第二章液體制劑復習提綱

1、第二章 液體制劑內(nèi)容摘要 (Contents)概 述液體制劑的溶劑和附加劑低分子溶液高分子溶液溶 膠 劑混 懸 劑乳 劑不同給藥途徑用液體制劑液體制劑的包裝與貯存第一節(jié) 概 述v 液體制劑概念v 液體制劑的特點v 液體制劑的質(zhì)量要求v 液體制劑的分類一、液體制劑概念v 液體制劑：指藥物分散在適宜的分散介質(zhì)中制成的液體形態(tài)的制劑。v 液體制劑給藥途徑：內(nèi)服和外用。v 本章不包括注射劑和浸出制劑。二、液體制劑的特點(優(yōu)點)v 藥物的分散度大，吸收快，同相應固體劑型比較能迅速發(fā)揮藥效；v 能減少藥物的刺激性，某些固體藥物制成液體制劑后通過調(diào)整制劑濃度可減少刺激性；v 易于分劑量，服用方便，特別適用于

2、兒童與老年患者；v 給藥途徑廣泛，可內(nèi)服，也可外用，液體制劑能夠深入腔道，適于腔道用藥，如灌腸劑、滴鼻劑等。缺 點v 藥物化學穩(wěn)定性問題； v 物理穩(wěn)定性問題； v 液體制劑體積較大，攜帶、運輸、貯存都不方便；v 水性液體制劑容易霉變，需加入防腐劑，非水溶劑具有一定藥理作用，成本高。三、液體制劑的質(zhì)量要求v 均勻相液體制劑應是澄明溶液；v 非均勻相液體制劑的藥物粒子應分散均勻，液體制劑濃度應準確；v 口服的液體制劑應外觀良好，口感適宜；v 外用的液體制劑應無刺激性；v 液體制劑應有一定的防腐能力，保存和使用過程不應發(fā)生霉變；v 包裝容器應適宜，方便患者攜帶和使用。 四、液體制劑的分類v 按分散

3、系統(tǒng)分類u 均相液體制劑：低分子、高分子溶液劑u 非均相液體制劑： 溶膠劑、乳劑、混懸劑澄明溶液熱力學穩(wěn)定體系相界面熱力學不穩(wěn)定體系v 按給藥途徑分類u 內(nèi)服液體制劑：口服液、糖漿劑、合劑 等。u 外用液體制劑： ü 皮膚用液體制劑：洗劑、搽劑 等；ü 五官科用液體制劑：滴鼻劑、滴眼劑、洗眼劑、含漱劑、滴耳劑 等；ü 直腸、陰道以及尿道用液體制劑：灌腸劑、洗腸劑 等。第二節(jié) 液體制劑的溶劑和附加劑v 液體制劑常用溶劑v 液體制劑常用附加劑一、液體制劑常用溶劑v 極性溶劑u 水、甘油、二甲基亞砜v 半極性溶劑u 乙醇、丙二醇、聚乙二醇v 非極性溶劑u 脂肪油、液體石

4、蠟、醋酸乙酯二、液體制劑常用附加劑v 增溶劑v 助溶劑v 潛溶劑v 防腐劑v 矯味劑v 著色劑v 其它 (一) 增溶劑 (solubilizer) v 增溶(solubilization)：某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下，在溶劑中(主要指水)溶解度增大并形成澄清溶液的過程。v 增溶劑：具有增溶能力的表面活性劑稱增溶劑(solubilizer)，被增溶的物質(zhì)稱為增溶質(zhì)(solubilizates)。v 增溶量：每 1 g 增溶劑能增溶藥物的克數(shù)稱為增溶量。（二） 助 溶 劑v 助溶 (hydrotropy agent)：難溶性藥物與加入的第三種物質(zhì)在溶劑中形成可溶性分子絡合物、復鹽或分子締合

5、物等，以增加藥物在溶劑中溶解度的過程，第三種物質(zhì)稱為助溶劑。 1. 助溶機理 2. 常用助溶劑1. 助溶機理v 形成可溶性分子絡合物：碘在水中的溶解度為 12950，而在 10% 碘化鉀溶液中可制成含碘 5% 的水溶液，碘化鉀為助溶劑。I2 + KI KI3 = K+ + I3v 形成復鹽：茶堿在水中溶解度為 1120，用乙二胺為助溶劑形成氨茶堿，其溶解度為15。v 形成分子締合物：咖啡因的溶解度為150，用苯甲酸鈉作助溶劑，形成苯甲酸鈉咖啡因，溶解度為 11.2。2. 常用助溶劑v 常用的助溶劑可分為兩大類：u 一類是一些有機酸及其鈉鹽，如苯甲酸鈉，對氨基苯甲酸等；u 另一類為酰胺類化合物，

6、如烏拉坦、尿素、煙酰胺、乙酰胺等。（三）潛溶劑 (cosolvent)v 潛溶(cosolvency)：當混合溶劑中各溶劑在某一比例時，藥物的溶解度與在各單純?nèi)軇┲械娜芙舛认啾龋霈F(xiàn)極大值，這種現(xiàn)象稱為潛溶，這種溶劑稱為潛溶劑。苯巴比妥在 90% 乙醇中有最大溶解度（四） 防 腐 劑品 種 特點、應用及注意事項羥苯酯類（尼泊金類）在酸性溶液中作用較強，對大腸桿菌作用最強。抑菌作用隨碳原子數(shù)增加而增加，但溶解度則減少，通?；旌鲜褂?，其濃度均為0.01%0.25%。廣泛用于內(nèi)服。苯甲酸苯甲酸鈉苯甲酸在水中難溶，在乙醇中易溶，通常配成20%的醇溶液備用。一般用量為0.03%0.1%。在酸性溶液中抑菌

7、效果較好，最適pH值是4。防霉作用比羥苯酯類弱，防發(fā)酵能力則比羥苯酯類強。苯甲酸鈉易溶于水，在酸性溶液中的防腐作用與苯甲酸相當。山梨酸及其鹽對霉菌和酵母菌作用強，毒性較苯甲酸為低，常用濃度為0.05%0.3%，在酸性溶液中抑菌效果好。山梨酸鉀、山梨酸鈣作用與山梨酸相同，需在酸性溶液中使用。苯扎溴銨毒性低，作用快，刺激性甚微。常用濃度為0.020.2%。其他防腐劑醋酸氯乙定（醋酸洗必泰）0.02%0.05%；鄰苯基苯酚0.005%0.2%；桉油0.01%；薄荷油0.05%。（四） 矯 味 劑1. 甜味劑2. 芳香劑3. 膠漿劑4. 泡騰劑常用甜味劑的類型和特點 天然甜味劑特點、常用量及應用合成甜

8、味劑特點、常用量及應用蔗糖常用單糖漿或果汁糖漿（如橙皮糖漿、桂皮糖漿），應用廣泛。果汁糖漿兼具矯臭作用。糖精鈉甜度為蔗糖的 200 700 倍，常用量為0.03%，常與單糖漿或甜菊苷合用，作咸味藥物的矯味劑。甜菊苷有清涼甜味，甜度比蔗糖大約300倍，常用量為 0.025% 0.05%，但甜中帶苦，故常與蔗糖或糖精鈉合用。 阿司帕坦(蛋白糖、天冬甜精)甜度為蔗糖的 150 200 倍，無后苦味，不致齲齒，能有效地降低熱量。適用于糖尿病、肥胖癥患者。香料和香精，以改善制劑的氣味，分天然香料和人工香料兩大類粘稠，能干擾味蕾的味覺因而可矯味，多用于矯正澀酸味，常用的有羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、淀粉、

9、海藻酸鈉、阿拉伯膠、西黃蓍膠、瓊脂、明膠等碳酸氫鹽與有機酸遇水后產(chǎn)生 CO2；CO2溶于水呈酸性，能麻醉味蕾而矯味，常用于苦味、澀味、咸味制劑與甜味劑、芳香劑配合使用，可得清涼佳味。著 色 劑u 天然色素 ü 植物性色素如胡蘿卜素、甜菜紅、姜黃等 ü 礦物性色素如氧化鐵等。u 合成色素 ü 食用色素 我國目前批準的合成食用色素主要有胭脂紅、莧菜紅、檸檬黃、胭脂藍、日落黃等。ü 外用色素 常用伊紅、品紅以及美藍等。常配成 1% 貯備液（七） 其 它 (穩(wěn)定劑)v pH 調(diào)節(jié)劑v 抗氧劑v 金屬離子絡合劑第三節(jié) 低分子溶液劑v 低分子溶液劑系指小分子藥物分散

10、在溶劑中制成的均勻分散的液體制劑，可以口服，也可外用。 | 溶液劑| 芳香水劑| 糖漿劑| 醑劑| 甘油劑| 酊劑一、溶 液 劑 (Solution) u 溶液劑：藥物溶解于適宜溶劑中制成的供內(nèi)服或外用的澄清液體制劑。u 制備方法| 溶解法；| 稀釋法；| 化學反應法。溶解法制備溶液劑工藝流程圖復方碘溶液Compound iodine solutionv 復方碘溶液的配制藥物稱量溶解包裝質(zhì)量檢查濾過【處方】 碘 50 g, 碘化鉀 100 g, 蒸餾水適量, 加至 1000 ml。【制法】取碘化鉀，加入蒸餾水 100 ml 溶解配成濃溶液，加入碘攪拌使溶，再加入蒸餾水適量至 1000 ml，即

11、得?！咀饔门c用途】本品可供內(nèi)服，凡缺乏碘質(zhì)所致的疾病如甲狀腺腫等均可用。【注解】本品俗稱盧戈氏液（Lugols solution），碘在水中溶解度為 12950，加碘化鉀作助溶劑使形成 KI3，能增加碘在水中的溶解度，并能使溶液穩(wěn)定；為了使配制時藥物溶解速度快，先將碘化鉀加適量蒸餾水配制成濃溶液，然后加入碘溶解。一、芳香水劑 (Aromatic waters) v 芳香水劑：芳香揮發(fā)性藥物(多半為揮發(fā)油)的飽和或近飽和水溶液。v 濃芳香水劑：以水與乙醇的混合液作溶劑，制備的含大量揮發(fā)油的溶液。v 芳香水劑主要用作制劑的溶劑和矯味劑，也可單獨用于治療。制 備 方 法v 溶解法 v 稀釋法 v 蒸

12、餾法 三、糖漿劑 (Syrups)v 糖漿劑：含有藥物或芳香物質(zhì)的濃蔗糖水溶液，供口服應用。糖漿劑中的藥物可以是化學藥物，也可以是藥材的提取物。v 單糖漿：單純蔗糖的飽和水溶液，簡稱糖漿,含糖量為 85 (g/ml) 或 67% (g/g)。v 單糖漿或含糖量高的糖漿劑不易生長微生物，低濃度的糖漿劑特別容易污染和繁殖微生物，必須加防腐劑。糖漿劑在生產(chǎn)與貯藏期間均應符合下列有關規(guī)定| 含蔗糖應不低于 65 (g/ml)。| 除另有規(guī)定外，一般將藥物用新沸過的水溶解后，加入單糖漿；如直接加入蔗糖配制，需加水煮沸，必要時濾過，并自濾器上添加適量新沸過的水，使成處方規(guī)定量，攪勻即得。| 在避菌的環(huán)境中

13、配制，及時灌裝于滅菌的潔凈干燥容器中。| 除另有規(guī)定外，糖漿劑應澄清。貯存中不得有酸敗、異臭、產(chǎn)生氣體或其它變質(zhì)現(xiàn)象，并應符合微生物限度檢查要求。| 糖漿劑中可加入適宜的附加劑。必要時可添加適量的乙醇、甘油或其它多元醇。如需加入防腐劑，羥苯甲酯類的用量不得超過0.05%，苯甲酸或苯甲酸鈉的用量不得超過0.3%。制備方法與舉例熱溶法的特點v 蔗糖溶解速度快，生長期的微生物容易被殺死，糖內(nèi)含有的某些高分子物質(zhì)可凝聚濾除，過濾速度快。v 加熱過久或超過100，特別在酸性下蔗糖易水解轉(zhuǎn)化成等分子的葡萄糖和果糖（俗稱轉(zhuǎn)化糖），制品的顏色容易變深。轉(zhuǎn)化糖具有還原性，可延緩某些藥物氧化變質(zhì)。v 此法適于對熱

14、穩(wěn)定的藥物和有色糖漿的制備，如單糖漿等。冷溶法將蔗糖溶于冷蒸餾水中或含藥的溶液中制成糖漿劑。此法生產(chǎn)周期長，制備過程中容易污染微生物。適用于對熱不穩(wěn)定或揮發(fā)性藥物制備糖漿劑，制備的糖漿劑顏色較淺。 混合法將藥物直接或?qū)⑺幬锶苡谛路羞^的冷蒸餾水中再與單糖漿混合制成。該法的優(yōu)點是方法簡便，靈活，可大量配制也可小量配制，但所制備的含藥糖漿含糖量較低，要特別注意防腐。枸櫞酸哌嗪糖漿（Piperazine Citrate Syrup）【處方】枸櫞酸哌嗪 160 g，蔗糖 650 g，尼泊金乙酯 0.5 g，矯味劑適量，蒸餾水加至 1000 ml。【制法】取蒸餾水 500 ml，煮沸，加入蔗糖與尼泊金乙酯

15、，攪拌溶解后，過濾，濾液中加入枸櫞酸哌嗪，攪拌溶解，放冷，加矯味劑與適量蒸餾水，使全量為 1000 ml，攪勻，即得?！咀饔门c用途】驅(qū)腸蟲藥，用于蛔蟲病、蟯蟲病?！咀⒔狻?#252; 枸櫞酸哌嗪為白色結晶性粉末或半透明結晶性顆粒，微有引濕性，水中易溶，5% 水溶液 pH 值為 56。熱熔法。ü 本品為澄明的帶有矯味劑芳香氣味的糖漿狀溶液，矯味劑常用檸檬香精 (0.72%)、桑子汁香精 (0.22%) 的乙醇(0.37%) 溶液。糖漿劑易出現(xiàn)的問題1. 霉敗問題 2. 沉淀問題 3. 變色問題 其 它v 酊劑 (tincture)：藥物用規(guī)定濃度的乙醇浸出或溶解制成的澄清液體制劑，亦可

16、用流浸膏或浸膏溶解稀釋制成。 v 醑劑 (spirits)：揮發(fā)性藥物的濃乙醇溶液，可供內(nèi)服或外用。 v 甘油劑 (Glycerins)：藥物溶于甘油中制成的專供外用的溶液劑。 第四節(jié) 高分子溶液劑(膠漿劑)u 高分子溶液劑：高分子化合物溶解于溶劑中制成的均勻分散的液體制劑，屬于熱力學穩(wěn)定體系。高分子溶液劑的性質(zhì)u 荷電性 (Electrification)：| 結構中的某些基團解離而帶電，某些高分子化合物所帶電荷受溶液 pH 值的影響；| 帶負電荷：海藻酸鈉、阿拉伯膠、西黃耆膠、淀粉、磷脂、酸性染料(伊紅、靛藍等)、鞣酸等；| 帶正電荷：瓊脂、血紅蛋白、明膠、| 高分子的滲透壓 親水性高分子

17、溶液與溶膠不同，有較高的滲透壓，滲透壓的大小與高分子溶液的濃度有關。| 高分子溶液的粘度與分子量 高分子溶液是粘稠性流體，粘稠性大小用粘度表示。根據(jù)高分子溶液的粘度來測定高分子化合物的分子量。u 聚結特性| 水化膜；| 加入脫水劑：乙醇、丙酮等，破壞水化膜；| 加入大量電解質(zhì)(鹽析，Salting out)：強烈水化作用，破壞高分子的水化膜，陰離子價電高作用強；| 自然絮凝：鹽、pH 值、絮凝劑、射線等的影響；| 帶相反電荷的兩種高分子溶液混合時，由于相反電荷中和而產(chǎn)生凝結沉淀。膠凝性粘稠性流動的液體不流動的半固體狀 溫度降低 膠凝 凝膠粘稠性流動的液體不流動的半固體狀 溫熱條件 高分子溶液劑

18、的制備v 高分子的溶解與低分子化合物的溶解不同，其過程緩慢，一般存在兩個階段。v 第一階段，可溶性高分子剛與溶劑相接觸時，溶劑分子開始擴散進入高分子固體顆粒，顆粒的體積慢慢地膨脹，稱為有限溶脹過程；v 第二階段，溶脹的顆粒表面的水化高分子開始互相拆開，解脫分子間的纏繞，高分子分散在溶劑中，形成均勻的溶液，稱為無限溶脹過程。v 根據(jù)高分子的溶解特性，當高分子材料剛與溶劑接觸時，就必須通過適當方法使顆粒分散、潤濕及分離，否則易于聚結成團，不利于顆粒溶脹。快速配制高分子溶液的方法v 大多數(shù)水溶性的藥用高分子材料(如聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉)更易溶于熱水，則應先用冷水潤濕及分散，然后加熱使溶解。v 羥

19、丙基甲基纖維素、甲基纖維素這一類的聚合物，在冷水中比在熱水中更易溶解，則應先用8090的熱水急速攪拌，使其充分分散，然后用冷水使其溶脹、分散及溶解。羧甲基纖維素鈉膠漿劑(sodium carboxy methylcellulose micilage)【處方】羧甲基纖維素鈉 0.5 g，瓊脂 0.5 g，糖精鈉 0.05 g， 蒸餾水 適量 ，共制成 100 ml?！局品ā咳◆燃谆w維素鈉分次加入熱蒸餾水(約40 ml)中，輕輕攪拌使其溶解；另取剪碎的瓊脂加蒸餾水(約40 ml)浸泡使其溶脹，加熱煮沸數(shù)分鐘，使瓊脂溶解；兩液合并，趁熱過濾，再加入糖精鈉、熱蒸餾水至全量。攪勻，即得。【注解】本品

20、pH 值 3 11 時穩(wěn)定，氯化鈉等鹽類可使其粘度降低。 第五節(jié) 溶 膠 劑一、概 述u 定義：膠粒(1 100 nm)狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均勻分散的液體藥劑。u 雙電層構造：電位u 熱力學不穩(wěn)定體系 布朗運動；丁鐸爾現(xiàn)象u 主要穩(wěn)定因素： 電位、電荷；水化膜；穩(wěn)定劑二、溶膠劑的制備u 分散法：膠體磨、超聲、膠溶法（亦稱解膠法，使剛剛聚集起來的分散相又重新分散的方法）二、溶膠劑的制備u 凝聚法：u 物理 改變分散介質(zhì)的性質(zhì)使溶解的藥物凝聚成為溶膠u 化學凝聚 借助于氧化、還原、水解、復分解等化學反應制備溶膠第八節(jié) 混懸劑 (Suspension)一、概 述v 難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分

21、散在液體分散介質(zhì)中形成的非均勻的液體制劑 。v 微粒大小一般在 0.5 10m 之間，小者可為0.1m，有的可達 50m 或更大。v 分散介質(zhì)多為水，也可用植物油等。制備混懸劑的條件v 溶解度小或在給定體積的溶劑中不能完全溶解的難溶性藥物；v 在水中易水解或具有異味難服用的藥物可制成難溶性的鹽或酯等形式應用；v 使藥物產(chǎn)生緩釋作用或使難溶性藥物在胃腸道表面高度分散等，可設計成混懸劑。v 但為了安全起見，毒劇藥或劑量小的藥物不宜制成混懸劑。混懸劑的質(zhì)量要求v 藥物本身的化學性質(zhì)應穩(wěn)定，在使用或貯存期間含量應符合要求；v 混懸劑中藥物微粒大小根據(jù)用途不同而有不同要求；v 粒子的沉降速度應緩慢，沉降

22、后不應有結塊現(xiàn)象，輕搖后應迅速均勻分散；v 應有一定的粘度；v 外用混懸劑應容易涂布。二、混懸劑的物理穩(wěn)定性u 混懸劑中的微粒在重力作用下能發(fā)生沉降說明混懸劑是動力學不穩(wěn)定體系；微粒多在 10m以下，分散度較高，粒子間有相互聚結以降低體系表面自由能的趨勢，所以混懸劑也是熱力學不穩(wěn)定體系。 | 沉 降 | 微粒荷電、絮凝與反絮凝 | 微粒長大和晶型轉(zhuǎn)化 | 分散相的濃度和溫度(一) 混懸微粒的沉降u Stokes 定律微粒沉降速度與微粒半徑平方、微粒與分散介質(zhì)的密度差成正比，與分散介質(zhì)的粘度成反比?；鞈覄┲形⒘５某两邓俣纫扔嬎憬Y果小的多。減低沉降的方法v 最有效的方法是減小微粒半徑； 在一定條

23、件下，r 值減小至 1/2，V值可降至 1/4，但 r 值太小會增加其熱力學不穩(wěn)定性。v 加入高分子助懸劑，在增加介質(zhì)粘度的同時，也減小了微粒與分散介質(zhì)間的密度差，同時微粒吸附助懸劑分子而增加親水性。v 降低(1 2)近于零，可獲得V值最小的混懸劑，但實際上很難做到。(二) 微粒荷電、絮凝與反絮凝v 解離、吸附 - 荷電v 雙電層 - x 電位v 電解質(zhì) - 絮凝，反絮凝(三) 微粒的增長和晶型轉(zhuǎn)化微粒的長大Ostwald Freundlich 方程式在一般情況下藥物的溶解度與藥物粒子大小無關；但對難溶性藥物，當藥物微粒小于 0.1m 時，藥物小粒子的溶解度就會大于大粒子的溶解度。當藥物微粒小

24、于 0.1m 時，小微粒溶解度和溶解速度比大微粒大，致使混懸劑在貯存過程中，小微粒逐漸溶解變得愈來愈小，因混懸劑中的溶液是飽和溶液，大微粒在消耗了小微粒后變得愈來愈大，沉降速度加快，微粒沉降到容器底部后緊密排列，底層的微粒受上層微粒的壓力而逐漸被壓緊，使沉降的微粒結餅成塊，振搖時難以再分散。晶 型 轉(zhuǎn) 化v 自然界中許多有機藥物存在多晶型，穩(wěn)定性、亞穩(wěn)定型、無定型。外界因素特別是溫度可加速晶型之間的轉(zhuǎn)化。v 如由溶解度大的亞穩(wěn)定型轉(zhuǎn)化成溶解度較小的穩(wěn)定型，導致混懸劑中析出大顆粒沉淀，并可能降低療效。v 難溶性藥物在研磨粉碎過程中，可生成大量的無定型；混懸劑中無定型也能轉(zhuǎn)化成結晶型，降低溶解度而

25、析出大顆粒狀結晶。三、混懸劑的穩(wěn)定劑u 潤濕劑 HLB = 7 9u 絮凝劑與反絮凝劑u 助懸劑| 低分子助懸劑| 高分子助懸劑（一）潤濕劑 (wetting agents)潤濕劑：能增加疏水性藥物微粒與分散介質(zhì)間的潤濕性，以產(chǎn)生較好的分散效果的附加劑。常作為潤濕劑的是 HLB 值在 7 11 之間的表面活性劑，表面活性劑能降低藥物微粒與分散介質(zhì)之間的界面張力和接觸角，使藥物微粒易于潤濕。常用的潤濕劑是聚山梨酯類、聚氧乙烯蓖麻油類、泊洛沙姆等。(二) 絮凝劑和反絮凝劑(三) 助 懸 劑v 助懸劑：能增加分散介質(zhì)的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒親水性的附加劑。u 低分子助懸劑| 常用的有甘油

26、、糖漿等。| 甘油多用于外用制劑，親水性藥物的混懸劑可少加，對疏水性藥物應酌情多加。| 糖漿主要用于內(nèi)服制劑，兼有矯味作用。高分子助懸劑v 天然高分子助懸劑u 西黃蓍膠 用量為 0.5% 1%，是一種既可內(nèi)服也可外用的助懸劑。u 阿拉伯膠 常用量為 5% 15%，因其粘度低，常與西黃蓍膠合用，本品只能作內(nèi)服混懸劑的助懸劑。u 海藻酸鈉、桃膠、瓊脂等，主要用于內(nèi)服混懸劑。v 半合成或合成高分子助懸劑u 甲基纖維素(MC)u 羧甲基纖維素鈉(CMC-Na) u 其它如卡波普、聚維酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、葡聚糖等亦可作為助懸劑。v 硅藻土u 不溶于水或酸，但在水中可膨脹，吸水可達自身重量1

27、0倍，形成高粘度的聚合物，以阻止微粒聚集。u 硅皂土為外用助懸劑。觸 變 膠振搖凝膠溶膠 等溫互變體系 靜置u 觸變膠作助懸劑可使混懸劑中微粒穩(wěn)定地分散在分散介質(zhì)中，不合并，不沉淀。例如 2% 單硬脂酸鋁溶解于植物油中可形成典型的觸變膠；皂土、硅酸鎂鋁在水中也可形成觸變膠。四、混懸劑的制備方法(一) 分散法 u 將固體藥物粉碎成符合混懸劑要求的微粒，分散于分散介質(zhì)中制成混懸劑的方法。(二) 凝聚法 u 通過物理或化學過程，使分子或離子狀態(tài)的藥物凝聚成不溶性的微粒，再制成混懸劑。 | 化學凝聚法 | 物理凝聚法分 散 法u 加液研磨：藥物粉碎時加入適當量的液體進行研磨，這種方法稱為加液研磨。加液

28、研磨時，液體滲入微粒的裂縫中降低其硬度，使藥物粉碎得更細，微粒可達到 0.1 5m，而干磨所得的微粒只能達 5 50m，加液量通常 1 份藥物加 0.4 0.6 份液體，能產(chǎn)生最大的分散效果。 加液研磨可使用處方中的液體，如蒸餾水、糖漿、甘油、液體石蠟等。u 對于親水性藥物，如氧化鋅、爐甘石等，采用加液研磨法。u 對于一些質(zhì)硬或貴重藥物可采用“水飛法”u 疏水性藥物如硫磺、無味氯霉素等制備混懸劑時，應先將其與潤濕劑研磨，再與其它液體研磨，最后加其余的液體至全量。將藥物加適量的水研磨至細，再加入大量水攪拌，靜置，傾出上層液體，殘留的粗粒再加水研磨，如此反復，直至符合混懸劑的分散度為止。將上清液靜

29、置，收集其沉淀物，混懸于分散介質(zhì)中即得。該方法可使藥物粉碎到極細的程度。復方硫磺洗劑 (compound sulphur lotion)【處方】 沉降硫磺 30 g 硫酸鋅 30 g 樟腦醑 250 ml 甘油 100 ml 羧甲基纖維素鈉 5 g 蒸餾水 適量 共制成 1000 ml【制法】 取沉降硫磺置乳缽中，加入甘油研磨成細膩糊狀；另將羧甲基纖維素鈉溶于 200 ml 蒸餾水中，在不斷攪拌下緩緩加入乳缽內(nèi)研勻，移入量器中，慢慢加入硫酸鋅溶液(溶于 200 ml 蒸餾水中)，攪勻在攪拌下以細流加入樟腦醑，加蒸餾水至全量，攪勻，即得?！咀⒔狻縱 沉降硫磺為強疏水性質(zhì)輕藥物，甘油為潤濕劑，使硫

30、磺能在水中均勻分散；v 羧甲基纖維素鈉為助懸劑，可增加混懸劑動力學穩(wěn)定性；v 樟腦醑系 10% 樟腦乙醇液，加入時應急劇攪拌，以免樟腦因溶劑改變而析出大顆粒。物理凝聚法v 主要指微粒結晶法；u 選擇適當?shù)娜軇瑢⑺幬镏瞥蔁犸柡腿芤?，在急速攪拌下加入另一種不同性質(zhì)的冷溶劑中，使藥物快速結晶，可得到10m以下的微粒占 80% 90% 的沉淀物，將沉淀物混懸于分散介質(zhì)中即得到混懸劑。化學凝聚法v 利用兩種或兩種以上的化合物進行化學反應生成難溶性藥物微粒，混懸于分散介質(zhì)中制成的混懸劑。v 為了得到較細的微粒，其化學反應應在稀溶液中進行，同時應急速攪拌。v 如氫氧化鋁凝膠、磺胺嘧啶混懸劑等用此法制備。化

31、學凝聚法現(xiàn)已少用。五、混懸劑的質(zhì)量評價(一) 混懸微粒大小的測定 電子顯微鏡法、激光散射法、庫爾特計數(shù)法、沉降法等。(二) 電位的測定(三) 流變學測定(四) 沉降體積比的測定v 沉降體積比 (sedimentation ratio)：沉降物的容積與沉降前混懸劑的容積之比。v 測定方法：除另有規(guī)定外，用具塞量筒量盛供試品 l，密塞，搖勻，記下混懸物的開始高度H0，靜置 t，記下混懸物的最終高度H，沉降體積比 F 表示為：H0：混懸物的開始高度；H： 混懸物的最終高度F 值在 0 1 之間，F(xiàn)值愈大，表示沉降物的高度愈接近混懸劑高度，混懸劑愈穩(wěn)定。 (五) 絮凝度的測定v 絮凝度(floccul

32、ation value)：絮凝混懸劑的沉降容積比 (F)與去絮凝混懸劑沉降容積比(F)的比值，評價混懸劑絮凝程度的重要參數(shù)。表示由絮凝引起的沉降物容積增加的倍數(shù)，值愈大，說明混懸劑絮凝效果好，混懸劑愈穩(wěn)定(六) 重新分散實驗v 優(yōu)良的混懸劑經(jīng)過貯存后再振搖，沉降物應能很快重新分散，這樣才能保證服用時的均勻性和分劑量的準確性。v 試驗方法：將混懸劑置于帶塞的試管或量筒內(nèi)，靜置沉降，然后用人工或機械的方法振搖，使沉降物重新分散，則說明混懸劑再分散性良好。第七節(jié) 乳劑 (emulsions)一、概 述(一) 概 念u 乳劑：兩種互不相溶的液體混合，其中一種液體以液滴狀態(tài)分散在另一種液體中形成的非均勻

33、分散的液體制劑。分 散一種液體另一種液體乳劑非均相（二）乳劑基本組成和類型基本組成水相 water phase (W) 水或水溶液；油相 oil phase (O) 與水不相混溶的有機液體；乳化劑 emulsifier 防止油水分層的穩(wěn)定劑。其他組成防腐劑、調(diào)味劑基 本 類 型owW/O 型O/W 型ow乳劑的類型主要取決于乳化劑的種類、性質(zhì)及相體積比(分散相的容積分數(shù)占整個乳劑容積的百分比)。復 合 型W/O/WwwowooO/W/O特 點 鑒 別O/W 型與 W/O 乳劑的鑒別 O/W 型乳劑W/O 型乳劑外觀一般為乳白色接近油的顏色稀釋性可用水稀釋可用油稀釋導電性導電不或幾乎不

34、導電水溶性染料外相染色 油溶性染料 外相染色（三）乳劑種類v 根據(jù)粒子大小可分為u 普通乳 (Emulsion) 粒徑較大，通常在 1 100 mm 范圍。u 亞微乳 (Submicroemulsion) 粒徑在 0.1 0.5 mm范圍，常作為胃腸外給藥的載體。靜脈注射脂肪乳應為亞微乳。u 納米乳 (Nanoemulsion) 粒徑為 0.1 mm 以下，外觀上是透明液體。 （四）乳劑的特點v 乳劑中液滴的分散度很大，有利于藥物的吸收和藥效的發(fā)揮，提高生物利用度；v 油性藥物制成乳劑能保證劑量準確，而且服用方便，如魚肝油；v 水包油型乳劑可掩蓋藥物的不良臭味，也可加入矯味

35、劑；v 外用乳劑可改善藥物對皮膚、粘膜的滲透性，減少刺激性；v 靜脈注射乳劑注射后分布較快，藥效高，有靶向性。二、乳化劑 emulsifier乳化劑：在乳劑制備中能使乳劑容易形成，并使乳劑穩(wěn)定存在的物質(zhì)。（一）乳化劑的基本要求（二）乳化劑的種類（三）乳化劑的選擇乳化劑的基本要求u 有較強的乳化能力：油水兩相間的界面張力； 形成牢固的乳化膜；u 有一定的生理適應能力：無毒，無刺激性， （口服、外用、注射給藥）；u 受各種因素的影響?。核帷A、輔助乳化劑等。 上述條件可作為選擇或評價乳化劑的標準。（一）乳化劑的種類1. 表面活性劑類 2. 天然乳化劑 3. 固體粉末類 4. 輔助乳化劑1. 表面活

36、性劑 陰離子型表面活性劑O/W型：硬脂酸鈉、硬脂酸鉀、油酸鈉、 油酸鉀、十二烷基硫酸鈉等。 W/O型：硬脂酸鈣 非離子型表面活性劑· 脂肪酸山梨坦 （W/O型） Span類，如 20，40，60，80 等；· 聚山梨酯 （O/W型） Tween類，如 20，40，60，80 等，· 聚氧乙烯脂肪酸酯類（Myrij）（O/W型） Myrij 45，49，52 等，· 聚氧乙烯脂肪醇醚類（Brij）（O/W型） Brij 30，35，· 聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物類 （O/W型） (Poloxamer、 Pluronic F68 )非離子型乳化劑的特點

37、：內(nèi)服：無毒性靜脈：毒性（溶血） 使用受限Poloxamer 188：毒性小、靜脈給藥可能2. 天然乳化劑 阿拉伯膠 (acacia) 西黃蓍膠 (tragacanth) 明膠 (gelatin) 磷脂 (lecithin) 杏樹膠 (almond) 膽固醇 (cholesterol) 其它 (others) v 特點：親水性強，形成 O/W 型乳劑，在液滴周圍能形成穩(wěn)定的多分子膜，增加了乳劑的粘度及其穩(wěn)定性。v 缺點：不能或很少能降低兩相間的界面張力，故用量較大，用手工制備乳劑時作功較多。v 使用這類乳化劑需加入防腐劑。3. 固體粉末類微細不溶性固體粉末，可聚集在油-水界面形成固體微粒膜。固

38、體粉末與水相的接觸角決定乳劑型！< 90°時形成 O/W 型乳劑； 氫氧化鎂、氫氧化鋁、二氧化硅、 硅皂土、白陶土等；> 90°則形成 W/O 型乳劑： 氫氧化鈣、氫氧化鋅、硬脂酸鎂、 炭黑等。4輔助乳化劑目 的： 防止液滴的合并，提高穩(wěn)定性二種類型： 增加水相粘度的： HPC、MC、CMC-a、海藻酸鈉、 阿拉伯膠、黃原膠、果膠等 增加油相粘度的： 鯨蠟醇、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、 硬脂酸、硬脂醇等（三）乳化劑的選擇(1) 根據(jù)乳劑的類型選擇(2) 根據(jù)乳劑的給藥途徑選擇 口服乳劑乳化劑必須無毒，無刺激性，能形成O/W型乳劑，常用高分子化合物或聚山梨酯類。 外用

39、乳劑 選用無刺激性的表面活性劑類及固體粉末類乳化劑，O/W型或W/O型均可。常用脂肪酸山梨坦和聚山梨酯類等非離子表面活性劑，軟皂、有機胺皂等陰離子表面活性劑亦有應用。 注射用乳劑 選擇乳化性能強、性質(zhì)穩(wěn)定、受外界因素(酸堿、鹽、pH值等)影響小、無毒無刺激性的乳化劑。(3) 根據(jù)乳劑的性能選擇選擇乳化性能強、性質(zhì)穩(wěn)定、受外界因素(酸堿、鹽、pH值等)影響小、無毒無刺激性的乳化劑。(4) 混合乳化劑的選擇Ø 調(diào)節(jié)乳化劑的HLB值使其有更 好的適應性；Ø 增加乳化膜的牢固性；Ø 增加乳劑的粘度，提高乳劑的穩(wěn)定性。 混合乳化劑中 HLB 值的調(diào)節(jié)HLB - 親水親油平衡

40、值(Hdrophile-Lipiophile-Balance)0 20PEG石 蠟親油性­親水性­油相乳化所需的 HLB 值油 相O/W型W/O型油 相O/W型W/O型月桂酸16-凡士林94蜂 蠟124無水羊毛脂108鯨蠟醇15-硬脂酸1518-硬脂醇14 棉子油105液體石蠟（輕）10.54蓖麻油14-液體石蠟（重）10124亞油酸16-油 酸17-   1. 最適 HLB 值 使用混合乳化劑。 2. 混合乳化劑的 HLB 有加合性。陰離子型和陽離子型乳化劑不能混合使用 反應！三、乳劑形成理論降低表面張力一是乳劑粒子自身形成球形，以

41、保持最小表面積；其次是加入乳化劑以最大限度地降低界面張力或表面自由能。v 形成牢固的乳化膜乳化劑能被吸附于液滴的周圍，在降低油、水兩相表面張力和表面自由能同時，有規(guī)律地排列在液滴表面形成乳化劑膜，可阻止液滴合并。 乳化劑對乳劑的類型的影響決定乳劑類型的因素很多，最主要是乳化劑的性質(zhì)和乳化劑的HLB值(親水親油平衡值)，其次是形成乳化膜的牢固性、相容積比、溫度、制備方法等。 v 相比對乳劑的影響v 油、水兩相的容積比簡稱相比；v 制備乳劑時，分散相濃度一般在 1050 之間，分散相的濃度超過 50 時，乳滴之間的距離很近，乳滴易發(fā)生碰撞而合并或引起轉(zhuǎn)相，反而使乳劑不穩(wěn)定。v 應考慮油、水兩相的相

42、比，以利于乳劑的形成和穩(wěn)定。乳化劑在 O/W 型乳劑界面形成乳化膜的類型  表面活性劑高分子化合物固體粉末 (二氧化硅、硅藻土)四、乳劑的物理穩(wěn)定性分層絮凝轉(zhuǎn)相合并破壞酸敗Creaming FlocculationPhase inversionAcidificationEmulsionCoalescenceBreakage（一） 分 層 u 放置過程中出現(xiàn)分散相粒子上浮或下沉的現(xiàn)象，也叫乳析。u 分層的主要原因：密度差(由重力產(chǎn)生)。分 層 特 點Ø 輕輕振搖即能恢復成乳劑原來狀態(tài) （界面膜、乳滴大小沒有變） 可逆過程Ø 容易引起絮凝和破壞。（二） 絮 凝¡ 乳滴聚集形成疏松的聚集體，經(jīng)振搖即能恢復成均勻乳劑現(xiàn)象，乳劑合并的前奏。¡ 絮凝的主要原因：電解質(zhì)和離子型乳化劑 （乳滴間的相互作用力）絮 凝 特 點· 輕微振搖能恢復乳劑原來狀態(tài)；· 液滴大小保持不變，但表示著合并的危險性。· 加速分層速度，暗示著穩(wěn)定性降低。（三） 轉(zhuǎn) 相O/W 型乳劑 W/O 型乳劑轉(zhuǎn)相的原因乳化劑的性質(zhì)： O/W 型乳劑中加入氯化鈣 W/O型；相容積比的變化： W/O 型乳劑50% 60%時易轉(zhuǎn)相； O/W 型乳劑90% 時易轉(zhuǎn)相。W/OO /W（四） 合并和破壞¡ 合并：乳滴周圍的乳化膜破壞，分散