗運動而隨呼氣而呼出； 水溶性：溶解度大的易在上呼吸道吸收， 溶解度低的氣溶膠易到達(dá)肺泡被吸收3.皮膚分為穿透階段（被動擴散透過角質(zhì)層）和吸收階段（通過表皮深層和真皮層并經(jīng)毛細(xì)管進(jìn)入體循環(huán)）因素：（1）化學(xué)物溶解性既有脂溶性，又有水溶性，脂/水分配 系數(shù)接近于1，易被吸收進(jìn)入血液。光有水溶性或光有脂溶性吸收困難（2）皮膚條件1）表皮損傷可促進(jìn)外源化學(xué)物吸收。2）皮膚潮濕，促進(jìn)吸收3）充血和炎癥11. 在毒理學(xué)中, 有意義的顆粒直徑為0.110 µm 12. 分布：影響化學(xué)毒物分布的主要因素：組織器官血流量；化學(xué)毒物與不同組織的親和力。13. 蓄積作用（accumulation）：外源

49、化學(xué)物以相對較高的濃度富集于某些組織器官的 現(xiàn)象稱為蓄積。（CO與血紅蛋白結(jié)合、鉛在骨骼中沉積） (1) 物質(zhì)蓄積（DDT存于脂肪，毒性在神經(jīng)）(2) 功能蓄積（百草枯存于肺，引起肺水腫） 毒物蓄積的部位均可認(rèn)為是貯存庫。體內(nèi)主要的貯存庫及分布的毒理學(xué)意義：體內(nèi)的主要儲存庫: 填空2006(1) 血漿蛋白：化學(xué)毒物與其結(jié)合是暫時可逆的。結(jié)合型與游離性維持動態(tài)平衡。(2)肝、腎 ：肝腎中一種金屬硫蛋白（MT）能與鎘汞鋅鉛等金屬結(jié)合(3)脂肪組織：多氯聯(lián)苯，DDT，二噁英，氯丹等儲存庫。(4)骨骼：是鉛和鍶儲存庫（無明顯毒性），但是可通過交換吸收鈣和氟進(jìn)入，導(dǎo)致氟骨癥。毒理學(xué)意義：一方面對急性中毒

50、具有保護作用，可減少靶器官中外源化學(xué)物的量，毒效應(yīng)強度降低；另一方面貯存庫是不斷釋放毒物的源頭，使毒物在機體作用的時間延長，并可能引起毒性反應(yīng)， 故認(rèn)為貯存庫中蓄積的毒物是慢性毒性作用發(fā)生的物質(zhì)基礎(chǔ)。幾種主要的排泄途徑及排泄的主要物質(zhì)。1) 經(jīng)腎臟排泄：（機體最重要、有效的排泄器官）隨尿液排出；2) 糞便排泄：A. 混入食物中的毒物B. 隨膽汁排出的毒物C. 腸道排泄的毒物D. 腸道菌群3） 經(jīng)肺排泄： 經(jīng)呼吸道隨同呼出氣體排出；（1）體溫下以氣態(tài)存在的物質(zhì)（2）揮發(fā)性液體 如乙醇。 排出速度與吸收速度相反：乙烯（血液中溶解度低）可快速排泄；氟烴類麻醉劑溶解度高，排泄緩慢。4） 其他途徑：（1

51、）腦脊液（2）乳汁排出（3）汗液和唾液（4）毛發(fā)和指甲·············································

52、83;·························14. 經(jīng)腎臟隨尿液排泄： ：主要排泄機理 腎小球被動濾過 腎小球簡單擴散 (脂水分配系數(shù)高的物質(zhì)，腎小管重吸收) 腎小管主動轉(zhuǎn)運（主動分泌） 其中簡單擴散和主動轉(zhuǎn)運更為重要15. 腸肝循環(huán)(enterohepatic circulation) 是指部分外源化學(xué)物在生物轉(zhuǎn)化過程中形成結(jié)合物，并

53、以結(jié)合物的形式排出在膽汁中；腸內(nèi)存在的腸菌群以及葡萄糖苷酸酶，可將部分結(jié)合物水解，則使外源化學(xué)物又重新被吸收的過程。生理學(xué)意義：可使一些機體需要的化合物被重新利用。毒理學(xué)意義：排泄速度減慢、延長生物半減期、毒作用持續(xù)時間延長。16. 生物轉(zhuǎn)運的毒理學(xué)意義 1.吸收與毒性：進(jìn)入體內(nèi)毒物的量； 吸收途徑；吸收部位；2.分布與毒性：器官組織中毒物的量；毒物不均勻分布，濃集點可能就是靶器官； 蓄積作用對急性中毒有保護作用，但又是慢性中毒的一個重要條件。3.排泄與毒性：腎臟排泄；腸肝循環(huán)17. 代謝解毒：外源化學(xué)物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化以后成為低毒或無毒的代謝物的過程18. 代謝活化：一些外源化學(xué)物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后

54、，毒性非但沒有減弱，反而明顯增強，甚至產(chǎn)生致突變、致癌和致畸作用的現(xiàn)象。 如對硫磷 對氧磷，氯乙烯和苯并比本身不致癌，但是代謝物具有致癌作用。10、生物轉(zhuǎn)化的意義及主要類型。意義：一、代謝解毒與代謝活化：代謝活化產(chǎn)物分為4類：親電子劑（苯并比）、自由基（四氯化碳，醌）、親核劑（苦杏仁甘）、氧化還原反應(yīng)物。 二、外源化學(xué)物溶解度的變化11、生物轉(zhuǎn)化酶的基本特性：廣泛的底物特異性（一種或一類酶可代謝幾種化學(xué)毒物）；編碼基因一般都構(gòu)成家族或超家族，家族內(nèi)不同成員編碼的產(chǎn)物（同工酶）,各有其最適底物譜；生物轉(zhuǎn)化酶包括結(jié)構(gòu)酶（在體內(nèi)可持續(xù)表達(dá)）和誘導(dǎo)酶（在化學(xué)毒物刺激或誘導(dǎo)下才能合成）； 某些生物轉(zhuǎn)化酶

55、存在多態(tài)性，致使其代謝活性不同，這是造成同一化學(xué)毒物在不同個體間出現(xiàn)代謝速率差異的根本原因；某些化學(xué)毒物存在立體異構(gòu)體。12、生物轉(zhuǎn)化酶分布：脊椎動物肝臟中種類最多、活性最強，小腸次之。生物轉(zhuǎn)化酶主要存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體）和細(xì)胞質(zhì)中。13、混合功能氧化酶的組成：血紅素蛋白類：細(xì)胞色素P-450和細(xì)胞色素b5還原酶，黃素蛋白類：NADPH細(xì)胞色素P- 450還原酶和NADH-細(xì)胞色素b5還原酶。是電子傳遞體系。磷脂類: 磷脂酰膽堿14、I相反應(yīng)和II相反應(yīng)相反應(yīng)包括：氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)和水解反應(yīng)。相反應(yīng)即結(jié)合反應(yīng)，包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酸化、甲基化，與谷胱甘肽結(jié)合以及與氨基酸結(jié)合。15、I

56、相反應(yīng)的類型：氧化還原水解反應(yīng)。1、氧化作用：（氧化反應(yīng)：外源化學(xué)物代謝第一步，反應(yīng)部位以微粒體為主（微粒體是組織細(xì)胞經(jīng)勻漿和差速離心后，由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形成的囊泡和碎片）。細(xì)胞色素P450酶系：肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中含量最多，滑面>粗面。細(xì)胞色素P450，也叫混合功能氧化酶MFO或單加氧酶。催化反應(yīng)的多樣性，使外源化學(xué)物解毒或活化為活性中間產(chǎn)物的數(shù)量，細(xì)胞色素P450酶系均在I相生物轉(zhuǎn)化酶中居首位。催化的基本反應(yīng)是單加氧反應(yīng)。填細(xì)胞色素P450酶系催化的主要反應(yīng)類型有：脂肪族羥化；芳香族羥化；環(huán)氧化；雜原子氧化和N-羥化；雜原子脫烷基；氧化基團轉(zhuǎn)移。填空20072、還原作用：硝基和偶氮還原、羰基還原、

57、含硫基團還原、醌還原、脫鹵還原、3、水解作用：酯酶、酰胺酶、環(huán)氧化物水化酶16、II相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)（主要在肝臟進(jìn)行）。葡糖醛酸結(jié)合（最重要）、硫酸結(jié)合、谷胱甘肽結(jié)合、甲基化反應(yīng)、乙?；饔?、氨基酸結(jié)合17、影響化學(xué)毒物生物轉(zhuǎn)化的因素 包括遺傳因素和環(huán)境因素。遺傳因素涉及物種性別年齡，常表現(xiàn)為毒物代謝酶的種類分布數(shù)量活性的差別。代謝酶遺傳多態(tài)性是不同個體對化學(xué)毒物的敏感性存在差異的重要原因； 環(huán)境因素通過干擾代謝酶和輔酶的合成催化過程影響生物轉(zhuǎn)化。其中代謝酶的誘導(dǎo)和抑制是最主要表現(xiàn)形式。（一）毒物代謝酶的遺傳多態(tài)性（遺傳因素）遺傳多態(tài)性（genetic polymorphism）系指在群體中出現(xiàn)頻率大于1%的多種等位基因形式。CYP1A1可催化多種芳香烴稱為致癌物。其第七外顯子的血紅素結(jié)合區(qū)可發(fā)生A>G,產(chǎn)生三種基因型：Ile/ Ile, Ile/Val,Val/Val（危險度最高）。（二）代謝酶的誘導(dǎo)和抑