晚期NSCLC治療新進(jìn)展及展望

1、2015晚期NSCLC治療新進(jìn)展及展望王秀問 教授山東大學(xué)齊魯醫(yī)院2015.10.17驅(qū)動基因：NSCLC治療從組織學(xué)到分子學(xué)分型的變革L(fēng)i TH, et al. J Clin Oncol 2013; 31:1039-1049.NSCLC：已臨床應(yīng)用及漸浮出水面的分子靶點及藥物Vari S, et al. Expert Opin Drug Discov 2013; 8(11):1381-1397.分子靶點藥物EGFR一代：厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺岫喊⒎ㄌ婺崛篊O-1686, AZD9291ALK一代：克唑替尼二代：AlectinibMetTivantinib(ARQ197), On

2、artuzumab(MetMab)Cabozantinib(XL184)FGFR1Nintedanib, XL999HER-2阿法替尼RET/ROS融合基因克唑替尼, AP 26113, ASP 3026RAS/MAPK通路Trametinib(GSK1120212), PimastertibRefametinib, TAK733PI3K/PTEN/AKTBEZ235, XL-765PD-1/PDL-1Nivolumab,MPDL3280AHSP 90 .Ganetespib肺癌個體化治療的現(xiàn)在和未來 百花齊放圖片來源于網(wǎng)絡(luò)化療化療驅(qū)動基因靶向治療驅(qū)動基因靶向治療EGFRALKKRASBRAF

3、MET抗血管生成治療抗血管生成治療免疫治療免疫治療一、EGFR-TKI一代可逆EGFR TKI及二代不可逆TKI對于EGFR突變患者療效肯定Stravodimou A, Peters S. TJOP 2013; 1:63-71.目前發(fā)表的目前發(fā)表的EGFR TKI用于用于NSCLC EGFR突變陽性患者一線治療的八個大型的突變陽性患者一線治療的八個大型的III期期臨床研究，均一致性地顯示了臨床研究，均一致性地顯示了EGFR-TKI在在EGFR Mut+ 患者中顯著的患者中顯著的PFS、QoL和耐受性的獲益，使得其應(yīng)該作為晚期和耐受性的獲益，使得其應(yīng)該作為晚期EGFR Mut+ 患者一線治療的推

4、薦患者一線治療的推薦ENSURE擴展研究：探索EGFR突變患者一線TKI與化療孰先孰后首要研究終點：PFS（從ENSURE隨機開始到二線疾病進(jìn)展或死亡）探索性分析研究終點：TTF（從ENSURE隨機開始到二線因任何原因終止治療）Yi-long Wu, et al. 2015 WCLC #1747.EGFR 突變突變+ NSCLC(n=210)厄洛替尼厄洛替尼 150mg/d至至PD(n=105)吉西他吉西他濱濱/順鉑順鉑4周期周期(n=105)吉西他吉西他濱濱/順鉑順鉑4周期周期厄洛替尼厄洛替尼 150mg/d至至PD(n=105)PDPDPDPD允許允許交叉交叉1：1R一線一線二二線線ENS

5、URE 研究研究ENSURE 擴展擴展 研究研究主要終點：PFS(定義：自隨機分組至第二次進(jìn)展或死亡定義：自隨機分組至第二次進(jìn)展或死亡）ENSURE擴展研究：PFS與TTF首要分析探索性分析Erlotinib (N=21)GP (N=24)HR (95% CI) Erlotinib (N=87)GP (N=88)HR (95% CI) PFS1(95%CI),月26.3 (19.8 , 34.0 )23.4 (17.8 , 39.0 )1.26 (0.61, 2.62)TTF1 (95% CI),mo29.4 (24.7, 34.2 )24.7 (21.9, 28.4 )0.74 ( 0.47

6、, 1.17)根據(jù)EGFR突變狀態(tài)exon19deletion24.7 (15.4, 28.5 )17.6 ( 9.9, 39.0 )0.83 ( 0.31, 2.19)28.0 (24.7, 34.2 )24.7 (20.1, 28.3 )0.66 ( 0.35, 1.24)L858Rmutation29.4 (17.3, 34.0 )31.7 (21.1, - 1.36 ( 0.43, 4.23)34.0 (22.2, - )27.2 (20.6, - )0.85 ( 0.43, 1.68)PFS2(95%CI),月8.3 ( 6.3 , 10.0 )18.0 (12.0 , 30.7 )

7、3.20 (1.50, 6.84)TTF2 (95% CI),mo9.9 ( 8.0, 12.9 )18.0 (14.7, 19.2 )2.25 ( 1.39, 3.62)根據(jù)EGFR突變狀態(tài)exon19deletion7.2 ( 5.9, 9.5 )12.0 ( 5.2, 30.7 )4.67 ( 1.41, 15.45)10.3 ( 7.1, 17.0 )18.2 (14.7, 19.2 )2.74 ( 1.32, 5.68)L858Rmutation11.3 ( 5.1, - )20.8 (12.0, - )2.23 ( 0.70, 7.17)9.6 ( 6.3, 12.9 )16.4

8、(12.5, 26.3 )2.11 ( 1.06, 4.22)Yi-long Wu, et al. 2015 WCLC #1747.重復(fù)活檢所發(fā)現(xiàn)的EGFR-TKIEGFR-TKI耐藥相關(guān)分子機制Lecia V.Sequist, et al. Sci Transl Med，2011TKI耐藥有多種機制耐藥有多種機制，其中其中繼繼發(fā)性發(fā)性T790M突突變約變約占占50%。三代三代EGFR-TKI:CO-1686,AZD9291三代TKI對于一二代TKI耐藥后患者的療效RRT790M+RRT790M-PFSHM-6171329%12% 18.9m(T 790M+) 10.0m(T 790M-)CO

9、-168658%-未達(dá)到（預(yù)計超12月）AZD-929164%22%未達(dá)到2015ASCO：AZD9291一線治療EGFR突變患者RR率（以劑量分）80mg,n=30(95%CI)160mg,n=30(95%CI)Total,n=60(95%CI)ORR63%(44,80)83%(65,94)73%(60,84)DCR93%(78,99)100%(88,100)97%(89,100)最佳緩解 CR PR SD PD0199212450143142S.S. Ramalingam, et al. ASCO 2015 Abstract 8000. 緩解持續(xù)時間仍在緩解中比例仍在緩解中比例(95%CI

10、)80mgN=19160mgN=25總數(shù)總數(shù)N=443月100(100,100)100(100,100)100(100,100)6月95(68,99)91(69,98)93(79,98)9月89(62,97)81(57,92)84(69,93)12月79(46,93)NC75(48,89)最大月數(shù)13.8(ongoing)9.7(ongoing)S.S. Ramalingam, et al. ASCO 2015 Abstract 8000. NC,not calculable再向前一步的探索三代TKI耐藥機制 Kenneth S ，et al. Nature Medicine 2015.二、A

11、LK抑制劑入組標(biāo)準(zhǔn):ALK陽性局部晚期/轉(zhuǎn)移的非鱗狀非小細(xì)胞肺癌以前未接受過治療隨機分組主要終點:PFS*次要終點:OS,ORR*,DR,safety,QoL,肺癌特異性癥狀N=167N=167克唑替尼250mgp.o.BID持續(xù)服藥培美曲塞/順鉑或培美曲塞/卡鉑Day1,q21d疾病進(jìn)展后轉(zhuǎn)入Tony Mok, et al.2014ASCO #8002.*根據(jù)RECIST 1.1版并經(jīng)獨立放射學(xué)評價委員會確認(rèn)PROFILE 1014：PFSTony Mok, et al.2014ASCO #8002.Alectinib治療克唑替尼治療失敗的ALK+的非小細(xì)胞肺癌患者NP28673ALK+NS

12、CLC患者對克唑替尼無效或經(jīng)克唑替尼治療后進(jìn)展在RP2D*時進(jìn)行2期評估Alectinib的安全性和療效Alectinib600mgBId停藥并長期隨訪或進(jìn)展后治療研究者決定共同的主要終點：ORR，由獨立評審委員會根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)采用分層檢驗對以下兩類人群評估：-所有患者-既往接受過化療患者-對兩個終點，H0：ORR=35%VSH1：ORR35%，（95%CI下限35%)次要終點：CNSORR（獨立評審委員會評估）；DCR；DOR；PFS；安全性Alectinib600mgBid口服Sai-Hong Ignatius Ou et al. ASCO 2015 Abstract 8008

13、.PD*RP2D=推薦的II期研究藥物劑量對克唑替尼耐藥的ALK（+）NSCLC患者高緩解率療效可評估患者*（N=122）接受過化療的患者*（N=96）未接受化療患者*（N=26）應(yīng)答患者（ORR%） 61（50.0）43（44.8）18（69.2）95%CI40.8；59.134.6；55.348.2；85.7完全緩解0（0）0（0）0（0）部分緩解61（50.0）43（44.8）18（69.2）疾病穩(wěn)定35（28.7）31（32.3）4（15.4）疾病進(jìn)展22（18.0）18（18.8）4（15.4）缺失/未評估4（3.3）4（3.3）0（0）疾病控制率（%）96（78.7）74（77.1

14、）22（84.6）95%CI70.6；85.667.4；85.065.1；95.6*數(shù)據(jù)分析更新截止至2015.1.8Sai-Hong Ignatius Ou et al. ASCO 2015 Abstract 8008.Alectinib對克唑替尼耐藥的ALK（+）NSCLC療效持久數(shù)據(jù)分析更新截止至2015.1.8Sai-Hong Ignatius Ou et al. ASCO 2015 Abstract 8008.Alectinib對ALK+NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者有高緩解率和疾病控制率可測量的腦轉(zhuǎn)移患者（N=35）所有腦轉(zhuǎn)移患者*（N=84）由IRC評估的中樞神經(jīng)緩解率應(yīng)答患者（ORR%）

15、20（57.1）36（42.9）95%CI39.4；73.732.1；54.1完全緩解7（20.0）23(27.4)部分緩解13（37.1）13(15.5)疾病穩(wěn)定10（28.6）34(40.5)疾病進(jìn)展3（8.6）7(8.3)缺失/未評估2（5.7）7(8.3)疾病控制率（%）85.7%83.3%95%CI69.7；95.273.6；90.6所有基線有腦轉(zhuǎn)移的患者，包括可測量和不可測量病灶；根據(jù)RECICTv1.1標(biāo)準(zhǔn)，不可測量病灶只能評估為CR，非CR/PD，非PDSai-Hong Ignatius Ou et al. ASCO 2015 Abstract 8008.數(shù)據(jù)分析更新截止至20

16、15.1.8對ALK+的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者療效持久*包括可測量和不可測量病灶Sai-Hong Ignatius Ou et al. ASCO 2015 Abstract 8008.數(shù)據(jù)分析更新截止至2015.1.8三、更多驅(qū)動基因靶點Cluster trial study schemaMolecular prescreenPreviously treated adenocarcinomaUncommon EGFR mutation And HER2 mutation and amplificationPIK3CA mutation and/or amplificationMET amplif

17、ication and/or overexpressionALK or ROS1 rearrangement +/-prior crizotinibKRAS/BRAF/NRAS mutationAllitinibn=30Ceritinib(LDK378)n=25INC280n=20BYL719n=20MEK162N=20Primary endpoint: ORRKey second endpoint: OS、PFS、DCR、safety、PKS1400：MASTER LUNG-1：肺磷癌二線治療 腫瘤標(biāo)志物譜（NGS/CLIA）PIK3CA 突變突變PI3KICT* 終點終點（中期（中期PFS

18、）OSCCND1擴增或者擴增或者CNKN2缺失缺失+ RB WTCDK4/6i CT* FGFR擴增、擴增、突變及融合突變及融合FGFRi+化療化療 MET基因表達(dá)基因表達(dá)HGFi+EE* TT=靶向治療，靶向治療，CT=化療（多西他賽或吉西他濱），化療（多西他賽或吉西他濱），E=厄洛替尼厄洛替尼終點終點（中期（中期PFS）OS終點終點（中期（中期PFS）OS終點終點（中期（中期PFS）OSCT* 腫瘤腫瘤標(biāo)志標(biāo)志物未物未匹配匹配CT* PD-L1iPI：V. Papadimitrakopolou (SWOG) 滾動開展多個II-III期臨床試驗Presented By Martin Edel

19、man at 2014 ASCO Annual Meeting 四、抗血管生成治療1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 20093. Manegold, et al. ESMO 2008; 4. Crin, et al. ASCO 2009中位中位 PFS (月月)10506.26.56.7AVAiL2(7.5mg/kg)E45991AVAiL2(15mg/kg)中位中位 OS (月月)15105012.313.413.614.6SAiL4AVAiL3(7.5mg/kg)E45991AVAiL3(15mg/kg)PFS：6.2-7.

20、8月月OS：12.3-14.6月月7.8SAiL4貝伐珠單抗一線聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療晚期非鱗NSCLC的PFS和OS獲益被E4599、AVAiL、SAiL等多個大型 III、IV 期臨床研究反復(fù)證實抗VEGF：貝伐珠單抗BEYOND研究：中國肺癌注冊臨床試驗PFS及OS分析Caicun Zhou, et al. 2014 APLCCPFS (主要終點)中位 PFS 9.2 月 vs 6.5 月HR 0.40 (95% CI 0.290.54) p0.0011.00.80.60.40.206121824貝伐珠單抗+卡鉑紫杉醇(n=138)卡鉑+紫杉醇 (n=138)時間 (月)9.2月月 6.5

21、月月2.7個月個月1.00.80.60.40.2061218243036總生存時間 (月)貝伐珠單抗+卡鉑紫杉醇 (n=138)卡鉑+紫杉醇(n=138)HR 0.68 (95% CI 0.500.93)p=0.015424.3月月17.7月月6.6個月個月2015ASCO：IFCT-GFPC-0701研究：MAPS貝伐珠單抗聯(lián)合PC方案治療惡性胸膜間皮瘤惡性胸膜間皮瘤（MPM）組織學(xué)確診PS=0-2沒有心血管并發(fā)癥未化療的R1：1培美曲塞 500mg/m2 D1順鉑 75mg/m2 D16周期，Q21D 培美曲塞 500mg/m2 D1順鉑 75mg/m2 D1貝伐珠單抗 15mg/kg D

22、16周期，Q21D 監(jiān)測貝伐珠單抗維持治療15mg/kg D1Q21D直至進(jìn)展 不允許交叉兩組每3周一次CT掃描反應(yīng)評估參考修正的間皮瘤RECIST標(biāo)準(zhǔn)。分層因素：中心，組織學(xué)（上皮樣的vs.肉瘤樣的），PS評分（0-1vs.2），吸煙狀態(tài)（曾吸煙vs. 從不吸煙 ）。Gerard Zalcman, et al. 2015 ASCO 7500#.CMAPS：ITT人群中位PFS和OS29Gerard Zalcman, et al. 2015 ASCO 7500#.貝伐珠單抗聯(lián)合PC方案可以作為惡性胸膜間皮瘤患者新的治療選擇五、免疫治療1890s First cancer vaccine dev

23、eloped1960s-1997 Adjuvants and immune regulatory agents (eg. BCG, IFN and IL-2) 1985- Adaptive cell therapy (eg. LAK, TIL, DC, provenge CAR-T.)Tumor antigen-based vaccine1997- Antibody therapy (Cetuximab, Ipilimumab.)196019701980199020002010Lieping Chen,Ph.D.Steven Rosenberg, M.D.William Bradley Col

24、ey, M.D.Science 2013, 342:1442Nat Rev. Drug Discovery, 2011, 10:591腫瘤免疫治療經(jīng)歷了100多年的發(fā)展，目前已經(jīng)在臨床治療取得突破進(jìn)展TumourLymph nodeBlood vesselChen and Mellman, 2013腫瘤抗原釋放腫瘤抗原釋放ChemotherapyRadiation therapyTargeted therapy1抗原提呈抗原提呈IFN-GM-CSFAnti-CD40 (agonist)TLR agonist2T 細(xì)胞活化Anti-PD1Anti-PDL1Anti-CTLA-4Anti-CD13

25、7 (agonist)Anti-OX40 (agonist)Anti CD27 (agonist)IL-2IL-123T細(xì)胞浸潤Anti-VEGF5腫瘤識別CARs6殺傷腫瘤殺傷腫瘤Anti-PDL1Anti-PD1IDO inhibitors7T細(xì)胞歸巢4腫瘤免疫反應(yīng)過程中的調(diào)節(jié)機制PD1和PD-L1是調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵Volume15 Jan 2015 Nature ReviewPD1對T細(xì)胞有下調(diào)作用，抑制PD1可以激發(fā)免疫系統(tǒng)進(jìn)行抗腫瘤大量研究表明PDL1表達(dá)于多種腫瘤細(xì)胞F1，負(fù)向調(diào)節(jié)T細(xì)胞受體F2，重要的免疫檢查點阻斷2015ASCO肺癌免疫治療重要研究縱覽Atezolizumab

26、（MPDL3280A，PD-L1抗體）POPLAR：一項隨機All-comer II期研究轉(zhuǎn)移性或局部晚期NSCLC（2L/3L）經(jīng)過含鉑化療治療進(jìn)展N=287分層因素：PD-L1 IC表達(dá)（0 vs.1vs.2vs.3）組織學(xué)（鱗癌vs 非鱗癌）既往化療線數(shù)(1 vs 2)Atezolizumab1200mg IV q3w直到臨床無效多西他賽75 mg/m2 q3w直到疾病進(jìn)展R1:1主要研究目的：評估PD-L1選擇人群和ITT人群的OS次要研究目的：評估PD-L1選擇人群和ITT人群的PFS，ORR和DOR評估安全性中期分析基于至少隨訪10個月的153例事件Alexander , et a

27、l. ASCO 2015Abstract 8010NSCLC TC和IC上PD-L1的表達(dá)是Atezolizumab潛在的預(yù)測標(biāo)志物TC3IC3IC2/3IC1/2/3TC0和IC0TC2/3TC1/2/3腫瘤細(xì)胞（TC）中內(nèi)源性PD-L1的表達(dá)腫瘤浸潤免疫細(xì)胞（IC）中適應(yīng)性PD-L1的表達(dá)POPLAR研究中PD-L1表達(dá)水平以及TC/IC的重疊SP142 IHC檢測方法對于TC和IC上PD-L1表達(dá)都是敏感且特異的不同的TC和IC亞組分成四個界值水平a（Gettinger et al., ASCO 2015）TC 和IC上PD-L1的表達(dá)能夠獨立預(yù)測治療反應(yīng)（Horn et al. and

28、 Spigel et al.,ASCO 2015）aTC分值為腫瘤細(xì)胞的比例，IC分值為腫瘤區(qū)域面積的比例；TC3或IC3=TC50%或IC10% PD-L1+；TC2/3或IC2/3=TC或IC5% PD-L1+；TC1/2/3或IC1/2/3=TC或IC1% PD-L1+；TC0或IC0=TC和IC1% PD-L1+Alexander , et al. ASCO 2015Abstract 8010POPLAR：PD-L1 表達(dá)亞組中期OSa亞組HR未分層；ITT人群HR分層數(shù)據(jù)截止時間：2015年1月30日Alexander , et al. ASCO 2015Abstract 80100

29、.460.2120.560.631.120.77ITT(N=287)TC0或或IC0(32%)TC1/2/3或或IC1/2/3(68%)TC2/3或或IC2/3(37%)TC3或或IC3(16%)亞組（入組患者百分比）亞組（入組患者百分比）HRaAtezolizumab 更優(yōu)更優(yōu)多多西他賽更優(yōu)西他賽更優(yōu)CheckMate057（NCT01673867）試驗設(shè)計主要研究終點：OS次要研究終點：-ORRb-PFSb-安全性-根據(jù)腫瘤PD-L1表達(dá)量進(jìn)行療效評估-生活質(zhì)量 (LCSS)IIIB/IV期非鱗NSCLC可獲取腫瘤標(biāo)本用于PD-L1檢測ECOGPS0-1既往1次含鉑雙藥治療失敗允許既往接受

30、維持治療a允許ALK易位或EGFR突變已知的患者既往接受TKI治療N=582Nivolumab3 mg/kg IV Q2Wn=292多西多西他賽他賽75 mg/m2 IV Q3Wn=290直至疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性反應(yīng)l分層因素：-既往是否接受維持治療-接受全身治療的次數(shù)(二線vs三線)l通過Dako/BMS自動化IHC分析儀進(jìn)行PD-L1表達(dá)量檢測-經(jīng)過充分驗證其分析性能（敏感性、特異性、精密度、和穩(wěn)健性）完全符合預(yù)定的驗收標(biāo)準(zhǔn)a維持治療包括培美曲塞、貝伐珠單抗、或厄洛替尼b研究者根據(jù)RECIST 1.1進(jìn)行評估Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109隨

31、機1:1主要研究終點:OSLuis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109CheckMate 017研究設(shè)計IIIB/期鱗癌期鱗癌NSCLC一線含鉑雙藥化一線含鉑雙藥化療進(jìn)展療進(jìn)展ECOG PS 01可獲得可獲得治療前腫治療前腫瘤瘤樣本分析樣本分析PD-L1表達(dá)表達(dá)N=272Nivolumab 3mg/kg IV Q2W直至進(jìn)展或不可耐直至進(jìn)展或不可耐受毒性反應(yīng)受毒性反應(yīng)N=135多西他賽多西他賽75mg/m2 IV Q3W直至進(jìn)展或不可耐直至進(jìn)展或不可耐受受毒性反應(yīng)毒性反應(yīng)N=137主要終點：主要終點：OS次要終點：次要終點：ORR(研究者評估研究者評估)PFS(研究者評估研究者評估)PD-L1表達(dá)與療效表達(dá)與療效 的相關(guān)性的相關(guān)性安全性安全性生活質(zhì)量生活質(zhì)量(LCSS