前列腺zol-adtbl2唑來膦酸阻止非轉移性前列腺癌接受雄激素去勢治療患者骨丟失的隨機對照試驗

1、泌尿雜志THE JOURNAL OF UROLOGYVol. 169, 20082012, June 2003唑來膦酸非轉移性癌接受雄激素去勢治療患者骨丟失的隨機對照試驗ton, Massachusetts, Overtone Brooks Veterans Administration Medical Center,From Massachusetts General Hospital,Shreveport,Louisiana, Advanced Clinical Therutics, Tucson, Arizona, Beth Israel Medical Center, New York

2、, New York,Pacific Shores Medical Group, Long Beach, and Western Clinical Research, Torrence, California摘要目的：一項多中心雙盲、隨機、安慰劑對照的臨床試驗用來評價唑來膦酸，一種新型有效的二碳磷酸鹽化合物，對于非轉移性癌患者雄激素去勢治療期間骨質密度的影響。材料與方法：開始雄激素去勢治療的 M0 期（無遠處轉移）癌患者通過靜脈給藥的方式隨機接受 4mg/3 月唑來膦酸或安慰劑，持續(xù)一年。主要療效指標為患者一年后雙能 X線吸收測量法檢測的相對于基礎值變化的腰椎骨密度百分數(shù)。結果：共計 106

3、位患者參與了此次試驗。接受唑來膦酸治療的患者腰椎平均骨密度增加 5.6%，而安慰劑組降低了 2.2%（平均差 7.8%，95%區(qū)間 5.6%-10%，p<0.001）。唑來膦酸組股骨頸、粗隆及全髖的平均骨密度增加，安慰劑組則降低。唑來膦酸的耐受性良好。結論：雄激素去勢治療期間，唑來膦酸可增加非轉移性密度。癌患者髖部及脊柱的骨：二膦酸鹽，腫瘤，骨密度，骨質疏松雙切除術，促激素激素（GnRH）類似物單一治療或聯(lián)合抗雄激素藥物癌患者骨密度的降低以及增加骨折的性 1。近期的一項的雄激素去勢治療會導致中，排除其他預后包括分期、Gleason 評分以及治療前特異性抗原（PSA），癌患者骨折與總的率沒

4、有關系 2。由于雄激素去勢治療經常使用于預期較長的患者，因此了解并預防長期雄激素去勢對骨骼的副作用對臨床的重要性日益增加。二膦酸鹽是焦磷酸鹽類似物，通過抑制破骨細胞的活性及增殖而減少骨的再吸收。唑來膦酸通過靜脈給藥，是一種新型、高活性的二碳磷酸鹽化合物，已經被批準用于及骨轉移引起的高鈣血綜合癥的治療。近期一項對骨密度較低絕經婦女的中發(fā)現(xiàn)，唑來膦酸能夠顯著增加骨密度，腰椎增加 5.1以上，股骨頸增加 3.1 至 3.53。實施了一項多中心、雙盲、安慰劑對照試驗來評價唑來膦酸對開始接受雄激素去勢治療的者骨密度的影響。材料與方法癌患對象。受試對象為 2000 年 2 月 24 日至 11 月 7 日

5、16 個中心的患者。該項包括激素M0 期（沒有遠處轉移）正開始接受初始雄激素去勢治療的癌患者，包括促激素類似物伴或不伴抗雄激素藥物。接受切除術治療 2 周的初診患者也是合適的。所有患者均有東部腫瘤協(xié)作組狀態(tài)評分，0、1 或 2。一年內曾經接受雄激素去勢、抗雄激素藥物二膦酸鹽、降鈣素、硝酸鎵或光輝霉素治療的患者，或肌酐超過 2.0mg/dl、嚴重的肝臟疾病、其他重要臟器功能異?；蜓倒敲芏鹊陀谇嗄瓿扇苏Ｖ担ɑ谔囟ㄎ稽c的標準值）3.0 倍標準差以上。參與的知情同意書。的各個中心均經過委員會批準。所有受試者均有設計。一年內每 3 個月，受試者經有效的自動化系統(tǒng)按區(qū)域隨機分配至 4mg 唑來膦酸組

6、或安慰劑組（5 種治療）。應盲雙模擬技術，受試藥物溶入 100ml 0.9%生理鹽水經靜脈給藥，15 分鐘以上。所有受試者隨機分配后即開始給予藥物治療，且均需服用鈣補充劑（500mg）及含VD（400IU）的復合維生素。鈣補充劑及復合維生素的藥物順應性資料未收集。療效評估。主要的療效指標為結束時（一年）應用 Hologic（DELPHI 軟件，數(shù)碼定量放射照相 4500 或 1000 系統(tǒng)，Hologic 公司，Walm，馬薩諸塞州）或ar（EXPERT、PRODIGY 或 DPX 系統(tǒng)，ar 公司，Madison，威斯康辛州）公司光密度計進行雙能 X 線吸收測定的相對于基礎值變化的腰椎（L2

7、-L4）骨密度百分數(shù)。同時，還對全髖、股骨頸、粗隆及非優(yōu)勢前臂的骨密度也進行檢測。在中心，評估者對整個吸光值數(shù)據(jù)進行盲法總結（生物成像技術，Inc.公司，Newtown，賓夕凡尼亞州）。新發(fā)及的椎骨骨折通過基線水平及末脊柱（前外側及外側頸、胸及腰椎棘突）的放射性檢測進行評估。脊柱膠片由中心放射科醫(yī)師進行分析。中心（Mayo臨床，Rochester，Minnesota）對基礎值、12 周、36 周以及試驗結束時的 PSA 及睪酮進行分析。安全性評估。整個階段對副反應均進行了。試驗開始、每 12 周以及試驗結束時均進行血清生化檢查。同時，在試驗開始、12 周、36 周以及試驗結束時還進行完整的血細

8、胞計數(shù)及尿液分析。根據(jù)國家組織常見毒性評估標準（1 級極輕微，4 級重度）對副反應及結果對其嚴重性進行分級。統(tǒng)計學分析。使用 2 樣本 t 檢驗，檢驗效能 80，對 100 位患者（每組 50）樣本腰椎骨密度進行分析，預期基線變化百分比治療差異達到 6，雙向檢驗水平 0.05，允許的脫落率為 25。接受至少一劑量的藥物以及至少進行一次治療后腰椎、全髖或非優(yōu)勢前臂骨密度測量的隨機患者包括在療效分析中優(yōu)良臨床試驗規(guī)范或由于技術原因導致治療后骨密度測量不恰當?shù)氖茉囌邞懦诏熜Х治鐾?。所有接受藥物性分析中。的患者均包括在安全主要療效分析中，以治療和中心為?ANOVA 模型用于比較 2 治療組，使得

9、組間調整平均差達到 95%區(qū)間。使用成對 t 檢驗時假設每個治療組內從基礎值的平均變化無差異。此外，主要療效變量分析預先計劃在 4 個亞組中進行，這些患者單獨接受 Gn-RH 類似物治療，或聯(lián)合抗雄激素藥物治療，基線骨密度 T 值（青年標準以下標準差）-1 或更高，基線骨密度 T 值低于-1，-3 或更低。對原定股骨頸、股骨粗隆、全髖以及非優(yōu)勢前臂骨密度變化的二次分析使用與主要療效指標分析相同的方法。對于脊柱骨折，治療組之間的比較采用 Cochran-Man -Haenszel總體相關卡方檢驗，并由中心進行分層。沒有計劃或實施臨時性分析。統(tǒng)計分析使用 SAS 6.12軟件。篩選n=138隨機n

10、=106按照設計接受唑來膦酸治療n=55按照設計接受安慰劑治療n=51包括在療效分析中（n=42）包括在療效分析中（n=37）6 例由于GCP 排除7 例由于GCP 排除7 例由于缺乏隨訪數(shù)據(jù)而排除包括在安全性分析中（n=55）7 例由于缺乏隨訪數(shù)據(jù)而排除包括在安全性分析中（n=51）中斷（n=8）同意退出（n=5）副反應（n=2）（n=1）中斷（n=8）同意退出（n=3）副反應（n=3）異常檢查（n=1）失訪（n=1）完成試驗（n=43）完成試驗（n=47）結果共計 106 位患者隨機進入了此次試驗，55 位接受 4mg 唑來膦酸，51 位接受安慰劑（圖1）。27 位患者排除在療效分析外，或

11、是由于優(yōu)良臨床試驗規(guī)范（13）或是治療后未進行骨密度測量或由于技術原因測量值不適合（14）。不是所有受試者所有雙能量 X 光吸收計量部位均有可靠的測量值。接受治療藥物的所有患者均包括在安全性分析中。唑來膦酸組的 47 位患者（86%）以及安慰劑組的 42 位患者（82%）接受了所有 5 劑量的治療組的基線人口統(tǒng)計學及疾病特征類似（表 1）。1 年內唑來膦酸治療組（從基礎值的治療變化，P0.001）腰椎骨密度較基礎水平增加5.6%，安慰劑組降低 2.2%（成對 t 檢驗 P=0.012，從基礎值的治療變化，表 2）。兩治療組 1藥物。兩年內變化百分比均值之間 7.8%的差異（95%區(qū)間，5.6-

12、10.0%）具有統(tǒng)計學差異（ANOVA，p0.001，圖 2）。唑來膦酸與安慰劑治療組之間腰椎骨密度基礎值變化的差異在治療亞組、腰椎骨密度基礎值正常的患者中（T 值-1 或更高），以及骨密度基礎值較低的患者中（T 值低于-1，-3 或更低，表 2）也具有統(tǒng)計學差異（表 2）表 1 基線人口統(tǒng)計學及疾病特征特征唑來膦酸安慰劑5551患者人數(shù)均數(shù)±標準差中位數(shù)人種數(shù)（%）白人71.1±8.67370.2±9.372.047（85）3 （5）2 （4）3 （5）88.7±15.037（73）8（16）2 （4）4 （8）85.5±15.8東方人其他平

13、均體重±標準差（千克）東部腫瘤協(xié)作組身體狀況評分（%）人數(shù)012 或更高PSA（g/l）:均數(shù)±標準差中位數(shù)睪酮（nmol/l）:均數(shù)±標準差中位數(shù)5441（76）12（22）1（2）5044（88）5（10）1（2）12.3±±15.39.312.3±7.312.111.4±5.711.2距首次時間（月）：均數(shù)±標準差中位數(shù)先前接受治療人數(shù)（%）：無35.5±46.89.725.9±39.06.724（44）16（29）21（38）3（6）23（45）13（26）12（2

14、4）10（20）根治性放療其他切除術雄激素去勢治療人數(shù)（%）：Gn-RH 類似物Gn-RH 類似物+抗雄激素藥物切除術31（56）23（42）1 （2）29（57）22（43）0 （0）只有唑來膦酸組中 53 位患者0.0347）。了基線 PSA 及睪酮值（睪酮由 nmol/l 轉換為 ng/dl，分界值一位患者也許先前有過 1 種以上治療。唑來膦酸組股骨頸、股骨粗隆以及全髖骨密度較基礎值明顯增加（圖 2，表 2）。唑來膦酸組與安慰劑組之間股骨頸、股骨粗隆以及全髖骨密度從基礎值的變化百分比平均差明顯不同（p0.001），但在非優(yōu)勢前臂骨密度則相反（表 2）。此次設計并不對唑來膦酸對骨折的療效進

15、行評價。唑來膦酸組中有 5 位患者由影像學出的新鮮或進一步加重的椎骨骨折，安慰劑組有 3 例（p=0.29）。8 位具有椎體骨質的患者中，3 位患者的脊柱和/或髖骨骨密度基礎值較低（T 值低于-1.0）。兩個受試組用藥 12 周時的平均總睪酮濃度降低至雄激素去勢水平（低于 50ng/dl）并持續(xù)整個階段。結束時，兩組平均 PSA 水平較基礎值顯著降低。唑來膦酸組與安慰劑組總睪酮及 PSA 值由基礎水平的平均變化程度無顯著統(tǒng)計學差異（配對 t 檢驗兩組分別為 p=0.98 及p=0.55）。常見副反應的發(fā)生率見表 3。的嚴重（3 或 4 級）副反應唑來膦酸組為 24%，安慰劑治療組為 39%。因

16、一種副作用而退出此次的患者在唑來膦酸組有 2 人，安慰劑組則為 3 人。唑來膦酸組平均血清肌酐水平（正常為 0.8 至 1.2mg/dl）在比未見改變。腎衰、血清肌酐增高或腎臟功能減退等副反應未見。結束時與基礎值相唑來膦酸顯著增加非轉移性癌患者雄激素去勢治療后棘突與髖部的骨密度。在安慰劑組，腰椎棘突及髖部區(qū)域的骨密度降低，證實雄激素水平降低對骨骼具有有害作用。唑來膦酸治療對雄激素去勢或基礎骨密度水平均有作用。由于骨密度與度呈負相關，4 這些結果提示唑來膦酸對接受雄激素去勢治療的非轉移性可能具有減少其骨折長期風險的作用。骨折風險癌患者癌患者的骨密度即使在激素治療初期往往也較低，5,6 臨由于就需

17、要方法進行能有效增加骨密度的治療。唑來膦酸能增加雄激素去勢治療的患者的骨密度，較二碳磷酸鹽化合物氨羥二磷酸二鈉更為優(yōu)越。在一項開放性中，每 12 周 60mg 氨羥二磷酸二鈉靜脈注射可有效防止戈那瑞林激素類似物治療的癌患者髖部及棘突骨質的流失。7 然而，氨羥二磷酸二鈉治療并未使任一部位的骨密度增加，腰椎棘突的骨小梁密度還減少了 2%。在唑來膦酸與氨羥二磷酸二鈉的比較中，受試者人口統(tǒng)計學特征相似，棘突及髖部骨密度基礎值相同，所有患者開始進行雄激素去勢輔以鈣及 VD 治療。我們觀察到唑來膦酸效應更為顯著，這可能因其具有更高的效能，在一項腫瘤高鈣血癥治療的對照試驗中，其 4mg 劑量組較氨羥二磷酸二

18、鈉 90mg 劑量組效應更為明顯。8癌患者 VD 缺乏及鈣攝入不足較為常見，且可能與治療中出現(xiàn)的骨質流失相關。5 飲食中鈣及VD 的補充可減少老年及女性患者骨質的丟失并降低其骨折的風險。9 根據(jù)國立衛(wèi)生及食品營養(yǎng)委員會，所有受試者均進行鈣及 VD 的補充。本中如不進行鈣及 VD 的補充，患者的骨質丟失率可能增加。表 2 腰椎、髖部以及非優(yōu)勢前臂骨密度較基值變化的百分比部位唑來膦酸組人數(shù)p 值安慰劑組人數(shù)p 值差異p 值（最小二乘法均數(shù)±標準誤）（最小二乘法均數(shù)±標準誤）腰椎骨密度：所有評估受試者35(5.6±0.8)0.00134(-2.2±0.9)0.

19、0127.8(5.6-10.0)0.001Gn-RH 類似物17(3.9±1 .3)0.00115(1.9±1.4)0.5535.8(1.89.7)0.006Gn-RH 類似物抗雄激素 18(7.0±1.2)0.00119(2.7±1.2)0.0029.8(6.912.6)0.001藥物骨密度 T 值1 或更高 26(6.1±0.9)0.00122(2.2±1.1)0.0348.3(5.611.1)0.001骨密度 T 值低于1， 9(5.7±2.0)0.00112(1.7±1.9)0.2117.4(1.912.8

20、)0.0123 或更低BMD：骨密度，LS：最小二乘法，SE：標準誤，Gn-RH：促治療組之間基線變化的成對t 檢驗。激素激素。 治療組與中心為的方差分析髖骨骨密度：股骨(1.2±0.6)0.018(2.1±0.7)0.0113.3(1.4 5.2)0.001股骨轉子(2.2±0.7)0.001(2.7±0.8)0.0014.9(2.96.9)0.001全髖(1.1±0.5)0.005(2.8±0.6)0.0013.9(2.5, 5.3)0.001非優(yōu)勢前臂27(3.2±1.3)0.05726(5.7±1.4)0.

21、0032.5(1.1, 6.0)0.17本主要關注骨質的丟失情況。骨密度低于青年人 3 倍標準差以上的患者不在范圍內。新近接受雄激素去勢治療的骨密度正?；蜻m度減少患者，其骨折的預期發(fā)生率較低。因此，中很少患者出現(xiàn)骨折。唑來膦酸對骨折風險的療效評估仍需更大型的進行更為長期隨訪。另一方面，本亦存在一定的局限。僅對唑來膦酸的一個劑量和案進行了評估。這種評估安全且有效，盡管其他劑量或方案在這種條件下可能也有效?；颊呓邮苓騺盱⑺嶂委煹臅r間為 1 年。由于患者接受雄激素去勢治療需要數(shù)年，有關唑來膦酸長期預防骨質疏松癥的療效與安全性需要進一步之外。在另外一項隨機、安慰劑對照有遠處轉移的癌患者排除于中每 3

22、周給予唑來膦酸 4mg 能夠顯著降低骨骼并發(fā)癌骨轉移患者第一次出現(xiàn)骨骼并發(fā)癥的時間。10癥的風險，延緩還需要進一步的用于確定唑來膦酸是否能夠或延緩非轉移性癌患者骨轉移。本次中采用的給藥方法便捷且被患者很好的耐受，無腎毒性證據(jù)。兩治療組之間治療后 PSA 及睪酮水平沒有差異，表明唑來膦酸同時給藥并不降低雄激素去勢治療的療效。結論雄激素去勢治療是目前多數(shù)非轉移性癌患者治療的常規(guī)部分。然而長期雄激素去勢治療能夠降低骨密度并增加骨折接受周期性唑來膦酸治療不僅能夠性。接受雄激素去勢治療的非轉移性治療相關性骨丟失，而且能夠增加骨密度。癌患者REFEREN1. Ross, R. W. and Small,

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