學習和記憶——腦科學簡介

1、腦科學簡介腦科學簡介http:/ 附于知覺，語言或運動，不能研究，不附于知覺，語言或運動，不能研究，不 定位于腦內。定位于腦內。一、學習記憶與腦的定位一、學習記憶與腦的定位u韋爾德韋爾德.潘菲爾德潘菲爾德(Wilder Penfield) 刺激顳葉，首次發(fā)現記憶可定位于腦內刺激顳葉，首次發(fā)現記憶可定位于腦內的特定區(qū)域。的特定區(qū)域。u切除雙側海馬和顳葉聯合皮層的證實切除雙側海馬和顳葉聯合皮層的證實 提出：提出：顳葉可能是記憶的關鍵。顳葉可能是記憶的關鍵。韋爾德韋爾德.潘菲爾德潘菲爾德(Wilder Penfield) 患者：患者：Henry.M. 年齡：年齡：27歲歲病因：病因：9歲，腦外傷，昏

2、迷歲，腦外傷，昏迷5分鐘分鐘癥狀：抽搐，驚厥，咬舌，意識喪失癥狀：抽搐，驚厥，咬舌，意識喪失診斷：雙側顳葉癲癇診斷：雙側顳葉癲癇治療：手術切除雙側中層顳葉（海馬的治療：手術切除雙側中層顳葉（海馬的2/3）Brenda Milner布倫達布倫達米爾納米爾納 （Brenda Milner） 米爾納的研究提出三個有米爾納的研究提出三個有關記憶的生物本質的重要關記憶的生物本質的重要觀念：觀念：1、顳葉內測受損，會將暫、顳葉內測受損，會將暫時記憶及長期記憶分離；時記憶及長期記憶分離； 2、顳葉內側受損，對知覺、顳葉內側受損，對知覺及智力沒有影響，惟對形及智力沒有影響，惟對形成新記憶有重大影響；成新記憶有

3、重大影響； 3、記憶系統(tǒng)不只有一種。、記憶系統(tǒng)不只有一種。 海馬杏仁核顳葉聯合區(qū)術后：癲癇痊愈，術后：癲癇痊愈， 語言和智商無明顯改變語言和智商無明顯改變;記憶障礙記憶障礙: 短時記憶向長時記憶轉化障礙短時記憶向長時記憶轉化障礙 空間記憶障礙（迷路）空間記憶障礙（迷路） 三、顳葉中回與記憶三、顳葉中回與記憶信息輸入信息輸入皮層相關區(qū)皮層相關區(qū)海馬旁區(qū)海馬旁區(qū)和嗅皮層和嗅皮層海馬海馬丘腦和下丘腦丘腦和下丘腦fornix穹窿穹窿 http:/ (1852-1934)1894提出假設：學習過程可能產提出假設：學習過程可能產生持續(xù)性的神經細胞間連接的形生持續(xù)性的神經細胞間連接的形態(tài)學變化，這種持續(xù)性的

4、變化可態(tài)學變化，這種持續(xù)性的變化可能是記憶的神經基礎。能是記憶的神經基礎。stimulationstimulationJ. Konorski (科諾爾斯基科諾爾斯基19031973 ，波蘭心，波蘭心理學家理學家)提出：一定條件下感覺刺激的結合可在提出：一定條件下感覺刺激的結合可在神經細胞及其連接處產生兩種變化：神經細胞及其連接處產生兩種變化： （1）神經細胞：恒定的、暫時性的興奮形變化。）神經細胞：恒定的、暫時性的興奮形變化。 （2）連接處：易變的、持續(xù)性的變化。）連接處：易變的、持續(xù)性的變化。即使不再使用，在學習過程中建立起來的細胞接觸還是會保留即使不再使用，在學習過程中建立起來的細胞接觸還

5、是會保留D Hebb 提出了關于突觸傳遞改提出了關于突觸傳遞改變的理論，設想在學習記憶過程變的理論，設想在學習記憶過程中有關的突觸發(fā)生了某些變化，中有關的突觸發(fā)生了某些變化，導致突觸連接的增強和傳遞效能導致突觸連接的增強和傳遞效能的提高。的提高。持續(xù)刺激持續(xù)刺激 神經連接的長時程變化神經連接的長時程變化 固化固化 學習學習 記憶記憶http:/ or sea slug研究學習記憶的動物模型研究學習記憶的動物模型1.神經系統(tǒng)組成簡單神經系統(tǒng)組成簡單 105個個2.神經環(huán)路簡單神經環(huán)路簡單 腹神經節(jié)腹神經節(jié)2000個個Aplysia or sea slug坎德爾坎德爾生于生于1929年年在美國紐約

6、哥倫比在美國紐約哥倫比亞大學神經生物學亞大學神經生物學和行為學中心和行為學中心http:/ Nobel Prize in Physiology or Medicine 2000大腦的分工概概 念念v學習：學習：獲得新知識或新技能的過程獲得新知識或新技能的過程經歷經歷使大腦產生了變化使大腦產生了變化v記憶：記憶：將這種知識或技能編碼，儲存以及隨將這種知識或技能編碼，儲存以及隨后讀出的過程后讀出的過程大腦在一段時間內保持了大腦在一段時間內保持了這種變化這種變化習慣化習慣化敏感化敏感化經典條件反射經典條件反射操縱式條件反射操縱式條件反射n非聯合型學習非聯合型學習（nonassociative）： 是

7、人和動物受到一次或多次單一刺激后是人和動物受到一次或多次單一刺激后形成的，并不需要將兩個刺激聯系起來。形成的，并不需要將兩個刺激聯系起來。 習慣化（習慣化（habituation） 敏感化（敏感化（sensitization）習慣化習慣化：是指人和動物：是指人和動物逐漸降低對某一反復出逐漸降低對某一反復出現的溫和刺激的反應?，F的溫和刺激的反應。示例：對某些氣味，噪音等習慣化示例：對某些氣味，噪音等習慣化形成條件：非傷害性（溫和）刺激，形成條件：非傷害性（溫和）刺激，既無益也無害，多次連續(xù)出現。既無益也無害，多次連續(xù)出現。存儲部位存儲部位:三個突觸部位三個突觸部位意義：學會辨認生活中對機體沒有生

8、意義：學會辨認生活中對機體沒有生物學意義刺激，忽略該刺激的存在而保物學意義刺激，忽略該刺激的存在而保留有明確意義的信息。留有明確意義的信息。敏感化：敏感化：指人和動物受到某種強烈的或傷指人和動物受到某種強烈的或傷害性刺激后對其他刺激的反應性增強。害性刺激后對其他刺激的反應性增強。示例：示例：輕觸燙傷周圍區(qū)輕觸燙傷周圍區(qū)形成條件：與聯合性的條件反射不同，形成條件：與聯合性的條件反射不同，它不依賴于強弱刺激間的配對，也不需它不依賴于強弱刺激間的配對，也不需要建立強弱刺激間的聯系，因而也稱假要建立強弱刺激間的聯系，因而也稱假性條件化。性條件化。意義：要求動物學會注意某一刺激，意義：要求動物學會注意某

9、一刺激，因為它伴隨有可能的疼痛或危險的后果。因為它伴隨有可能的疼痛或危險的后果。n聯合型學習聯合型學習（associative）： 兩個刺激或刺激與行為之間發(fā)生聯系兩個刺激或刺激與行為之間發(fā)生聯系 經典條件反射（經典條件反射（classical conditioning） 操作式條件反射（操作式條件反射（operant conditioning）經典條件反射經典條件反射條件刺激（條件刺激（CS）：鈴聲）：鈴聲（conditioned stimulus）非條件刺激（非條件刺激（US）：食物）：食物（unconditioned stimulus）經典條件反射經典條件反射CS（鈴聲）（鈴聲）不引起唾

10、液分泌不引起唾液分泌US（食物）（食物）引起唾液分泌引起唾液分泌CS+US經過一定時間的訓練（學習）后，經過一定時間的訓練（學習）后，CS便引發(fā)出一種新的反應叫條件反應。這便引發(fā)出一種新的反應叫條件反應。這時時CS預示著預示著US即將到來。即將到來。“望梅止渴望梅止渴”： 不是先天就有的，是出生后在特定的不是先天就有的，是出生后在特定的環(huán)境和情況下形成的。環(huán)境和情況下形成的。經典條件反射經典條件反射消退消退 (extinction)(extinction)： 建立了條件反射后，如果非條件刺激反建立了條件反射后，如果非條件刺激反復不與條件刺激同時出現，所建立的條復不與條件刺激同時出現，所建立的條

11、件反射會逐漸減弱直至消失。件反射會逐漸減弱直至消失。 消退并不是遺忘。消退是一個新的學習消退并不是遺忘。消退是一個新的學習過程。過程。 消退所學習的是條件刺激預示著非條件消退所學習的是條件刺激預示著非條件刺激不再到來。刺激不再到來。 經典條件反射經典條件反射操作式條件反射操作式條件反射操作：壓杠桿操作：壓杠桿強化刺激：食物強化刺激：食物聯系聯系壓杠桿的頻率：饑餓程度壓杠桿的頻率：饑餓程度獎勵馴獸表演，馴獸員能讓馴獸表演，馴獸員能讓動物作出規(guī)定的動作。動物作出規(guī)定的動作。操作條件反射操作條件反射也可以用傷害性刺激（電擊）建立操作也可以用傷害性刺激（電擊）建立操作性條件反射：性條件反射：壓杠桿時斷

12、電目前操作性條件反射已被廣泛應用于對目前操作性條件反射已被廣泛應用于對動機行為的研究動機行為的研究經典條件反射和操作條件反射的經典條件反射和操作條件反射的建立遵循相似的原則建立遵循相似的原則刺激的同步性：刺激的同步性： 經典：經典：US必須緊跟必須緊跟CS 操作：強化刺激必須緊跟操作操作：強化刺激必須緊跟操作記憶系統(tǒng)的分類記憶系統(tǒng)的分類v陳述記憶是有關時間、地點和人物的知識，陳述記憶是有關時間、地點和人物的知識，這種記憶需要一個清醒地回憶過程。這種記憶需要一個清醒地回憶過程。v它的形成依賴于評價，比較和推理等認知它的形成依賴于評價，比較和推理等認知過程。過程。v陳述記憶儲存的是有關事件或事實的

13、知識，陳述記憶儲存的是有關事件或事實的知識，它有時經過一次測試或一次經歷即可形成。它有時經過一次測試或一次經歷即可形成。我們通常所說的記憶就是指的陳述記憶。我們通常所說的記憶就是指的陳述記憶。 陳述性記憶概念陳述性記憶概念declarative memory or explicit memory特點：特點：1.依賴于評價、比較和依賴于評價、比較和 推理等認知過程推理等認知過程2.能夠用語言表達出來能夠用語言表達出來3.其編碼和回憶需要工其編碼和回憶需要工 作記憶作記憶4.海馬參與陳述性記憶海馬參與陳述性記憶分類分類事件記憶（事件記憶（episodic memory）: 有關事件和個人經歷的記憶

14、有關事件和個人經歷的記憶語義記憶（語義記憶（semantic memory）：）： 有關事實的記憶有關事實的記憶空間定位與陳述性記憶空間定位與陳述性記憶v陳述記憶大多需要用語言表達，動物模陳述記憶大多需要用語言表達，動物模型較難建立。型較難建立。v對空間定位的記憶也具有陳述記憶的特對空間定位的記憶也具有陳述記憶的特性。性。 非陳述記憶概念非陳述記憶概念nondeclarative memory or implicit memoryv是有關如何操作某件事情的能力，它不是有關如何操作某件事情的能力，它不需要清醒地回憶。需要清醒地回憶。v這種記憶是通過反復重復而逐漸形成的，這種記憶是通過反復重復而逐

15、漸形成的，主要表現為行為的改變。主要表現為行為的改變。非陳述性記憶（非陳述性記憶（nondeclarative memory or implicit memory）特點：特點：1.自主性和反射性自主性和反射性2.不依賴于意識和不依賴于意識和 認知認知3.不能用語言表達不能用語言表達非陳述非陳述記憶記憶1.程序記憶（程序記憶（procedural memory）：）： 紋狀體、運動皮層、小腦紋狀體、運動皮層、小腦2.初始效應（初始效應（priming） 新皮層新皮層3.非聯合型學習記憶非聯合型學習記憶 （nonassociative memory） 反射通路反射通路4.聯合型學習記憶聯合型學習記

16、憶 （associative memory） 小腦、海馬、杏仁核小腦、海馬、杏仁核 “熟能生巧熟能生巧” 學習開車學習開車聽講解、理解要領聽講解、理解要領熟練開車熟練開車陳述性記憶非陳述性記憶三、短時記憶和長時記憶三、短時記憶和長時記憶根據記憶的保存時間分類根據記憶的保存時間分類影像記憶影像記憶:即刻記憶即刻記憶:初級記憶初級記憶:工作記憶工作記憶:短時記憶短時記憶長時記憶長時記憶兩種記憶系統(tǒng)：兩種記憶系統(tǒng)：感覺影像出現后的感覺影像出現后的1秒內秒內幾秒鐘幾秒鐘一時即過而仍保留在意識一時即過而仍保留在意識中的記憶和對事件的選擇中的記憶和對事件的選擇注意注意從認知心理提出的概念，指從認知心理提出

17、的概念，指在執(zhí)行某些認知行為中的一在執(zhí)行某些認知行為中的一種暫時的信息儲存。種暫時的信息儲存。兩者的區(qū)別兩者的區(qū)別 1.保持時間保持時間: 短時記憶：短（數秒）短時記憶：短（數秒） 長時記憶：長（數小時長時記憶：長（數小時 永久）永久） 2.記憶容量記憶容量: 短時記憶：有限短時記憶：有限 長時記憶：無限長時記憶：無限記憶存儲的階段性記憶存儲的階段性 ？外界干擾因素對學習記憶的影響：外界干擾因素對學習記憶的影響：馬錢子堿或毒扁馬錢子堿或毒扁豆堿豆堿 提高記憶提高記憶蛋白質合成抑蛋白質合成抑制劑制劑 特異性特異性干擾長時記憶干擾長時記憶神經機制神經機制短時記憶：神經活動可塑性解釋正進行著活動的神

18、經元將信息儲存下來 長時記憶：腦內長期的功能結構變化新的蛋白質合成選擇性知覺選擇性知覺 進入感覺記憶的信息，只有一部分信息受到注意，進入感覺記憶的信息，只有一部分信息受到注意，大部分信息因未受到注意而迅速消失。這少部分受大部分信息因未受到注意而迅速消失。這少部分受到注意的信息便成為選擇性知覺的對象，得到進一到注意的信息便成為選擇性知覺的對象，得到進一步的知覺加工，使信息獲得意義并進入工作記憶。步的知覺加工，使信息獲得意義并進入工作記憶。選擇性知覺是使受到注意的部分信息獲得意義的過選擇性知覺是使受到注意的部分信息獲得意義的過程。選擇性知覺是信息能否從感覺記憶進入到工作程。選擇性知覺是信息能否從感

19、覺記憶進入到工作記憶的關鍵環(huán)節(jié)。學習者的注意狀態(tài)、動機狀態(tài)、記憶的關鍵環(huán)節(jié)。學習者的注意狀態(tài)、動機狀態(tài)、先前經驗和期望都會影響對信息的選擇性知覺。先前經驗和期望都會影響對信息的選擇性知覺。學習記憶的細胞分子機制學習記憶的細胞分子機制習慣化敏感化早、晚期LTP動物模型：海兔動物模型：海兔1.神經系統(tǒng)組成簡單神經系統(tǒng)組成簡單2.神經元大神經元大3.神經元分類清楚神經元分類清楚4.神經環(huán)路簡單神經環(huán)路簡單一一 縮鰓反射縮鰓反射習慣化習慣化的細胞機制的細胞機制海兔縮鰓反射的神經環(huán)路海兔縮鰓反射的神經環(huán)路1. 海兔縮鰓反射習慣化現象海兔縮鰓反射習慣化現象:n刺激噴水管皮膚，感覺神經元興奮，使運刺激噴水管

20、皮膚，感覺神經元興奮，使運動神經元和中間神經元產生興奮性突觸后動神經元和中間神經元產生興奮性突觸后電位，經時間和空間總合使運動神經元放電位，經時間和空間總合使運動神經元放電而縮鰓。電而縮鰓。n多次重復刺激，則感覺、運動和中間神經多次重復刺激，則感覺、運動和中間神經元的突觸后電位逐漸減小，縮鰓動作減弱元的突觸后電位逐漸減小，縮鰓動作減弱以至不再有行為反應，并保持一段時間。以至不再有行為反應，并保持一段時間。020406080100control1d1w3wpercentage of effective synapse2. 短時短時縮鰓反射習慣化記憶的存儲部位縮鰓反射習慣化記憶的存儲部位分散儲存于

21、整個反射回路的許多部位：感分散儲存于整個反射回路的許多部位：感覺與運動，感覺與中間，中間與運動神經覺與運動，感覺與中間，中間與運動神經元部位。元部位。3. 短時短時縮鰓反射習慣化的細胞分子機制縮鰓反射習慣化的細胞分子機制機制：機制：1.突觸前膜上突觸前膜上N型鈣通型鈣通道失活，鈣內流減少，道失活，鈣內流減少，使遞質釋放減少，使遞質釋放減少，2.習慣化使可動員的突習慣化使可動員的突觸小泡減少，導致遞質觸小泡減少，導致遞質釋放減少，釋放減少，Glu EPSP4. 長時長時縮鰓反射習慣化的細胞分子機制縮鰓反射習慣化的細胞分子機制020406080100control1d1w3wpercentage

22、of effective synapse二二 縮鰓反射縮鰓反射敏感化敏感化的細胞機制的細胞機制 海兔縮鰓敏感化現象海兔縮鰓敏感化現象: 當海兔尾部受到一個傷害性電刺激后，當海兔尾部受到一個傷害性電刺激后，對噴水管一個溫和的觸覺刺激會引起鰓對噴水管一個溫和的觸覺刺激會引起鰓和噴水管過于強烈的收縮，即產生敏感和噴水管過于強烈的收縮，即產生敏感化，并能維持一定的時間（數分鐘化，并能維持一定的時間（數分鐘 數數周）周）2. 縮鰓反射敏感化的細胞分子機制縮鰓反射敏感化的細胞分子機制習慣化涉及一習慣化涉及一個反射回路；個反射回路；敏感化則是一敏感化則是一個反射回路的個反射回路的興奮對另外一興奮對另外一個回

23、路的影響。個回路的影響。本質：本質：中間神經元中間神經元釋放釋放5-HT，經一系列步經一系列步驟使突觸傳驟使突觸傳遞效能增加。遞效能增加。 習慣化習慣化 敏感化敏感化刺激強度：刺激強度： 非傷害性非傷害性 傷害性傷害性 反應強度：反應強度： 逐漸減弱逐漸減弱 增強增強突觸遞質：突觸遞質： Glu 5-HT 神經環(huán)路神經環(huán)路: 一個環(huán)路一個環(huán)路 兩個環(huán)路兩個環(huán)路意意 義：義： 過濾無關刺激過濾無關刺激 注意某一刺激注意某一刺激三三 經典條件反射的分子機制經典條件反射的分子機制爐架爐架 縮鰓縮鰓噴水管噴水管 縮鰓縮鰓兩個不同的神經兩個不同的神經回路和非條件刺回路和非條件刺激結合均能引起激結合均能引

24、起條件反射。條件反射。電刺激尾部（電刺激尾部（US）刺激噴水管（刺激噴水管（CS）但是但是US必須緊跟必須緊跟CS（0.5s）才能建）才能建立經典的條件反射。立經典的條件反射。細胞機制細胞機制 分子機制分子機制在在CS下下Ca2+由動作電由動作電位進入感覺神經元，位進入感覺神經元，與與CaM結合活化結合活化AC。當當CS結合結合US后可進后可進一步增強一步增強AC的活化，的活化，產生更多的產生更多的cAMP。cAMP-PKA途徑在途徑在經典條件反射中起經典條件反射中起著重要的作用著重要的作用四四 長時非陳述記憶的分子機制長時非陳述記憶的分子機制1.cAMP-PKA參與短時和長時敏感化過程參與短

25、時和長時敏感化過程 短時和長時敏感化時中間神經元釋放短時和長時敏感化時中間神經元釋放5- HT，通過，通過5-TH受體激活受體激活AC，產生，產生cAMP從而激活從而激活PKA表現出敏感化過程。表現出敏感化過程。2.蛋白質的合成參與長時記憶的形成蛋白質的合成參與長時記憶的形成 基因的轉錄、翻譯和蛋白質的合成參與了基因的轉錄、翻譯和蛋白質的合成參與了長時記憶的形成而與短時記憶無關。長時記憶的形成而與短時記憶無關。證據：蛋白質和證據：蛋白質和mRNA合成抑制劑能特異地合成抑制劑能特異地阻止長時記憶，而不影響短時記憶。阻止長時記憶，而不影響短時記憶。3.長時敏感化與突觸持續(xù)增強的分子機制長時敏感化與

26、突觸持續(xù)增強的分子機制短時敏感化：中間神經元釋放短時敏感化：中間神經元釋放5-HT，通過，通過cAMP-PKA途徑，使感覺神經元遞質釋放途徑，使感覺神經元遞質釋放增加而致敏感化。增加而致敏感化。長時敏感化：中間神經元反復釋放長時敏感化：中間神經元反復釋放5-HT，PKA持續(xù)激活，入核后活化多種轉錄因子，持續(xù)激活，入核后活化多種轉錄因子，啟動基因轉錄，合成新蛋白形成長時敏感啟動基因轉錄，合成新蛋白形成長時敏感化?；?。早期基因表達：早期基因表達： 泛素羧端水解酶：降解泛素羧端水解酶：降解PKA調節(jié)亞單位調節(jié)亞單位 釋放活性亞單位釋放活性亞單位 C/EBP：結合：結合CAAT啟動子，啟動晚期啟動子，

27、啟動晚期 基因表達基因表達晚期基因表達：晚期基因表達：依賴于依賴于C/EBP的表達，與新的表達，與新 突觸的生長有關。突觸的生長有關。 五、陳述記憶的分子機制五、陳述記憶的分子機制海馬早期海馬早期LTPLTP：1973年年Bliss等首次發(fā)現。等首次發(fā)現。 串長串長10-15s，頻率，頻率10-20Hz 串長串長3-4s，頻率，頻率100Hz作為條件刺激時，繼后的單個刺激引起的作為條件刺激時，繼后的單個刺激引起的EPSP振幅增大，潛伏期縮短。這種易化現象可持續(xù)的振幅增大，潛伏期縮短。這種易化現象可持續(xù)的時間長達幾小時時間長達幾小時-幾周。這種單突觸誘發(fā)反應的長幾周。這種單突觸誘發(fā)反應的長時程易

28、化稱為時程易化稱為長時程增強長時程增強（long term potentiation, LTP）。）。LTP的形成必的形成必須依賴于高頻須依賴于高頻刺激。刺激?；蛘哒f或者說LTP的的形成需要形成需要CA3和和CA1同步活同步活動。動。Perforant path：從前穿質到齒狀回（：從前穿質到齒狀回（DG）Mossy fiber path：從：從DG到到CA3Shaffer collateral：從：從CA3到到CA1Hippocampus海馬海馬CA3和和CA1錐體細胞間的聯系是以錐體細胞間的聯系是以Glu為神經遞質的。為神經遞質的。突觸后膜上有突觸后膜上有NMDA和非和非NMDA受體共受體

29、共存。存。正常突觸傳遞時正常突觸傳遞時Glu與非與非NMDA受體結受體結合。合。NMDAR是配體門控的是配體門控的Na+/K+和和Ca2+ 通道通道NMDA可激活通道開放；可激活通道開放；Na+、 Ca2+ 內流，內流， K+外流；外流；雙重調節(jié)；雙重調節(jié)；NMDAR上有很多調制位點；上有很多調制位點；參與興奮性突觸傳遞的參與興奮性突觸傳遞的LTP；3個個TMD/unit雙重門控雙重門控電壓：去極化（電壓：去極化（-20mV）配體：配體：Glu / NMDA4個個unitsNR1/NR2A-D配體門控配體門控Na+/K+通道通道CA3和和CA1同同步放電時步放電時Glu與與NMDA受體結合受體結合Ca2+進入胞內。進入胞內。Ca2+/CaM磷酸磷酸化非化非NMDA受體，受體，增加其對增加其對Glu的的敏感性敏感性釋放逆行信使釋放逆行信使NO，使，使Glu釋放釋放增加。增加。NMDA受體和受體和Ca2+/CaM依賴性激酶是誘依賴性激酶是誘導導LTP的關鍵。的關鍵。基因敲除基因敲除CA1區(qū)的區(qū)的NMDA受體不能誘導受體不能誘導LTP，小鼠學習記憶受損。，小鼠學習記憶受損。通過轉