2021乳腺癌術(shù)中放射治療研究進(jìn)展(全文)

1、2021乳腺癌術(shù)中放射治療研究進(jìn)展（全文）乳腺癌是女性最常見(jiàn)的腫瘤，也是全球第二大常見(jiàn)腫瘤。隨著全球乳腺癌發(fā)病率的上升，人們對(duì)乳腺癌的重視程度也越來(lái)越高。B超、鉬靶以及X線等檢測(cè)手段的應(yīng)用也使得早期乳腺癌的檢出率有所提高。隨著 乳腺癌患者對(duì)生活質(zhì)量以及術(shù)后美觀效果要求的提高，保乳手術(shù)聯(lián)合放療成為患者更偏好的選擇。保乳治療被認(rèn)為是早期乳腺癌患者有效 的治療選擇；保乳手術(shù)后放療標(biāo)準(zhǔn)模式為全乳照射，該放療模式大大降低了乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并提高了生存率。隨著生存期的延長(zhǎng)，放射治療的長(zhǎng)期毒性、便捷性以及患者依從性逐漸受到重視。近年來(lái)，加速部分乳房照射（APBI）在部分低危乳腺癌患者中可替代全乳照射，成為美

2、國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦的治療模式。術(shù)中放射治療（IORT）是APBI的一種放療形式，于20世紀(jì)60年代首次應(yīng)用于臨床，是指在手術(shù)過(guò)程 中對(duì)腫瘤瘤床、殘存病灶和淋巴引流區(qū)等部位施行近距離、單次、大 劑量照射的一種放療方法。近年來(lái)隨著IORT設(shè)備及術(shù)中麻醉管理技術(shù)的快速發(fā)展，IORT迅速發(fā)展，成為治療多種腫瘤的有效手段之一，如局部晚期和復(fù)發(fā)性直腸癌、腹膜后肉瘤、胰腺癌、早期乳腺癌、婦科 和泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤。本文將對(duì)IORT的發(fā)展以及其在乳腺癌中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。01乳腺癌IORT的優(yōu)勢(shì) 乳腺癌的術(shù)后輔助放療是依據(jù)乳腺癌手術(shù)方式的不斷進(jìn)步而發(fā)展的。IORT放射探頭僅數(shù)毫米寬,即便在小切口乳腺癌

3、手術(shù)中也能靈活應(yīng)用。搭配精確定位系統(tǒng)及立體定向頭架，可對(duì)多種腫瘤的瘤床、殘存瘤灶、外浸區(qū)或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移引流區(qū)進(jìn)行IORT。因此,對(duì)乳腺癌行IORT在理論上具有鮮明的優(yōu)勢(shì)。1.1生物學(xué)效應(yīng)高乳腺癌為放療中度敏感腫瘤，有研究認(rèn)為乳腺癌細(xì)胞a / B值約為4,提示與放療敏感腫瘤相比 ，其對(duì)低劑量的放療不敏感，而更容易在單次單劑量放療中獲益。由于 IORT可有效地保護(hù)正常組織,故可米用單次大劑量放療,其生物學(xué)效應(yīng)高于相同劑量的外照射常規(guī)分割，約為其 1.22.5 倍。1.2時(shí)效性優(yōu)IORT的第二個(gè)優(yōu)勢(shì)在于時(shí)效性，其能夠與手術(shù)同時(shí)進(jìn)行。一方面，手術(shù)本身可有效減小腫瘤體積，降低腫瘤乏氧細(xì)胞的比例，從而提高I

4、ORT的 生物學(xué)效應(yīng)；而對(duì)復(fù)發(fā)高危區(qū)域盡早于術(shù)中予以放射治療，可降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。其次，IORT可降低手術(shù)本身及術(shù)后組織修復(fù)、瘢痕牽拉等 導(dǎo)致的瘤床移位風(fēng)險(xiǎn)，從而最大程度對(duì)瘤床施行精確放射治療。1.3安全性良好IORT可以最大限度地通過(guò)物理遮擋等方法,將正常組織排除在射野之外；確定靶區(qū)后，標(biāo)靶直接接觸需要照射的區(qū)域，彌補(bǔ)了瘤床漏照的缺陷提高了放療的靶向性和精確性。此外，無(wú)論IORT采用的是電子線還是低能X線、丫射線，均能夠在治療表面達(dá)到較高劑量，而在達(dá)到最大劑量點(diǎn)深度后射線能量急劇衰減。這樣的靶區(qū)劑量分布符合腫瘤浸潤(rùn)生物 學(xué)特點(diǎn)，在高危區(qū)域劑量較為均勻，病灶旁的正常組織器官則照射較少能有效保護(hù)

5、正常組織，從而減少放射治療對(duì)瘤床外組織的副作用。1.4患者接受度咼IORT采用單次較大劑量放療，可以減少術(shù)后放療的次數(shù)、縮短放療總 時(shí)間，不僅增加患者對(duì)放射治療的依從性，也在一定程度上減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和心理負(fù)擔(dān)。乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)放療模式包括標(biāo)準(zhǔn)劑量放療以及 推進(jìn)到瘤床的附加劑量放療，影響術(shù)后乳房的美觀度 ，而IORT作為標(biāo)準(zhǔn)放療模式的一種替代治療方法，更能滿足患者對(duì)乳房外觀上的美容需求。1.5復(fù)發(fā)率低手術(shù)會(huì)引起腫瘤細(xì)胞播散、機(jī)體免疫降低、微環(huán)境改變，手術(shù)引起的應(yīng)激狀態(tài)將促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。已有體外試驗(yàn)證實(shí)，手術(shù)傷口滲液可促進(jìn)部分乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng),促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞群增殖，但是接受IORT的患者,其手 術(shù)傷口

6、滲液的上述促進(jìn)作用明顯減弱。IORT能改變手術(shù)傷口液體的成分和生物活性，誘導(dǎo)DNA雙鏈斷裂和旁觀者因子釋放，從而介導(dǎo)了輻射 的基因毒性效應(yīng)，削弱了手術(shù)傷口液對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的刺激作用，這可能為IORT復(fù)發(fā)率低的因素之一。02乳腺癌IORT的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)目前乳腺癌保乳術(shù)后接受30次（共6周）的外照射仍然是傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。對(duì)保乳術(shù)患者采用IORT來(lái)施行APBI,從而減少術(shù)后放療的次數(shù)，是IORT最有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。乳腺癌保乳術(shù)后 90%的鏡下殘留病灶均分布于瘤床周圍直徑4 cm范圍以內(nèi)，這一范圍為術(shù)后復(fù)發(fā)高危區(qū)域。IORT對(duì)此有兩種治療模式:對(duì)于局部復(fù)發(fā)低危的患者可以采用 IORT替代術(shù)后全乳

7、腺放療；對(duì)于局部復(fù)發(fā)高?；颊叨?，IORT可以作為瘤床局部推量的手段。研究表明，保乳術(shù)后真正局部復(fù)發(fā)時(shí)間為術(shù)后40至65個(gè)月。因此，術(shù)后放療與IORT對(duì)比觀察時(shí)間往往需要大于5年。2.1 IORT 替代全乳照射案例回顧回顧2007年1月至2019年9月的臨床試驗(yàn)研究 ，以breast cancer ” radiotherapy ” IORT ” Intraoperative radiotherapy ”和“ externalbeam radiotherapy”為主題詞及其自由詞在 PubMed、Embase、Cochrane 以及ClinicalTrial 數(shù)據(jù)庫(kù)上檢索（檢索僅限于前瞻性臨床試

8、 驗(yàn)的英文報(bào)告）,對(duì)檢索出的文章進(jìn)行篩選，最終篩選出4篇文章共4項(xiàng)臨床試驗(yàn)，此4項(xiàng)臨床試驗(yàn)均為對(duì)比IORT與體外放射治療療效的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（試驗(yàn)均已經(jīng)完結(jié) ）,均已完成充分的隨訪 ，記錄了觀察組 與對(duì)照組的局部復(fù)發(fā)率及5年生存率（見(jiàn)表1）。從局部復(fù)發(fā)率可以看出四項(xiàng)試驗(yàn)中IORT組的局部復(fù)發(fā)率與體外放療組相比并無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。我們利用Stata13.0軟件分析了兩組局部復(fù)發(fā)率及5年生存率，兩組的上述指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （均P>0.05）（見(jiàn)圖1圖2）。由此看出ORT 的局部復(fù)發(fā)率和 5年生存率并不劣于體外放療。Takanen 等幵展的一項(xiàng)術(shù)中行電子線放射治療的758例乳腺癌患者的回顧性研

9、究中，根據(jù)年齡和腫瘤特征 （大小、邊緣、分級(jí)、激素受體 狀態(tài)、組織學(xué)因素、淋巴結(jié)狀態(tài)）及影響預(yù)后的作用大小將患者分為適合IORT 組（年齡50 歲，非小葉類型，腫瘤<2 cm,pN0 或 pNmic,Ki67<20%,非三陰性乳腺癌,且G1G2級(jí)）及不適合IORT組,比較了兩組患者的再發(fā)腫瘤率和新發(fā)腫瘤率，結(jié)果顯示，適合IORT組患者術(shù)后5年患側(cè)乳腺再發(fā)腫瘤率為0.6%,新發(fā)乳腺癌率為1.1%,均低于不適合IORT組患者的患側(cè)乳腺再發(fā)腫瘤率（6.9%）和新發(fā)乳腺癌率（4.7%）,提示可以基于上述適合IORT組的分組條件來(lái)判斷乳腺癌患者是否適合進(jìn)行全劑量電子線IORT22 IORT

10、替代術(shù)后瘤床補(bǔ)量對(duì)于有高危因素的保乳術(shù)患者,單次大劑量IORT能夠精準(zhǔn)定位瘤床并進(jìn)行局部推量。有學(xué)者對(duì)1 109例未經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)選擇的保乳手術(shù)患者進(jìn)行了術(shù)中10 Gy電子線照射及術(shù)后5054Gy 全乳放療，平均隨訪73.3個(gè)月,僅發(fā)現(xiàn)16例患者復(fù)發(fā)，乳腺內(nèi)局控率達(dá)到99.2%。還有學(xué)者對(duì)299例復(fù)發(fā)高?；颊卟捎眯g(shù)中低能量（20 Gy）X線瘤床推量放療聯(lián)合術(shù)后4550 Gy 全乳放療，能夠?qū)?年乳腺內(nèi)復(fù)發(fā)率控制在 2.67%以下。 另一項(xiàng)小樣本試驗(yàn)則發(fā)現(xiàn)，采用術(shù)中低能量（1820 Gy）X線放療推量 聯(lián)合術(shù)后全乳放療治療乳腺癌患者,3年與5年局部復(fù)發(fā)率均在3%左右。IORT作為瘤床局部推量技術(shù)在各研究

11、中結(jié)果較一致:IORT可以進(jìn)一步降低局部復(fù)發(fā)率。2.3副反應(yīng)安全性一直是IORT研究領(lǐng)域中備受關(guān)注的問(wèn)題。事實(shí)上，目前幾乎所有的研究均提示 IORT對(duì)傷口愈合延遲、局部感染及治療相關(guān)的死亡 率等急性期副反應(yīng)無(wú)明顯影響。研究顯示，IORT與常規(guī)分割治療的傷口愈合延遲發(fā)生率無(wú)明顯差異，但是IORT可顯著減少由放療引起的34級(jí)皮膚反應(yīng)；然而遠(yuǎn)期副反應(yīng)（包括放射野內(nèi)乳腺組織纖維化/硬化、全乳照射聯(lián)合局部加量 ）的發(fā)生率明顯低于全劑量IORT o IORT應(yīng)用于乳腺美容方面也尚未見(jiàn)不良影響。Corica等調(diào)查了澳大利亞西部3個(gè)醫(yī)療中心126例乳腺癌患者的生活質(zhì)量及對(duì)乳腺癌術(shù)后乳腺外觀的滿意度，發(fā)現(xiàn)雖然I

12、ORT組與外照射組患者，對(duì)乳腺美容度的評(píng)價(jià)類似 但是術(shù)后6個(gè)月及1年,IORT組患者的乳腺相關(guān)生活質(zhì)量明顯優(yōu)于外 照射組。因此可以認(rèn)為IORT對(duì)于保乳手術(shù)患者是安全的。03乳腺癌IORT研究進(jìn)展3.1劑量探索乳腺癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)與分化程度、腫瘤大小、分子分型等密切相關(guān) 臨床上需要根據(jù)患者的上述腫瘤生物學(xué)特征調(diào)整放射劑量。一項(xiàng)納入 了 199例早期乳腺癌患者的研究顯示，對(duì)于腫瘤直徑小于 1 cm的乳腺癌患者,術(shù)中予以18 Gy的電子線照射,5年復(fù)發(fā)率未見(jiàn)明顯提高 ，提示 對(duì)于早期乳腺癌的降劑量放療是安全的。對(duì)于耐受較差的早期乳腺癌 患者,可以選擇降低放療劑量，即降低了復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)又提高了患者的依從性。3.2適應(yīng)性探索研究顯示，美國(guó)放療協(xié)會(huì)制定的早期乳腺癌保乳術(shù)后部分乳腺加速放療標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于是否建議行IORT具有一定的參考價(jià)值。也有研究采用21基因復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)估IORT治療后的乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)根據(jù)臨床特征選擇IORT的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低。此外，術(shù)前行乳腺 MRI對(duì)保乳手術(shù)是否聯(lián)合IORT有一定的參考價(jià)值，有助于檢出額外的病灶以制訂更為有效的手術(shù)方案與放療策略?？偨Y(jié)與展望IORT在理論上較術(shù)后放療具有明顯優(yōu)勢(shì)，多項(xiàng)臨床