無菌制藥工藝用水制備與分配系統(tǒng)設(shè)計(jì)

1、工藝用水系統(tǒng)考慮的基本內(nèi)容 無菌制藥工藝用水 制備與分配系統(tǒng)設(shè)計(jì) 錢應(yīng)璞 qyph 2010年05月14日 2010年 05月 14日 南京 水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn) 系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn) 儲(chǔ)存方法； 產(chǎn)品要求規(guī)范要求； 供水質(zhì)量； 內(nèi)部QA/QC 要求； 產(chǎn)水速度； SOPs； 未來容量 生產(chǎn)和清潔； 現(xiàn)有系統(tǒng)容量和條件； 劑型； 產(chǎn)品因素； 用水點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn) 關(guān)鍵的設(shè)計(jì)思路 送水溫度； 關(guān)鍵的設(shè)計(jì)參數(shù)； 送水壓力； 減少微生物生長的措 送水流速自動(dòng)/手動(dòng)控制； 施； 水預(yù)處理系統(tǒng)選擇； 需求因素； 水最終處理系統(tǒng)選擇； 用水日程； 錢應(yīng)璞 2 工藝用水系統(tǒng)關(guān)鍵參數(shù)的確定 設(shè)計(jì)范圍和常規(guī)操作范圍 設(shè)計(jì)參數(shù)(驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)： 用戶或

2、設(shè)計(jì)者選定的參數(shù)的精度范圍。如純化水電 導(dǎo)0.5s/cm，以水源水質(zhì)特性及用水要求為依據(jù) ， 應(yīng)考慮源水一年甚至數(shù)年的水質(zhì)數(shù)據(jù) 。 正常操作參數(shù)(運(yùn)行標(biāo)準(zhǔn)： 選用適當(dāng)?shù)模?jīng)濟(jì)的技術(shù)手段，選擇生產(chǎn)者/操作者 的實(shí)際正常運(yùn)行參數(shù)。如純化水電導(dǎo)1.0s/cm。 最大可允許參數(shù)(法定標(biāo)準(zhǔn)： 生產(chǎn)者/操作者最大可允許的參數(shù)。如純化水電導(dǎo) 1.3s/cm，通常為藥典標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)。 同時(shí)需要建立警戒標(biāo)準(zhǔn)(Action Limit和糾偏限度標(biāo)準(zhǔn) (Alert Limit，通常要注意： 警戒和糾正偏差限度應(yīng)來源于性能確認(rèn)PQ結(jié)果； 錢應(yīng)璞 3 工藝用水系統(tǒng)關(guān)鍵參數(shù)的確定(續(xù) 注意：工藝用水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)絕不是藥典（

3、USP、EU） 標(biāo)準(zhǔn)，否則就不能建立有效的運(yùn)行管理標(biāo)準(zhǔn)。 關(guān)鍵參數(shù)間的關(guān)系（三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的比較），應(yīng)注意到： 警戒和糾正偏差限度只適于工藝用水系統(tǒng)運(yùn)行監(jiān)控 警戒標(biāo)準(zhǔn)和糾正偏差限度只能建立在工藝和產(chǎn)品質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)范圍之內(nèi)； 超出警戒和糾正偏差限度不等于系統(tǒng)已危及產(chǎn)品質(zhì) 量，影響產(chǎn)品質(zhì)量的是法定標(biāo)準(zhǔn)。 錢應(yīng)璞 4 工藝用水標(biāo)準(zhǔn)選擇 PW 純化水標(biāo)準(zhǔn)選擇 符合FDA或EU要求 項(xiàng)目 綠膿桿菌 西巴假單細(xì)胞 微生物負(fù)荷 重金屬 銷酸鹽 T.O.C. 電導(dǎo)率 XX指標(biāo) 0/100ml 0/100ml 100 UFC/ml 0.3 ppm 0.02 ppm FDA/EU 指標(biāo) 0/100ml 0/100ml

4、100 UFC/ml 0.1 ppm 0.2 ppm 500 ppb = 1.3S/ cm a 25C 純化水制備系統(tǒng) (續(xù) 美國藥典純化水系統(tǒng)（系統(tǒng)1#、2#） WFI 注射用水標(biāo)準(zhǔn)選擇 符合FDA或EU要求 項(xiàng)目 綠膿桿菌 西巴假單細(xì)胞 微生物負(fù)荷 重金屬 銷酸鹽 T.O.C. 電導(dǎo)率 內(nèi)毒素 XX指標(biāo) 0/100ml 0/100ml 10 UFC/100ml 0.3 ppm 0.02 ppm FDA/EU 指標(biāo) 0/100ml 0/100ml 10 UFC/100ml 0.1 ppm 0.2 ppm 500 ppb = 1.1S/ cm a 20C 0.25 UE/ml 0.25 UE/

5、ml 純蒸汽 符合FDA或EU要求。純蒸汽的規(guī)格與WFI相同 錢應(yīng)璞 5 錢應(yīng)璞 6 1 純化水制備系統(tǒng)(續(xù) 美國藥典純化水系統(tǒng)（系統(tǒng)3#、4#） 純化水制備系統(tǒng)(續(xù) 傳統(tǒng)處理工藝 原水預(yù)處理 陽/ 陰床 混床 純化水 消耗大量酸堿、 嚴(yán)重污染環(huán)境 現(xiàn)代處理工藝 原水預(yù)處理 一級(jí)反滲透 二級(jí)反滲透 純化水 對(duì)有機(jī)離子處 理能力強(qiáng) 最新處理工藝 原水預(yù)處理 一級(jí)反滲透 電混床(EDI 電混床(EDI 純化水 同時(shí)強(qiáng)化有機(jī) 離子和無機(jī)離 子的處理能力 EDI技術(shù)：電導(dǎo)率0.1S/cm，TOC50 ppb，細(xì)菌總數(shù)10 cfu。符合美 國藥典注射用水要求。 EDI技術(shù)保持了離子交換混床對(duì)水中無機(jī)物離

6、子去除能力強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)，同 時(shí)又克服了傳統(tǒng)離子交換混床大量使用酸堿再生，腐蝕嚴(yán)重的缺點(diǎn)； 錢應(yīng)璞 7 錢應(yīng)璞 8 純化水制備系統(tǒng) (續(xù) 反滲透的原理 水在壓力下連續(xù)通過反 滲透膜，除去離子，膠 體，細(xì)菌和內(nèi)毒素 從理論上講，反滲透只 允許H2O分子通過，能 夠?yàn)V過全部的雜質(zhì) 反滲透膜的數(shù)量決定產(chǎn) 水量 O O Na S H O O 純化水制備系統(tǒng) (續(xù) EDI的工作原理 進(jìn)水流過膜間的混床樹脂， 進(jìn)行交換吸附； 離子在直流電場(chǎng)作用下向兩 極遷移； 選擇性離子透過膜對(duì)離子進(jìn) 行選擇透過，形成濃水； 混床樹脂在電場(chǎng)作用下，表 面極化電解生成H+和OH-， 重新對(duì)樹脂進(jìn)行再生，替換 下離子繼續(xù)遷移分離

7、通過EDI能夠獲得高達(dá) 18M.cm的純化水。 9 反滲透（RO）膜 H H C H H C Cl- H O H H2O Na+ Na+ Cl- Na+ Na+ Cl- 錢應(yīng)璞 錢應(yīng)璞 10 純化水制備系統(tǒng) (續(xù) RO+EDI與RO+RO的比較 RO+EDI 電導(dǎo)率0.5s/cm RO+RO 電導(dǎo)率2s/cm左右 在25,USP要求純水 電導(dǎo)率99% 弱電離子，且去除率低 水質(zhì)差 異 TOC含量50ppb 細(xì)菌總數(shù)10cfu/ml 無中間儲(chǔ)罐，整個(gè)系統(tǒng)密 閉,避免染菌風(fēng)險(xiǎn) 工藝差 異 EDI樹脂自動(dòng)再生，不需 要替換更新 TOC含量不定 細(xì)菌總數(shù)含量不定 有中間儲(chǔ)罐,系統(tǒng)半開放 或開放 H U

8、SP要求500ppb USP要求3 0.914m/s， Re 2100； 系統(tǒng)能夠自排凈(坡度一般規(guī)定為管長的0.10.3% ； 系統(tǒng)/管道無死角(3 feet/s (0.914m/s or Reynolds numbers 2100 推薦流速最小1.5 m/s 保證完全覆蓋和清洗（表面剪切力） 通常水管道中流速0.93m/s： 高剪切力可以分離生物膜； 避免死水的產(chǎn)生； 降低運(yùn)行成本； 避免產(chǎn)生虹吸； Laminar Re4000 不同Re的流體形狀 系統(tǒng)最大用量時(shí)，回水流速也不能低于0.6m/s（抑菌 最低流速0.6m/s ）。 錢應(yīng)璞 20 貯存與分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與管理(續(xù) 雷諾數(shù)4000

9、 自排凈-坡度要求 坡度一般規(guī)定為管長的0.10.3% ，坡度的方向， 向“有利于排凈”的方向，以保證所有管內(nèi)的水都能 排凈，系統(tǒng)變更時(shí)尤其應(yīng)注意； 系統(tǒng)可適當(dāng)設(shè)置排水閥門，減少積水，但數(shù)量盡量 少； 有合適的取樣點(diǎn)并且易于控制、監(jiān)測(cè)和記錄系統(tǒng)狀 態(tài)； 錢應(yīng)璞 錢應(yīng)璞 貯存與分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與管理(續(xù) 雷諾數(shù)： Re = vd/=VD/ 式中d為管道直徑m，w為流速m/s，為密度 kg/m3，為粘度NS/m2 ； 不同溫度、不同管徑情況下的雷諾數(shù)不同，下表為水 在流速為1m/s時(shí)的Re： 21 22 貯存與分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與管理(續(xù) 自排凈-最低點(diǎn) 系統(tǒng)、設(shè)備和配件能夠 排凈 罐 泵； 變徑（水平

10、管道）； 隔膜閥安裝角度。 貯存與分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與管理(續(xù) 死角(水不流動(dòng)段 小于支管道直徑3D（6D） ASME BPE 2005: SD-3.11.1 L/D盡可能控制在2：1.效果最好 最好零死水段 6D 3D 6D為支管閥門中心到主管中 心的距離小于支管直徑的6倍 3D為支管閥門中心到主管表 面的距離小于支管直徑的3倍 D 錢應(yīng)璞 23 錢應(yīng)璞 24 4 貯存與分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與管理(續(xù) 不銹鋼管道的連接 管道連接的原則 管道連接首選焊接（自動(dòng)氬弧軌跡焊接）、其次 快卡連接、再次衛(wèi)生結(jié)構(gòu)法蘭連接、不使用螺紋 連接； 所有可能的聯(lián)接應(yīng)使用自動(dòng)鎢極氬弧焊（TIG）軌道 焊接無外填充絲的惰性氣

11、體保護(hù)金屬焊 手動(dòng)電阻焊或氣焊聯(lián)接必須在個(gè)別情況下使用，但是 要盡量少； 手動(dòng)焊接用于軌道焊接達(dá)不到的位置， 傳感器聯(lián)接 的三夾鉗（ triclamp），設(shè)備和儲(chǔ)存罐上的三夾鉗管 道連接。 當(dāng)使用這些焊接時(shí)，必須先打磨然后拋光。 軌跡氬弧焊 三夾鉗（ triclamp） 25 貯存與分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與管理(續(xù) 不銹鋼管道的連接(焊接 軌跡氬弧焊 應(yīng)盡可能用焊接方式，少用其他連接； 自動(dòng)焊接原理 使用自動(dòng)TIG焊接如管道焊機(jī)，電 極圍繞管外壁旋轉(zhuǎn)完成焊接過程。 只有當(dāng)技術(shù)上不允許自動(dòng)焊接時(shí)才 采用用手動(dòng)焊接。 軌道焊接點(diǎn)頭部 焊鉗夾持點(diǎn) 直管段 長度 錢應(yīng)璞 錢應(yīng)璞 26 貯存與分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與管

12、理(續(xù) 連接-衛(wèi)生卡件的缺陷 連接過緊，密封件 向管內(nèi)凸； 連接過松，密封 件向外凹； 結(jié)果導(dǎo)致不能排凈 和產(chǎn)生死角區(qū)域； 合適緊固管件。 貯存與分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與管理(續(xù) 安全的材料 FDA, 歐盟GMP,中國GMP都沒有指明具體的材料， 只有WHO指明如果用不銹鋼至少為316L。 ISPE,PDA等協(xié)會(huì)亦推薦為316L. 基本要求 ASME BPE-標(biāo)識(shí) DT-3.1 標(biāo)識(shí)信息 標(biāo)識(shí)； 材質(zhì)； (a 熱處理跟蹤號(hào) 厚度； (b 材質(zhì) 尺寸； 測(cè)試； (c 生產(chǎn)廠家 熱處理； (d 符合ASME BPE標(biāo)準(zhǔn) 表面狀況； (e 表面光潔度 包裝； 偏差。 27 錢應(yīng)璞 錢應(yīng)璞 28 貯存與分配系

13、統(tǒng)的設(shè)計(jì)與管理(續(xù) 不銹鋼合金組份的主要作用 微觀結(jié)構(gòu) 奧氏體含碳鐵 腐蝕性 Pitting Resistance 不易造成氫氣泡疤 一般的耐腐蝕性 General Corrosion Resistance 貯存與分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與管理(續(xù) ASME BPE-不銹鋼成份 縮寫 C Fe Si Mn P S Cr Ni Mo 組成元素 Carbon 碳 Iron 鐵 Silicon 硅 Manganese 錳 Phosphorous 磷 Sulphur硫 Chromium 鉻 Nickel 鎳 Molybdenum 鉬 AISI 316L Max 0.030 62 69 Max 1.00 Max

14、2.00 Max 0.040 Max 0.030 16.0-18.5 10.0-15.0 2.5-3.0 AISI 304 Max 0.08 6571 Max 1.00 Max 2.00 Max 0.045 Max 0.030 17.0-19.0 8.0-11.0 AISI 304L Max 0.03 65 71 Max 1.00 Max 2.00 Max 0.045 Max 0.030 17.0-19.0 8.0-11.0 Austenite ,N Cr o ,M Delta鐵素體-Ferrite Fe, Cr, Ni, Mo, Cu, N, C, Ti, Nb, S, Si, Mn Ni

15、,M o Ti, Nb u o, C Ni, M ASME BPE-表面光潔度 ,C Avg. dev. r 含有3-10% 的鐵素體， 容易焊接-它吸收雜質(zhì)， 并降低了硫和磷的含量。 Resistance to Stress Corrosion 耐應(yīng)力腐蝕 R a Material surfaces Mean Avg. dev. R a 耐晶間腐蝕 Intergranular Corrosion Resistance 29 相同Ra 相同的表面質(zhì)量 錢應(yīng)璞 錢應(yīng)璞 30 5 錢應(yīng)璞應(yīng)力腐蝕點(diǎn)狀腐蝕貯存與分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與管理(續(xù)不銹鋼材料的腐蝕與焊接的惰性保護(hù)氣體保護(hù)體內(nèi)及晶體間可能產(chǎn)生腐蝕。

16、電化學(xué)腐蝕當(dāng)一個(gè)是316L 不銹鋼,另一個(gè)是非合金材料,焊接后,也會(huì)因電流而產(chǎn)生化學(xué)性腐蝕。錢應(yīng)璞溫度越高、時(shí)間越長,腐蝕越厲害。貯存與分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與管理(續(xù)不銹鋼材料的腐蝕與焊接的惰性保護(hù)氣體保護(hù) 不同碳含量晶間腐蝕曲線(左高,右低;錢應(yīng)璞 貯存與分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與管理(續(xù)Tube 管錢應(yīng)璞貯存與分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與管理(續(xù)氬氣保護(hù)焊接的變色區(qū)殘氧量越高,表面層破壞越嚴(yán)重,將鉻燒掉了,就不是SS 了。因此,管路的焊接往往需要內(nèi)外保護(hù),標(biāo)準(zhǔn):32 ppm 。32ppm 和100-200ppm 相差不大,因氫和氧生成水,降低了氧的含量。錢應(yīng)璞 貯存與分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與管理(續(xù)材料表面處理的重要性清洗時(shí)

17、間(分鐘36錢應(yīng)璞貯存與分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與管理(續(xù)去的過程,這些污染物是潛在腐蝕點(diǎn),如果不能除去最終結(jié)果是過早腐蝕(容易產(chǎn)生紅銹;鈍化過程就是在內(nèi)表面形成一層致密的氧化層保護(hù)不銹鋼遠(yuǎn)離氧化(腐蝕 鈍化是依靠化學(xué)溶劑除去不銹鋼表面的外在鐵離子或鐵的成分,大多數(shù)用酸來去除表面污染物但不會(huì)影響不銹鋼本身。鈍化后管道表面Fe Fe Fe Fe Fe Fe Fe Fe Fe Fe Cr Cr Cr Cr Cr Cr Cr Cr CrO CrO CrO CrO CrO CrO CrO CrO CrO Cr 焊縫錢應(yīng)璞 貯存與分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與管理(續(xù)錢應(yīng)璞貯存與分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與管理(續(xù)注射用水系統(tǒng)錢應(yīng)璞 貯存

18、與分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與管理(續(xù)能出現(xiàn)倒吸。一個(gè)使用點(diǎn)系統(tǒng)設(shè)計(jì)方式40錢應(yīng)璞貯存與分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與管理(續(xù)循環(huán)溫度和惰性氣體保護(hù)-微生物和溫度生”rouge”(紅鐵銹。(可用次硫酸鈉,檸檬酸,磷酸去除錢應(yīng)璞 貯存與分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與管理(續(xù)衛(wèi)生設(shè)備選型 應(yīng)擁有完整的證明文件系統(tǒng)。錢應(yīng)璞貯存與分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與管理(續(xù)性測(cè)試。43錢應(yīng)璞貯存與分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與管理(續(xù)Shell & tube (doubletube sheet雙管板式Tube-in-Tube 套管式衛(wèi)生設(shè)備選型-換熱器應(yīng)采用雙管板結(jié)構(gòu)管殼式換熱器、管管換熱器,如不用此種結(jié)構(gòu),應(yīng)保證潔凈側(cè)壓力高于非潔凈側(cè),并建立監(jiān)控機(jī)制;Gasketed P

19、HE(Inspectable double-wall雙板式無菌列管式熱交換器產(chǎn)品44錢應(yīng)璞貯存與分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與管理(續(xù)加熱-冷卻介質(zhì)加熱-冷卻介質(zhì)產(chǎn)品產(chǎn)品雙板管式結(jié)構(gòu)-密封雙保險(xiǎn)ABDouble tube sheet?A 、B=雙端板;SS 管為無縫管夾層產(chǎn)品泄漏產(chǎn)品泄漏加熱-冷卻介質(zhì)泄漏加熱-冷卻介質(zhì)泄漏45錢應(yīng)璞固定式旋轉(zhuǎn)式貯存與分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與管理(續(xù)錢應(yīng)璞貯存與分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與管理(續(xù)噴淋洗滌的效果確認(rèn)內(nèi)壁噴淋試驗(yàn)(涂抹食品紅、CIP 清潔后確認(rèn)其殘留量。清潔前清潔后(有食品紅殘留確認(rèn)部位:排氣口;清潔時(shí)間:通常5分鐘(循環(huán);結(jié)果:有明顯的食品紅殘留(應(yīng)無食品紅殘留錢應(yīng)璞衛(wèi)生設(shè)備選型

20、-衛(wèi)生型泵應(yīng)配變頻控制裝置,以實(shí)現(xiàn)回水流速的要求; 貯存與分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與管理(續(xù)錢應(yīng)璞貯存與分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與管理(續(xù)渦輪流量計(jì)。錢應(yīng)璞 貯存與分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與管理(續(xù)衛(wèi)生設(shè)備選型型磁性浮子液位計(jì);超聲波液位計(jì);聲波液位測(cè)量系統(tǒng)。不使用液位器;采用壓力傳感器。50錢應(yīng)璞貯存與分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與管理(續(xù)貯罐液位顯示方式設(shè)計(jì)考慮因素:計(jì)量準(zhǔn)確、易清潔、防污染錢應(yīng)璞貯存與分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與管理(續(xù)52錢應(yīng)璞貯存與分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與管理(續(xù)衛(wèi)生設(shè)備選型-閥門與工藝用水和產(chǎn)品接觸閥門均應(yīng)當(dāng)是隔無死角,自排凈,輕松清洗殺菌;對(duì)于工藝系統(tǒng),隔膜與大量工藝用水或物料接觸,一旦隔膜性能與測(cè)試過的混合物性能發(fā)生背離,就

21、會(huì)有產(chǎn)品米長的管道!錢應(yīng)璞E+HMETTLER TOLEDO貯存與分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與管理(續(xù): 2S/cm;錢應(yīng)璞貯存與分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與管理(續(xù)溫度表、壓力表;根據(jù)用途不同,精55錢應(yīng)璞貯存與分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與管理(續(xù)總有機(jī)碳測(cè)試原理與純化水系統(tǒng)TOC 參數(shù)0.5mg/(L500ppm測(cè)試示意圖Customer supplied valveTOC 儀安裝方式56錢應(yīng)璞貯存與分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與管理(續(xù)選定管徑的依據(jù)。錢應(yīng)璞 貯存與分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與管理(續(xù)消毒滅菌-工藝用水系統(tǒng)中微生物對(duì)產(chǎn)品的污染風(fēng)險(xiǎn)58錢應(yīng)璞貯存與分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與管理(續(xù)純化水系統(tǒng)消毒 純化水(非自凈室溫系統(tǒng)消毒方式;過熱水;純蒸汽滅

22、菌(呼吸器;巴氏滅菌(80 以上水;化學(xué)滅菌(過氧化氫5%,臭氧0.020.1PPM ,過氧乙酸1%。錢應(yīng)璞蒸汽疏水器凝結(jié)水待消毒裝置(活性炭過濾器貯存與分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與管理(續(xù)錢應(yīng)璞貯存與分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與管理(續(xù)純化水系統(tǒng)消毒Roche, Basel (Swiss Ph. 1983貯存與分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與管理(續(xù) 純化水系統(tǒng)消毒-紫外線殺菌 主要用于PW抑制微生物滋生和/使用了臭氧滅菌的 系統(tǒng)中促進(jìn)臭氧分解； 要求有計(jì)時(shí)器或照度計(jì)或兩者兼?zhèn)洌ㄈQ于評(píng)估UV 有效性的方式）； 耐溫的要求或控制流程的要求； 使用波長為254nm。 貯存與分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與管理(續(xù) 注射用水(自凈系 統(tǒng)滅菌 注射用水

23、系統(tǒng) 的滅菌方式； 純蒸汽滅菌； 過熱水滅菌。 錢應(yīng)璞 61 錢應(yīng)璞 62 貯存與分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與管理(續(xù) 消毒滅菌-注射用水系統(tǒng)的純蒸汽滅菌和過熱水滅菌 條件均為過度殺滅，滅菌等效時(shí)間應(yīng)F012，無菌保 證度為百萬分之一； 純蒸汽主要考慮其飽和度 溫度 121； 壓力 0.204915Mpa； 將注射用水的溫度提高致121以上用于設(shè)備管道系 統(tǒng)滅菌即為過熱水滅菌； 凝水排放應(yīng)滿足防止下水道虹吸倒灌污染的空氣隔斷。 錢應(yīng)璞 63 貯存與分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與管理(續(xù) WFI系統(tǒng)純蒸汽滅菌的基本方式 純蒸汽來自 制備系統(tǒng) 循環(huán)管道 管件 噴淋球 & 罐 臨時(shí)快接 使用點(diǎn)閥門 疏水閥門 罐出口閥 工藝用

24、水泵 排水 錢應(yīng)璞 64 工藝用水的檢測(cè)與控制 工藝用水系統(tǒng)的驗(yàn)證檢測(cè)項(xiàng)目 巴氏消毒器 確認(rèn)蒸汽、純蒸汽有無可能交叉污染？ 蒸汽 純化水 PW環(huán)路 飲 反滲透 電法去離 工藝用水的檢測(cè)與控制(續(xù) 多效蒸餾水機(jī) 用 沙濾 水 濁度 炭濾 裝置 子裝置 貯罐 微生物、 熱原. 余氯 電導(dǎo) 電導(dǎo) 微生物， TOC 呼吸過濾器的完整性測(cè)試 換熱器 l冷卻 微生物、熱原. 加熱后回到熱WFI環(huán) 路 回水 熱蒸餾水貯罐 注射用水配水環(huán)路 換熱器 控溫 熱WFI環(huán)路 確認(rèn)蒸餾水、冷卻水 有無可能交叉污染？ 冷WFI環(huán)路 冷水 用水 微生物、 點(diǎn) 熱水用水點(diǎn) 熱原. 微生物、熱原. 微生物、熱原. 驗(yàn)證檢測(cè)的

25、著眼點(diǎn)： 水的制備；水的貯存與分配方式；水的微生物控制（系統(tǒng)清洗消毒）。 工藝用水系統(tǒng)控制項(xiàng)目與標(biāo)準(zhǔn) 電導(dǎo)率(20時(shí)標(biāo)準(zhǔn)值1.1s/控制值 0.75s/； TOC(標(biāo)準(zhǔn)值500ppb, 控制值250350 ppb； 臭氧濃度0.020.1ppm； 流速(回水流速標(biāo)準(zhǔn)值1.0m/s 控制值 1.5m/s； 溫度 回水標(biāo)準(zhǔn)值70 控制值83； 儲(chǔ)罐標(biāo)準(zhǔn)值70 控制值83； 輸出標(biāo)準(zhǔn)值70 控制值83； 送水壓力； 貯罐液位等。 錢應(yīng)璞 常規(guī)取樣方法 錢應(yīng)璞 65 66 11 工藝用水的檢測(cè)(續(xù) 取樣要求 取樣點(diǎn)應(yīng)具有代表性。取樣位置和取樣頻率應(yīng)能足夠保 證系統(tǒng)處于控制之中，能連續(xù)生產(chǎn)出合符質(zhì)量的水

26、，取 樣頻率是在系統(tǒng)驗(yàn)證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上確定的； 必須有一個(gè)取樣程序； 必須保證樣品的完整性； 取樣者應(yīng)有效培訓(xùn)； 取樣容器和取樣標(biāo)簽； 樣本的大小（取樣量）； 樣品的運(yùn)輸和貯存方法； 樣品送達(dá)實(shí)驗(yàn)室的時(shí)間規(guī)定； 檢測(cè)的開始時(shí)間記錄。 錢應(yīng)璞 67 工藝用水的檢測(cè)(續(xù) 對(duì)檢測(cè)方法進(jìn)行確認(rèn)； 對(duì)樣品進(jìn)行化學(xué)指標(biāo)檢 測(cè)； 微生物檢測(cè)： 檢測(cè)方法； 培養(yǎng)基的類型； 樣品培養(yǎng)時(shí)間； 控制菌與標(biāo)志性微 生物； 檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)（企業(yè)標(biāo) 準(zhǔn)）。 錢應(yīng)璞 工藝用水檢測(cè)的主要項(xiàng)目 電導(dǎo)率/電阻率和TOC 用于監(jiān)測(cè)所有的制藥用 水純化過程 RO(反滲透； 電離/精拋； 過濾； EDI/CDI； 衛(wèi)生處理/UV照射； 離

27、子交換再生； 蒸餾； 純蒸汽生產(chǎn)。 68 工藝用水的檢測(cè)(續(xù) 微生物檢測(cè)方法與取樣量 飲用水： 注皿培養(yǎng)法 最小樣分量1.0ml； 瓊脂平面培養(yǎng)基； 時(shí)間4272小時(shí)，溫度3035； 純化水： 膜過濾法 最小樣分量1.0ml； 瓊脂平面培養(yǎng)基； 時(shí)間48 72小時(shí)，溫度3035； 注射用水： 膜過濾法 最小樣分量100ml； 瓊脂平面培養(yǎng)基； 時(shí)間4872小時(shí)，溫度3035。 錢應(yīng)璞 69 參考標(biāo)準(zhǔn)與文獻(xiàn) 文獻(xiàn)資料層級(jí)關(guān)系以及發(fā)布組織 法律 美國 歐盟 需要國會(huì)通過 歐盟委員會(huì) 聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法 由FDA公布的 cGMP, GLP,GCP 電子記錄/簽名 由FDA簽發(fā)的 實(shí)施政策 檢查

28、指南，行業(yè)指南 由FDA簽發(fā)的 483文件，EIR文件 警告信 各專業(yè)協(xié)會(huì)指南 70 中國 藥品管理法 法規(guī) / USP 歐盟指導(dǎo)委員會(huì) EMEA的 EU-GMP/EP6.3 GMP 附錄 與法規(guī)相符 指南 各種指南 GMP實(shí)施指南 藥品生產(chǎn)驗(yàn)證 指南 檢查報(bào)告 專業(yè)書籍 錢應(yīng)璞 參考標(biāo)準(zhǔn)與文獻(xiàn)(續(xù) 設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn) 設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)按FDA的cGMP和EU GMP標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)； 美國FDA cGMP 21 Code of Federal Regulations Parts 210 and 211（美國聯(lián)邦 法規(guī)第21篇第章 210和211部分）； 注：210部分藥品生產(chǎn)、加工、包裝或貯存的cGMP 法規(guī)總則。2

29、11部分成品藥劑的CGMP法規(guī)； 歐洲聯(lián)盟（EU）GMP Good manufacturing practices （Medicinal products for human and veterinary use 1998 參考標(biāo)準(zhǔn)與文獻(xiàn)(續(xù) 工程標(biāo)準(zhǔn) 工程適用標(biāo)準(zhǔn)為ISPE、PDA和ASME標(biāo)準(zhǔn)，具體采用 何種工程標(biāo)準(zhǔn)由業(yè)主確定。 工程設(shè)計(jì)主要參考國際上具有較大影響的專業(yè)協(xié)會(huì)制 定的標(biāo)準(zhǔn)/指南 ICH International Conference on HarmonizationI 藥品 注冊(cè)技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)，由歐盟、日本和美國在 1990成立 Common Technical Doc

30、ument (CTD Implementation Coordination Group通用技術(shù)文件 (CTD實(shí)施協(xié)調(diào)小組 錢應(yīng)璞 72 藥典對(duì)制藥工程的要求 中國藥典（CPh 2005； 歐盟藥典 (EU Ph 6； 美國藥典(USP 30； 日本藥局方。 錢應(yīng)璞 71 12 參考標(biāo)準(zhǔn)與文獻(xiàn)(續(xù) 工程標(biāo)準(zhǔn)(續(xù) PDA（非腸道類藥物協(xié)會(huì) ） PDA制藥科技雜志 PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology 參考標(biāo)準(zhǔn)與文獻(xiàn)(續(xù) 工程標(biāo)準(zhǔn)(續(xù) ASME（美國機(jī)械工程師協(xié)會(huì)） 生物加工（制造）設(shè)備包括生化制藥使用的容器,管路, 附加物如泵,

31、閥門、配件在設(shè)計(jì)，材料，結(jié)構(gòu)，檢驗(yàn)， 測(cè)試等等的ASME標(biāo)準(zhǔn)） 穩(wěn)定的設(shè)備設(shè)計(jì)維持清潔和無菌程度 總體要求； 無菌和清潔的設(shè)計(jì)； 不銹鋼自動(dòng)焊接和衛(wèi)生管道管件夾具的尺寸和公差； 材料連接； 不銹鋼和高級(jí)合金的內(nèi)表面拋光； 設(shè)備密封。 制藥過程自動(dòng)化 GAMP GAMP 4 (2001 GAMP Guide 指南 GAMP Guide - Management Appendix(管理附錄 73 例如有關(guān)驗(yàn)證的要求：Technical Monograph No. 1, 2006 Revision（Validation of Moist Heat Sterilization Processes- C

32、ycle Design, Development, Qualification and Ongoing Control ISPE（國際制藥工程協(xié)會(huì)） ISPE Draft Guideline Bulk Pharmaceuticals 2005 ISPE Pharmaceutical Engineering Guides for New and Renovated Facilities vol.（15） march 2001 GOOD ENGINEERING PRACTICE （GEP）醫(yī)藥工程質(zhì)量 管理規(guī)范。 錢應(yīng)璞 錢應(yīng)璞 74 參考標(biāo)準(zhǔn)與文獻(xiàn)(續(xù) European Commission.

33、The Rules Governing Medicinal Product in the European Union, Vol. IV, Good Manufacturing Practices. Medicinal products for human and veterinary use. 參考標(biāo)準(zhǔn)與文獻(xiàn)(續(xù) (FDA Title 21, Code of Federal Regulations, Part 210, Current Good Manufacturing Practice in Manufacturing, Processing, Packing, or Holding o

34、f Drugs; General. 歐盟藥品法規(guī)第4卷GMP（人用和獸用藥品） EU GMP Annex 1-Manufacture Of Sterile Medicinal Products, February 2008. (FDA 聯(lián)邦法規(guī)第21篇第210部分，有關(guān)藥品生產(chǎn)、加工、 包裝和貯存的CGMP總則 (FDA Title 21, Code of Federal Regulations, Part 211, Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals. 歐盟GMP的附錄1-無菌藥品的生產(chǎn)，2008年

35、2月 EU GMP Annex 11-Computerised systems, in 2003. (FDA 聯(lián)邦法規(guī)第21篇第211部分，成品藥的現(xiàn)行生產(chǎn)質(zhì)量 管理規(guī)范 (FDA Title 21, Code of Federal Regulations, Part 11, Electronic Records; Electronic Signature. 歐盟GMP的附錄11-計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，2003年 EU GMP Annex 15- Qualification and Validation，July 2001 (FDA）聯(lián)邦法規(guī)第21篇第11部分，電子記錄和電子簽名 (FDA Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing, September 2004 歐盟GMP的附錄15-驗(yàn)證和確認(rèn)，2001年7月 EU GMP Annex 20- Quality Risk Management，F(xiàn)ebruary 2008 (FDA）無菌工藝的無菌藥品生產(chǎn)的指南，2004年9月 (F