臨床IA期肺腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)因子

1、臨床I A期肺腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)因子臨床IA期肺腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)因子背景：目前對(duì)于所有的臨床IA期肺腺癌選擇系 統(tǒng)淋巴結(jié)清掃還是淋巴結(jié)采樣尚有爭(zhēng)議，因?yàn)榱馨徒Y(jié) 轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚。本研究旨在確定臨床IA期肺腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)因子。方法：對(duì)651名接受手術(shù)切除的臨床IA期肺腺 癌患者納入了回顧性的分析。腫瘤的分類(lèi)根據(jù)CT結(jié)果，肺結(jié)節(jié)被分成三類(lèi)：非實(shí)性，部分實(shí)性和純實(shí) 性。219名病人接受了 PET-CT僉查以觀察肺病變的 最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值。由單變量和多變量分析肺門(mén)的和縱 隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床病理預(yù)測(cè)因素。結(jié)果：腫瘤分為非實(shí)性55例(8.4%),部分實(shí)性 (44.9%),292例和304例純實(shí)

2、性(46.7%)。六十九名 患者(10.6%)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，包括43(6.6%)pN1和 26(4.0%)pN2。GGO態(tài)(部分實(shí)性或純實(shí)性)、血 清CEAK平(升高5ng/ml)、組織學(xué)亞型(腺泡顯著 型，乳頭顯著型，微乳頭顯著型，或?qū)嵭?，和最大標(biāo) 準(zhǔn)攝入值(> 5)被確定為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要預(yù)測(cè)因 子。結(jié)論：腫瘤為部分實(shí)性或純實(shí)性，特別是那些癌 胚抗原水平超過(guò)5微克/分升，最高標(biāo)準(zhǔn)攝入值超過(guò)5 的臨床IA期肺腺癌患者應(yīng)該進(jìn)行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃。組織學(xué)亞型的術(shù)中診斷也許可以幫助確定哪些病 人可以不用行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃。CT在肺癌篩查中的應(yīng)用是更多的早期肺腺癌得 以被發(fā)現(xiàn)，從而改善了患者的

3、生存。1995年報(bào)道的 一個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)的結(jié)果顯示，目前IA期非小細(xì)胞肺癌 的標(biāo)準(zhǔn)治療是肺葉切除加系統(tǒng)淋巴結(jié)清除。但是最近 的幾個(gè)報(bào)道顯示，大部分為GG誠(chéng)分的肺腺癌侵襲性 很小并且通常預(yù)后很好，而部分實(shí)性或完全實(shí)性的腫 瘤出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)更高。在新的非小細(xì)胞肺癌 的TNMh期系統(tǒng)中也提示部分腫瘤侵襲性小且出現(xiàn)縱 隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性小。既然淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)在 每個(gè)個(gè)體出現(xiàn)的幾率不清楚，那么對(duì)于所有的臨床 IA期肺腺癌選擇系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃還是淋巴結(jié)采樣就 出現(xiàn)了爭(zhēng)議。術(shù)前和術(shù)中評(píng)估腫瘤的侵襲性從而判斷是進(jìn)行系 統(tǒng)淋巴結(jié)清除還是淋巴結(jié)采樣的方法顯然不可取。本 研究的目的是確定臨床IA期肺腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)

4、移的預(yù) 測(cè)因素。病人和方法本研究秉承赫爾辛基宣言并遵守中國(guó)相關(guān)法律， 研究計(jì)劃經(jīng)過(guò)了上海胸科醫(yī)院的研究機(jī)構(gòu)和倫理委員會(huì)認(rèn)可。因?yàn)槭腔仡櫺苑治?，所以放充了后續(xù)病例的 引入。病人從2011年1月至2012年12月，先后在上海交 通大學(xué)上海胸科醫(yī)院胸外科接受了外科手術(shù)治療的 5312名NSCLO者納入了回顧性的分析?；颊叩募{ 入標(biāo)準(zhǔn)：1、IA期肺腺癌，肺內(nèi)沒(méi)有其他結(jié)節(jié)；2、 接受了系統(tǒng)的淋巴結(jié)清掃；3、接受了肺段或肺葉切 除術(shù)。從中我們共篩選出688名IA期肺腺癌患者符 合上述入選標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1、CT上考慮有淋巴結(jié) 轉(zhuǎn)移或者遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移（5例）；2、接受過(guò)新輔助化療 或者放療（22例）；3、病前有其

5、他的惡性腫瘤病史 （10例）。剩下的651例患者最終納入研究當(dāng)中。術(shù)前調(diào)查所有患者術(shù)前在我院進(jìn)行了增強(qiáng)CT掃描 contrast-enhanced chest CT 。對(duì)于直徑小于 3cm 的 肺小結(jié)節(jié)，我們常規(guī)行層厚2mm勺薄層CT掃描。在 1000至2000HU的肺窗獲得肺的高清晰圖像。所有的 患者均接受心電圖、肺功能、頭 MRI或CT骨掃 描、腹部CT或超聲檢查。部分患者接受了 PET-CT檢 查以觀察肺病變的最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值。因?yàn)樵谥袊?guó)PET很昂貴，所以只有部分能夠負(fù)擔(dān)的病人接受此檢查。該項(xiàng)檢查的費(fèi)用為1000到2000美金，對(duì)于中國(guó)老百 姓來(lái)說(shuō)太貴了。沒(méi)有病人在術(shù)前進(jìn)行活檢。外科手術(shù)過(guò)

6、程所有病人均接受肺段切除或肺葉切除加系統(tǒng)淋巴 結(jié)清掃。對(duì)于臨床IA期肺腺癌患者，我們?cè)诜稳~切 除中可能清除淋巴結(jié)之前通常先做肺病灶楔形切除送 冰凍病例檢查。因?yàn)榉喂δ懿睿瑑H做了肺楔形切除的 患者沒(méi)有納入本研究中。所有病人接受同樣的淋巴結(jié) 清掃方式，按照美國(guó)胸外科協(xié)會(huì)的分類(lèi)，沿著解剖界 限清除2、4、7到12站（右側(cè)）或4到12站（左 側(cè)）的所有淋巴組織，清除的原則依據(jù)歐洲胸科協(xié)會(huì) 的推薦。每名病人至少清除6站淋巴結(jié)，包括肺內(nèi)、 肺門(mén)、縱隔淋巴結(jié)。放射影像的評(píng)估所有的CT掃描結(jié)果均由放射診斷科醫(yī)生和外科 醫(yī)生會(huì)診，會(huì)診的醫(yī)生并不知道臨床表現(xiàn)、外科和病 理結(jié)果。放射診斷科醫(yī)生還要復(fù)習(xí)其他所有的術(shù)前

7、放 射資料。根據(jù)CT結(jié)果，肺結(jié)節(jié)被分成三類(lèi)：非實(shí) 性，部分實(shí)性和純實(shí)性。非實(shí)性的定義為肺內(nèi)均勻一 致的密度增高影但并不模糊血管界限。部分實(shí)性定義 為腫瘤同時(shí)含有GG仔口實(shí)體的成分。純實(shí)性的定義為 腫瘤實(shí)體腫瘤且不含有GGCM分。CT上的淋巴結(jié)陽(yáng) 性定義為至少有1枚淋巴結(jié)的短徑超過(guò)1cmi病理結(jié)果的評(píng)估所有術(shù)中和術(shù)后的病理標(biāo)本均由病理醫(yī)生來(lái)檢 查。所有的病理結(jié)果重新評(píng)估并按照新的分類(lèi)方法分 成亞型：AIS,MIA,LPA,IMA,腺泡顯著型，乳頭顯著型 等。淋巴結(jié)的病理分期分為 pN,pN1和pN2統(tǒng)計(jì)分析記錄每名病人的年齡、性別、吸煙史（從不、現(xiàn) 狀或曾經(jīng)）、癥狀（無(wú)、咳嗽、呼吸困難、血痰、反

8、 復(fù)肺內(nèi)感染、低熱、胸痛或胸部不適）、腫瘤大小、 GG非態(tài)（非實(shí)性、部分實(shí)性或純實(shí)性）、CT上的支氣管含氣征（有或無(wú)）、血清 CEAK平（正常或升高 5ng/ml）。接受PET檢查的患者還要記錄 SUVma姨 （5）。單因素分析中，臨床病理因素和術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān) 系用x 2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。通過(guò)單因素分析 來(lái)確定淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)因子，將所有的顯著的危險(xiǎn) 因素加入到多因素邏輯回顧分析反向研究中。多水平 的因素，包括組織學(xué)亞型和淋巴結(jié)情況，被放到模型 中，將他們轉(zhuǎn)換成幾個(gè)分枝狀的指標(biāo)。做了 PET的患 者還進(jìn)行了 SUVma許口淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系的分析。所 有的統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算均使用SPSS2

9、瞅件。通過(guò)正向和反 向的分析，確定這些因素組合的預(yù)測(cè)值。 p值小于 0.05則為有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義。結(jié)果病人情況、影像學(xué)和病理發(fā)現(xiàn)651名患者(315名男性,336名女性)平均年齡為 64.3歲(范圍,32到85歲)。腫瘤分類(lèi)為非實(shí)性105 例(16.1%),部分實(shí)性(41%)267例和純實(shí)性279例 (42.9%)。在所有采樣651個(gè)病人 中位數(shù)10.3淋巴 結(jié)站的數(shù)量。部分實(shí)性腫瘤患者平均數(shù)為10.0的淋巴結(jié)清掃，混合GGO中瘤,患者10.2和純實(shí)性腫瘤患者 10.8。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移69例(10.6%),包括與pN1 43(6.6%)與 pN2 26(4.0%)。26 例 pN2患者,20 例

10、 (76.9%)也有N1水平淋巴結(jié)，和6例(23.1%)跳過(guò)轉(zhuǎn) 移。在189例PET提示肺門(mén)和縱隔淋巴結(jié)陰性患者中 有五名淋巴結(jié)陽(yáng)性患者(2.6%),在沒(méi)有行PET的432 例患者中淋巴結(jié)陽(yáng)性55例(12.7%)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)因素單因素分析表明，腫瘤大小、GG或態(tài)、CEA水平, 組織學(xué)亞型與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)(表1)。所有非實(shí) 性腫瘤患者為pN0部分實(shí)性腫瘤9例(3.1%)(6例 pN1和3例pN2),純實(shí)性腫瘤患者60名(19.7%)發(fā)現(xiàn) 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(37pN1與23pN2)。圖1顯示了根據(jù)組織 學(xué)亞型的淋巴結(jié)狀態(tài)。所有的 AIS、MIA LPA IMA 腺瘤增生患者都是pNQ這五個(gè)細(xì)胞類(lèi)

11、型占腫瘤的 21.5%。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中發(fā)現(xiàn)乳頭顯著型的腺癌 5例 (29.4%),與固體的實(shí)性顯著型腺癌20例(19.8%),孚L 頭顯著型的腺癌13例(19.1%),腺泡顯著型腺癌31例 (9.5%)。表2根據(jù)GG疑態(tài)列出了手術(shù)和病理結(jié)果比較。 執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)葉切除術(shù)575例(88.3%),其中包括39 pN1 和24 pN2o肺段切除76例(11.7%),包括4 pN1和2 pN2多因素邏輯回歸分析，包括腫瘤直徑、GG(M 態(tài)、血清CEAK平和組織學(xué)亞型，確定 GG或態(tài)(部 分實(shí)性或純實(shí)性)、血清CEAK平(升高5ng/ml)、組織學(xué)亞型(腺泡顯著型，乳頭顯著型， 微乳頭顯著型，或?qū)嵭?為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)

12、移的重要預(yù)測(cè)因 子。對(duì)行PET檢查并評(píng)估SUVmaX勺219病人單因素 分析表明，SUVma術(shù)術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)(p < 0.001;表4)。多因素邏輯回歸分析確定了 SUVma超 過(guò)5以及GG求態(tài)、血清CEAK平和組織學(xué)亞型是淋 巴結(jié)轉(zhuǎn)移的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(優(yōu)勢(shì)比,3.441;95%置 信區(qū)間，1.142至8.462;p=0.0176）。在部分實(shí)性或純 實(shí)性并且CEA/R平超過(guò)了 5 ng / mL,SUVmax超過(guò)5 的腫瘤患者中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為24.1%。評(píng)論2009年的國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)指南表明，臨床IA 期肺癌侵襲性可能低于臨床舊期9,但這對(duì)于臨床 IA肺腺癌可能不完全正確。2

13、011年肺腺癌分類(lèi)指南 基于包括臨床、分子、放射和外科方面多學(xué)科診斷方 法，支持IA肺腺癌的概念分為幾個(gè)子組指導(dǎo)治療 11?？v隔淋巴結(jié)清掃或采樣造成包括發(fā)生心房心律失 常、長(zhǎng)期肺泡漏氣和胸管引流時(shí)間長(zhǎng)的總發(fā)病率為 38%這可能導(dǎo)致住院治療延長(zhǎng)13。在選定的病人中 如果有可靠地因素可以確定為pNO,系統(tǒng)性淋巴結(jié)清 掃或采樣可以省略13。雖然許多先前的研究試圖確 定這類(lèi)病人，但這是第一個(gè)只包括臨床IA期肺腺癌患 者的大型研究，根據(jù)新的分類(lèi)評(píng)價(jià)組織學(xué)亞型和淋巴 結(jié)轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系。一些以往的研究報(bào)道，T1A肺癌并不與縱隔淋巴 結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)（14、15），雖然也有其他研究報(bào)告在這些 腫瘤有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移16。

14、在這項(xiàng)研究中，6.6%的T1A 肺腺癌患者(18 /273)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,因此我們認(rèn)為這 些患者應(yīng)該進(jìn)行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃或取樣。Hattori和他的同事12報(bào)道，腫瘤直徑、純實(shí)性特征、無(wú)支氣管含氣征、血清 CEAK平超過(guò)5ng/ml和SUVma超過(guò)5是臨床IA期肺癌患者淋巴 結(jié)轉(zhuǎn)移的重要預(yù)測(cè)因子。SUV的分割標(biāo)準(zhǔn)出自這篇 文獻(xiàn)。在這項(xiàng)研究中，單因素分析發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑、GGO 狀態(tài)、CEAK平、SUVmax組織學(xué)亞型在臨床IA期 肺腺癌患者與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。多因素分析發(fā)現(xiàn) GG成態(tài)(部分實(shí)性或Z實(shí)性)、血清 CEAK平(>5ng/ml)、組織學(xué)亞型(腺泡顯著型，乳頭顯著 型，微乳頭顯著型

15、，或?qū)嵭?和SUVmax(> 5)為淋巴結(jié) 轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。因?yàn)榕c腫瘤直徑相比，GGO態(tài)是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)因子，我們認(rèn)為，單純 腫瘤大小不應(yīng)該用來(lái)指導(dǎo)系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃或取 樣。這項(xiàng)研究的結(jié)果表明，臨床IA期肺腺癌比其他階 段的肺腺癌有不同的入侵模式。55非實(shí)性腫瘤患者 沒(méi)有發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。然而，部分實(shí)性292例腫瘤患 者有9例(3%)和304名純實(shí)性腫瘤有60例(22%)發(fā)生 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因此，我們認(rèn)為部分實(shí)性和純實(shí)性的腫 瘤患者應(yīng)該進(jìn)行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃或取樣。Hattori和他的同事12報(bào)道，所有非純腫瘤患者為pNQ 5.8%的部分實(shí)性腫瘤患者和26.6%的實(shí)性腫瘤患者有

16、 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。我們的結(jié)果與這些之前報(bào)道發(fā)現(xiàn)具有可 比性，支持部分實(shí)性結(jié)節(jié)與實(shí)性結(jié)節(jié)在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的 風(fēng)險(xiǎn)上有同樣一個(gè)閾值的觀點(diǎn)。Russell和他的同事19研究澳大利亞第I到 III期的肺腺癌患者的組織學(xué)亞型與臨床特征之間的 關(guān)系，發(fā)現(xiàn)沒(méi)有AIS、MIA、LPA或IMA患者發(fā)生淋巴 結(jié)轉(zhuǎn)移，這與本研究的結(jié)果是一致的。這些發(fā)現(xiàn)表明 組織學(xué)分類(lèi)可以幫助確定大部分臨床IA期肺腺癌患 者可以省略系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃或取樣。然而，根據(jù)組 織學(xué)亞型省略淋巴結(jié)清掃或取樣需要術(shù)前或術(shù)中明確 診斷，這不是當(dāng)前可用的。據(jù)報(bào)道冰凍切片檢查識(shí)別 LPA有87.5%的特異性20,但進(jìn)行此調(diào)查最佳的方法 和其他亞型的識(shí)別準(zhǔn)確率

17、仍不清楚。雖然對(duì)縱隔非小細(xì)胞肺癌的分期 PET優(yōu)于CT, 對(duì)臨床IA期疾病患者PET比CT的好處是有爭(zhēng)議的， 因?yàn)樯婕傲馨徒Y(jié)的轉(zhuǎn)移發(fā)生率低（21、22）。這項(xiàng)研 究的結(jié)果表明，臨床IA期肺腺癌患者SUVma超過(guò)5 是預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要因素。在部分實(shí)性或純實(shí)性并且CEA7K平超過(guò)了 5 ng / mL,SUVmax超過(guò)5的臨床IA期腫瘤患者中淋巴結(jié) 轉(zhuǎn)移率為24.1%。在這些病人，不徹底的淋巴結(jié)清掃 可能導(dǎo)致腫瘤局部復(fù)發(fā)。這些結(jié)果表明，部分實(shí)性 和實(shí)體腫瘤的進(jìn)一步分類(lèi)是淋巴結(jié)清掃或取樣確定最 佳適應(yīng)癥的依據(jù)。在發(fā)生手術(shù)并發(fā)癥幾率較低的患者 肺葉切除術(shù)與淋巴結(jié)清掃可以安全地進(jìn)行23。在低 風(fēng)

18、險(xiǎn)患者不全手術(shù)切除不行淋巴結(jié)清掃時(shí)應(yīng)該非常小 心,特別是對(duì)于薄層CT顯示為部分實(shí)性或純實(shí)性腫 瘤。本研究回顧性收集的數(shù)據(jù)是有限的。因?yàn)?PET在 中國(guó)有限的利用率，缺乏所有患者 suVmaXt與其他 常規(guī)行PET國(guó)家研究的比較。此外，肺腺癌的亞型的 GG誠(chéng)態(tài)分類(lèi)準(zhǔn)確性需要證實(shí)，更多的GGO者應(yīng)該 評(píng)估。應(yīng)該執(zhí)行隨機(jī)試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證我們的發(fā)現(xiàn)，并確定 組織學(xué)亞型術(shù)前或術(shù)中診斷的可行性?？傊?，部分實(shí)性或純實(shí)性腫瘤，特別是那些癌胚 抗原水平超過(guò)5微克/分升，最高標(biāo)準(zhǔn)攝入值超過(guò)5的 臨床IA期肺腺癌患者，由于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高風(fēng)險(xiǎn)， 應(yīng)該進(jìn)行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃。與腫瘤直徑相比GGO形態(tài)是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)因子

19、。超過(guò)五分之一 的臨床IA期肺腺癌患者在組織學(xué)上診斷為腺瘤樣增 生、AIS、MIA、LPA IMA,可以省略縱隔淋巴結(jié)清 掃。關(guān)于臨床IA期肺腺癌手術(shù)切除而不行淋巴結(jié)清除術(shù)效果的明確結(jié)論應(yīng)該基于由日本臨床腫瘤學(xué)組(JCOG)080224與癌癥和白血病 B 組(CALGB)140503發(fā)起的III期試驗(yàn)結(jié)果25：395油1警即警2JRubinsteincreening Trial Research 被 CD, et al. Reduced lung- i computed tomographic screening.簫和4 Cowley J, et al;ncer Research and Bi

20、ostatistics;icipating Institutions. ject: proposals for theorthcoming (seventh)nTL,Brdg o80ncer. J Thorac .LV. Randomizedusumo二 Radiologic classia臧 S, - 9.?cation of smallsection for T1 NO non-small22y Group. Ann Thorac Surgor ikaWa A, Kawasaki M, et al.istologic御4da J：螞.?brosis in peripheral,_ somo

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