乙肝肝移植抗病毒治療指南薈萃以及研究進展

1、1乙肝肝移植抗病毒治療指南薈萃以及研究進展2主要內容HBV感染肝移植患者的抗病毒治療概述及復發(fā)危險因素HBV感染肝移植患者的抗病毒治療指南推薦HBV感染肝移植患者的抗病毒治療的研究進展 3乙肝相關肝移植抗病毒治療發(fā)展歷史 Kim WR, Poterucha JJ, Kremers WK, et al. Outcome of liver transplantation for hepatitis B in the United States. Liver Transpl 2004;10(8):96874.費用2：高 低無預防措施核苷類似物(LAM)低劑量 HBIG大劑量HBIG，IV1987-1

2、991 1992-1996 1997-20025年存活率69%5年存活率76%5年存活率53%5年存活率88%1強效核苷類似物(ETV/TDF)2005-1. Fung J, et al. Oral nucleoside/nucleotide analogs without hepatitis B immune globulin after liver transplantation for hepatitis B. Am J Gastroenterol. 2013; 108:942948.2. A. Takaki et al, Safe and cost-effective control

3、of post-transplantation recurrence of hepatitis B. Hepatology Research 20144單用抗病毒藥物預防的數(shù)據(jù)匯總1. Roche B, et al. Treatment of patients with HBV-related decompensated cirrhosis and liver transplanted patients. Clin Liver Dis. 2013 ;17(3):451-473. 2. Li Jiang, et al. Current therapeutic strategies for rec

4、urrent hepatitis B virus infection after liver transplantation. World J Gastroenterology. 2010 ; 16(20): 2468-2475. 3. LAM說明書n治療時HBV DNA陽性治療時HBeAg陽性移植前治療時間移植時HBV DNA陽性移植患者，nHBV復發(fā)患者，n（%）隨訪時間（月） HBV復發(fā)導致的死亡，nLAMGrellier et al,1996Multimer, et al,200017842（1.2-5.6）0125（50%）32（16-51）2Lo et al,20013111181

5、.6（0.03-20.4）6317（22.6%） 16（6-47）0Perillo et al,20017726242.1（0.03-20.9）64717（36.1%）38（2.7-48.5）1Zheng et al, 20065151NA0515121（41.1%）29.8（6.5-60）3LAM+ADVLo et al, 200588NALAM 30（16.6-59.9）ADV 2.9（0-9）782（25%）11.5（4.4-26）0Schiff et al, 20072323NALAM（NA）ADV 5（NA）NA233（13%）9（NA）0ETVFung et al, 201180N

6、ANA5（0-44）47經(jīng)治患者（LAM、ADDV、ETV）598018（22.5%）26（5-40）0由于同時存在免疫抑制,LAM用于移植后患者的抗病毒治療，52w YMDD變異型發(fā)生率(36-64)3ADV需常規(guī)監(jiān)測腎功能，并根據(jù)腎功能調整藥物劑量25不同治療策略下乙肝復發(fā)機制探討Roche B, et al. Treatment of patients with HBV-related decompensated cirrhosis and liver transplanted patients. Clin Liver Dis. 2013 ;17(3):451-473. 大劑量HBIG核

7、苷（酸）類似物抗病毒治療LAM/ADV核苷（酸）類似物(LAM)+ HBIG早期復發(fā)與HBIG劑量不足有關，多發(fā)生于移植前病毒復制水平高的患者；后期復發(fā)主要與HBV變異有關依從性好的患者，復發(fā)主要與HBV變異有關復發(fā)主要與HBV變異有關；術后HBV復發(fā)的主要影響因素是術前HBV載量(如HBV DNA 104105 copies/ml)6乙肝復發(fā)獨立危險因素分析韓國一項單中心研究，納入1996年-2010年共553例符合標準的患者，平均隨訪51個月。2007年前單用大劑量HBIG，之后聯(lián)合ETV63例復發(fā)（11.4%），乙肝復發(fā)的中位時間是肝移植后22個月，乙肝復發(fā)患者10年生存率54.2%,未

8、復發(fā)患者10年生存率為95.1%Lee S, et al. Antiviral treatment for hepatitis B virus recurrence following liver transplantation. Clin Transplant. 2013;27(5):E597-604. HBV復發(fā)（復發(fā)（%）單因素分析單因素分析多因素分析多因素分析HR95%CIp值HR95%CIp值術前HBV DNA105 IU/ml105 IU/ml36/176(20.5) 8/159(5.0)4.4362.066-9.5260.0003.0571.355-6.8980.007HBV預防

9、性治療HBIG單藥HBIG聯(lián)合ETV55/346(15.9) 8/207(3.9)6.7142.843-15.8510.0004.8421.785-13.1310.002移植前HCC是否40/287(14.0)23/266(8.6)1.8111.057-3.1030.0312.6871.341-5.3840.005多變量分析證實，術前HBV DNA 105 IU/mL、HBIG單用、HCC是乙肝復發(fā)的獨立危險因素7主要內容HBV感染肝移植患者的抗病毒治療的必要性及復發(fā)危險因素HBV感染肝移植患者的抗病毒治療指南推薦HBV感染肝移植患者的抗病毒治療的研究進展 8慢乙肝臨床實踐指南的發(fā)展1. AP

10、ASL working party. J Gastroenterol Hepatol. 2000;15(8):825-41; 2. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2001;34:1225-41; 3. Liaw YF, et al. Liver Int. 2005;25:472-89; 4. The EASL Jury. J Hepatol. 2003;39:S3-25; 5. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2004;39:857-61;6.慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec

11、 2005 , 10 ( 4)：348357. 7. Liaw YF, et al. Liver Int. 2005;25:472-89; 8. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2007;45:507-39; 9. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2008;2(3):263-83. 10. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol. 50 (2009), 227-242.11. Keeffe EB, Dieter

12、ich DT, Han SH, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008. DOI: 10.1016/j.cgh.2008.08.021.12. 慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 臨床肝膽病雜志 2011 , 27 (1)：1-16. 13. Yun-Fan Liaw，Jia-Horng Kao，Teerha Piratvisuth，et al.Hepatol Int;2012.5.17;on line.14. EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012; In Press.APASL指南1AP

13、ASL指南32003EASL4AASLD2AASLD5APASL指南7AASLD8APASL指南9AASLD11中國指南12EASL10APASL指南13TDFETVPeg IFNLdTLAMIFN2008200220012000200420052006200719981991200920102012ADV中國指南6EASL14APASL指南20159NA治療期間HBV DNA不可測比率HBeAg （+）患者HBeAg （-）患者第1,2,3年LAM第1,2,3年ADV第1,2,3,4,5年ETV第1,2,3年LDT第1,3年TDF第1,2,3年LAM第1,2,3,4,5年ADV第1,2,3年

14、ETV第1,2,3年LDT第1,3年TDFYun-Fan Liaw，Jia-Horng Kao，Teerha Piratvisuth，et al. Hepatol Int, 2012, 6:531561非頭對頭比較NA治療期間基因型耐藥發(fā)生率LAMETVLdTADVTDF第3年1.2%55%11%第4年1.2%71%18%第2年1%0%46%3%25%第1年100 mIU/ml維持1年B1強效NA類藥物TDF或ETVB1132012APASL指南肝移植后乙肝復發(fā)的預防和治療 HBV-DNA可測的待肝移植患者均需要使用NA（s）治療(IIA)。肝移植后，LAM+低劑量HBIg（400-800IU

15、肌注/天*7天，后400-800IU/月）可有效預防HBV復發(fā)（IIA），LAM+ADV或ETV單藥治療的方案也可考慮（IIA） 肝移植后（至少大于12個月）可改HBIg為ADV（IIA），低風險患者可改為LAM單藥治療（IA） 低風險患者：移植前HBV-DNA不可測，或拉米夫定治療+乙肝疫苗使用后有持續(xù)有效HBs-Ab濃度Yun-Fan Liaw，Jia-Horng Kao，Teerha Piratvisuth，et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2012 u

16、pdate， Hepatol Int, 2012, 6:531561142012 EASL指南肝移植后乙肝復發(fā)的預防和治療l 對于HBsAg陽性的HBV相關終末期肝病或HCC患者，行肝移植治療前，建議用強效、高耐藥屏障的NA藥物治療，使其移植前盡可能使HBV DNA達到最低水平(A1)l 拉米夫定和/或阿德福韋聯(lián)合HBIg可將移植肝感染風險降低至10%以下l 最近數(shù)據(jù)顯示，單用ETV預防HBV復發(fā)安全有效l 對肝移植患者來說，由于鈣調神經(jīng)磷酸酶抑制劑聯(lián)合應用，腎毒性必須考慮，腎功能必須密切監(jiān)測（C1）EASL Clinical Practice Guidelines: Management o

17、f chronic hepatitis B virus infection15 2009AASLD指南肝移植后乙肝復發(fā)的預防和治療l 移植前HBV DNA低載量或不可測的患者，若無復發(fā)的高風險因素，可停用HBIG，采用抗病毒藥物（單藥或聯(lián)合）長期預防性治療（2B）l HBV復發(fā)患者需終生抗病毒治療。低基因屏障的藥物聯(lián)合治療的療效優(yōu)于單藥治療。HBV復發(fā)低風險的患者可停用HBIG（1B）Anna S. F. Lok1 and Brian J. McMahon2，Chronic Hepatitis B: Update 2009， HEPATOLOGY, September 2009162010中國

18、指南肝移植后乙肝復發(fā)的預防和治療l HBV DNA可測，則在肝移植前1-3月口服LAM治療；術中無肝期應用HBIG；術后長期使用LAM+小劑量HBIG（II）l 第1周每日800IU，以后每周800IU至每月800IU應用，并根據(jù)HBs-Ab水平調整用量和間隔l 低復發(fā)風險患者，可考慮停用HBIG，采用LAM+ADV聯(lián)合治療（II）l 低復發(fā)風險者：肝移植前HBV-DNA陰性，且移植兩年內HBV未復發(fā)者中華醫(yī)學會肝病分會，中華醫(yī)學會感染病分會，慢性乙型肝炎防治指南（2010年版），中華肝臟病雜志，2011,1-19172014中國肝癌肝移植臨床實踐指南中華醫(yī)學會器官移植學分會中華醫(yī)學會外科學分

19、會移植學組中 國醫(yī)師協(xié)會器官移植醫(yī)師分會,中國肝癌肝移植臨床實踐指南（2014版）,中華消化外科雜志,2014,13-718預防方案的改變低基因耐藥屏障LAM/LAM+ADV大劑量 HBIG，IV費用高昂、胃腸外給藥、供應有限、血液制品、頻繁實驗室監(jiān)測移植前高載量療效有限、有變異發(fā)生風險高基因耐藥屏障ETV/TDF小劑量 HBIG，新方式肌注、皮下注射短期應用后停藥或僅用NA（s）做預防性治療等ETV或TDF單用或聯(lián)合小劑量HBIG的預防方案越來越受到重視19主要內容HBV感染肝移植患者的抗病毒治療的必要性及復發(fā)危險因素HBV感染肝移植患者的抗病毒治療指南推薦HBV感染肝移植患者的抗病毒治療的

20、研究進展 20ETV聯(lián)合不同劑量HBIG的安全與療效分析評估ETV聯(lián)合不同劑量HBIG用于乙肝相關性肝移植患者的安全性與療效一項3b期、單組、開放性研究，共納入65例乙肝相關性肝肝移植患者Perrillo R, et al. Entecavir and hepatitis B immune globulin in patients undergoing liver transplantation for chronic hepatitis B. Liver Transpl. 2013;19(8):887-95. 研究目的研究設計ETV 1.0 mg, 每天一次72周OLT聯(lián)合 HBIG (不同

21、劑量)*72 周*98% (64/65)的患者接受HBIG治療，其中，44%的患者接受大劑量HBIG （ 10,000 IU ）The 1.0-mg dose was selected because some patients were expected to be lamivudine-experienced.21患者基線特征Perrillo R, et al. Entecavir and hepatitis B immune globulin in patients undergoing liver transplantation for chronic hepatitis B. Liv

22、er Transpl. 2013;19(8):887-95. ETV治療的患者特征 (n=65)n（%）移植前抗病毒治療ETVLAMADVTDF + peg-IIFN無26 (40)22 (34)12 (15)1 (2)4 (6)既往肝臟腫瘤是*HCC無數(shù)據(jù)26 (40.0)24 (37)7 (10.8)尸肝移植活體肝移植54 (83.1)11 (16.9)供體平均年齡 (SE) 45.3 (2.42)冷缺血時間 20 小時4-12 12-24 24-36 36-48 48-60 60-72 72-84 61 61 60 57 57 57 54 13 0 1 1 1 0.9833 0.9833

23、 0.9833 0.9655 0.9655 0.9655處于風險的患者數(shù) HBsAg未復發(fā)患者比例 72周療效n/N（%）95%CI病毒學復發(fā)（HBV DNA50 IU/ml）0/61(0)0.0-5.9HBeAg陽性患者中HBeAg消失7/7(100)59.0-100.0HBeAg血清學轉換0/7(0)0.0-41.0HBsAg血清學HBsAg消失59/61(96.7)88.7-99.6HBsAb49/61(80.3)68.2-89.4HBsAg復發(fā)2/61(3.3)0.4-11.323安全性分析：不良事件頻率和性質與預期一致95.4%的患者發(fā)生治療相關的不良事件，嚴重不良事件為55.4%(

24、感染、胃腸道紊亂、急性腎功能衰竭等）。所有嚴重不良事件的性質與頻率與預期一致所有治療的患者中，共有5例死亡，但均與研究藥物無關Perrillo R, et al. Entecavir and hepatitis B immune globulin in patients undergoing liver transplantation for chronic hepatitis B. Liver Transpl. 2013;19(8):887-95. 24肝移植接受平均5年NA(s) 治療的療效分析一項來自香港瑪麗皇家醫(yī)院，單中心回顧性隊列研究， 2003年1月至2011年5月共納入362例乙

25、肝相關性肝移植患者，隨訪時間53個月，評估乙肝肝移植患者NA(s)單用預防乙肝復發(fā)的長期療效LAM （100mg，qd） ( n =176)ETV （0.5mg，qd） ( n =142)以LAM+ADV為主的聯(lián)合治療( n =44)所有患者均不予HBIG治療結果：第 1, 5, 8 年的累積生存率分別為95, 88, 83 %第8年的HBsAg轉陰率及HBV DNA不可測率分別為88%及98%Fung J, et al. Oral nucleoside/nucleotide analogs without hepatitis B immune globulin after liver transplantation for hepatitis B. Am J Gastroenterol. 2013; 108:942948.無乙肝（n=236）乙肝（n=362）p=0.73425患者基線特征Fung J, et al. Oral nucleoside/nucleotid