完整性檢測(cè)知識(shí)和儀器介紹

1、ConfidentialPall 先進(jìn)的完整性檢測(cè)技術(shù)及相關(guān)產(chǎn)品ConfidentialDisclaimer /免責(zé)聲明This presentation is the Confidential work product of PallCorporation and no portion of this presentation may becopied, published, performed, or redistributed without theexpress written authority of a Pall corporate officer. Pall Corporatio

2、n本培訓(xùn)內(nèi)容是Pall公司的“機(jī)密”報(bào)告，未經(jīng)Pall公司的官員書(shū)面授權(quán)，本內(nèi)容的任何部分不得復(fù)印、出版、實(shí)施或散布。Confidential主要內(nèi)容 完整性檢測(cè)的發(fā)展歷史 法規(guī)對(duì)完整性檢測(cè)的要求 完整性檢測(cè)方法及原理 Pall主推的完整性測(cè)試儀發(fā)展歷史60年代以前 采用深層過(guò)濾器（石棉、纖維、燒結(jié)玻璃、燒結(jié)陶瓷等）進(jìn)行“除菌”過(guò)濾60年代 0.45m過(guò)濾精度的“除菌”濾膜對(duì)濾膜進(jìn)行“泡點(diǎn)完整性”檢測(cè)David B. Pall, U.S. 注冊(cè)專利 # 3,007,334 Filed Nov. 30, 19561970-80 0.2 m細(xì)菌挑戰(zhàn)和完整性數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)P. diminuta（假單胞菌）

3、 挑戰(zhàn)用完整性數(shù)據(jù)和細(xì)菌攔截參數(shù)區(qū)分0.2 m和0.45 mForward Flow (前進(jìn)流) 完整性檢測(cè)用于檢測(cè)大面積過(guò)濾器David B. Pall, “Quality Control of Absolute Bacteria Removal Filters,” Bull.Parenteral Drug Assoc., 29, 392-204 (1975)，注冊(cè)專利1987，F(xiàn)DA首次發(fā)布無(wú)菌工藝驗(yàn)證指南，明確泡點(diǎn)/前進(jìn)流方法ConfidentialConfidential完整性檢測(cè)的目的? 確認(rèn)該過(guò)濾器是： 正確安裝 未被損壞 符合生產(chǎn)廠家制造說(shuō)明 與經(jīng)過(guò)制造商驗(yàn)證的過(guò)濾器性能相同不是

4、 檢測(cè)濾膜微孔的“孔徑”分布可以進(jìn)行完整性檢測(cè)的濾芯種類除菌級(jí)過(guò)濾器（親水性、疏水性）除病毒過(guò)濾器除支原體過(guò)濾器部分預(yù)過(guò)濾器完整性檢測(cè)通常只用于膜式過(guò)濾器ConfidentialConfidential法規(guī)對(duì)完整性檢測(cè)的要求FDA要求 用在同一流水生產(chǎn)線上的相同過(guò)濾器 完整性檢測(cè)可在使用前進(jìn)行 完整性檢測(cè)應(yīng)在每次使用后進(jìn)行以檢測(cè)任何在使用過(guò)程中出現(xiàn)的破損 前進(jìn)流或泡點(diǎn)測(cè)試方法可被用于液體濾芯的完整性檢測(cè)： 2004過(guò)濾效率指南第5段：完整性測(cè)試ConfidentialConfidential“人們期待著有某種方法可對(duì)這種過(guò)濾器進(jìn)行完整性測(cè)試，以確保它的完整性.”“有一些方法可用于呼吸過(guò)濾器原位

5、完整性測(cè)試 .”呼吸器的完整性檢測(cè)有關(guān)藥用高純水系統(tǒng)的FDA指南文件1996ConfidentialGMP歐盟指南 “已滅菌的除菌過(guò)濾器，需要使用適當(dāng)?shù)姆椒?，在過(guò)濾前進(jìn)行確認(rèn)，并需要在使用后立刻進(jìn)行確認(rèn)，包括氣泡點(diǎn)、擴(kuò)散流或壓力保持測(cè)試。” 關(guān)鍵氣體及空氣呼吸過(guò)濾器的完整性應(yīng)在使用后進(jìn)行確認(rèn)，其它過(guò)濾器的完整性要在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔內(nèi)進(jìn)行確認(rèn)”新版GMP附錄1 無(wú)菌藥品第七十五條 非最終滅菌產(chǎn)品的過(guò)濾除菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求：（三）除菌過(guò)濾器使用后，必須采用適當(dāng)?shù)姆椒⒓磳?duì)其完整性進(jìn)行檢查并記錄。常用的方法有起泡點(diǎn)試驗(yàn)、擴(kuò)散流試驗(yàn)或壓力保持試驗(yàn)。第四十三條 進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)用氣體（不包括可燃性氣體

6、）均應(yīng)經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾。用于無(wú)菌生產(chǎn)的公用介質(zhì)（如壓縮空氣、氮?dú)猓┑某^(guò)濾器和呼吸過(guò)濾器的完整性應(yīng)定期檢查。ConfidentialConfidential細(xì)菌截留能力可重復(fù)從生產(chǎn)流體中去除所有微生物從而得到無(wú)菌流體的濾芯可以稱之為合適的除菌級(jí)濾芯。這種濾芯孔徑一般為0.2um或者更小。對(duì)于濾芯生產(chǎn)商來(lái)說(shuō), 0.2m 除菌級(jí)濾芯 應(yīng)符合ASTM （美國(guó)試驗(yàn)材料協(xié)會(huì)）的方法使用濃度至少為107/cm2假單孢菌細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)FDA無(wú)菌工藝指南2004破壞性檢測(cè)非破壞性檢測(cè)顆粒挑戰(zhàn)微生物挑戰(zhàn)前進(jìn)流壓力保持 泡點(diǎn)水侵入微生物攔截測(cè)試是最敏感的確認(rèn)過(guò)濾除菌能力的完整性檢測(cè)方法非破壞性完整性檢測(cè)是對(duì)微生物攔截

7、能力的間接反映Confidential膜過(guò)濾器完整性檢測(cè)類型非破壞性方法與過(guò)濾性能相關(guān)聯(lián)關(guān)聯(lián)用戶進(jìn)行完整性檢測(cè)Confidential細(xì)菌去除效率過(guò)濾器生產(chǎn)商批次細(xì)菌挑戰(zhàn)非破壞性檢測(cè)過(guò)濾器生產(chǎn)商100%完整性檢測(cè)Confidential非破壞性方法與過(guò)濾性能相關(guān)聯(lián)破壞性方法非破壞性方法前進(jìn)流泡點(diǎn)水侵入壓力衰減細(xì)菌挑戰(zhàn)Confidential濾過(guò)流體無(wú)菌性保證 非破壞性的完整性檢測(cè)本身并不足以確保濾過(guò)流體的無(wú)菌性，其它因素也應(yīng)滿足： 生產(chǎn)商具備質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)以確保過(guò)濾膜和成品過(guò)濾器的質(zhì)量和一致性。 使用者應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證研究以確證產(chǎn)品、工藝條件和除菌級(jí)過(guò)濾器達(dá)到細(xì)菌挑戰(zhàn)測(cè)試的要求。 使用者應(yīng)確

8、保產(chǎn)品/過(guò)程控制（例如，操作參數(shù)，微生物污染水平控制）到位。一旦滿足這些要素，完整性測(cè)試的局限性就會(huì)被降至最低。Confidential完整性檢測(cè)原理表面張力潤(rùn)濕液體通過(guò)界面張力的分子引力，被牢牢鎖定在微孔間隙中Confidential前進(jìn)流檢測(cè)Confidential3.2前進(jìn)流檢測(cè)如果將潤(rùn)濕好的濾芯安裝在濾殼中 . . . . . 并且通入低于泡點(diǎn)的壓縮氣. . . 將可以在濾出端檢測(cè)到一個(gè)小的氣體流量。流量產(chǎn)生的原因，在于氣體透過(guò)濾膜發(fā)生 “擴(kuò)散”Confidential原理氣體擴(kuò)散透過(guò)潤(rùn)濕的濾膜濾膜在壓力“p1”下，氣體溶解在液體中微孔中的液體氣體在壓差 p1 p2 =p條件下擴(kuò)散出來(lái)

9、原理氣體直接穿透濾膜破損微孔上游高壓下游低壓濾膜ConfidentialConfidential如果試驗(yàn)測(cè)試值 小于 最大前進(jìn)流通過(guò)前進(jìn)流試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)參數(shù)：濾芯型號(hào)：AB1NF7PH4潤(rùn)濕溶液：水試驗(yàn)氣體：空氣試驗(yàn)壓力：2760mbar / 40psi最大前進(jìn)流：12ml/min潤(rùn)濕的濾芯外接大氣Flowstar完整性檢測(cè)設(shè)備調(diào)壓閥壓縮氣Palltronic Flowstar設(shè)備 直接檢測(cè)流量，無(wú)需檢測(cè)上游體積Confidential自動(dòng)直接流量檢測(cè)PalltronicConfidential泡點(diǎn)檢測(cè)Confidential足夠大的氣體壓力下，液體被擠出微孔. . . . . . 定義為泡點(diǎn)壓

10、力 “Bubble Point Pressure”氣壓原理表面張力的作用dpd/22p充分潤(rùn)濕的濾膜，泡點(diǎn)壓力和開(kāi)孔孔徑成反比. . . 意味著越小的孔徑，對(duì)應(yīng)越高的泡點(diǎn)Confidential原理泡點(diǎn)壓力與孔徑潤(rùn)濕膜的泡點(diǎn)上游加壓下游濾膜ConfidentialConfidential如果試驗(yàn)測(cè)試值 大于 最小泡點(diǎn)通過(guò)泡點(diǎn)試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)參數(shù)：濾芯型號(hào)：AB1NF7PH4潤(rùn)濕溶液：水試驗(yàn)氣體：空氣最小泡點(diǎn)：3180mbar / 46psi流速泡點(diǎn)的確定依賴于檢測(cè)方法、操作人員以及設(shè)備Confidential2壓力 (bar)34泡點(diǎn)檢測(cè)的局限10008006004002000前進(jìn)流擴(kuò)散區(qū)疑似泡點(diǎn)

11、區(qū)Confidential234壓力 (bar)過(guò)濾面積對(duì)泡點(diǎn)的影響流速 (ml/min)250200150100500大面積濾芯小面積膜片Confidential泡點(diǎn)應(yīng)用的“局限” 適合小面積膜片和濾芯 過(guò)濾器濾膜泡點(diǎn)很接近限值的情況 檢測(cè)終點(diǎn)難以確定 可能導(dǎo)致檢測(cè)誤判 使用0.1 m及高精度濾芯壓力可能太高 大面積、多芯過(guò)濾器 空氣擴(kuò)散（前進(jìn)流）流量干擾判斷 泡點(diǎn)曲線較難判斷疏水性濾芯的前進(jìn)流和泡點(diǎn)檢測(cè) 孔需要完全潤(rùn)濕 使用低表面張力的溶劑如：異丙醇/水混合物 檢測(cè)完需去除有機(jī)溶劑 注意易燃問(wèn)題Confidential前進(jìn)流和泡點(diǎn)檢測(cè)Confidential水侵入檢測(cè)Confidentia

12、l水侵入（WIT）的原理完整的疏水膜氣體壓力受壓的水水分子的蒸發(fā)流量Confidential水轉(zhuǎn)移機(jī)理: 蒸發(fā)流量存在超標(biāo)孔的疏水膜氣體壓力受壓的水蒸發(fā)流量大體積流量Confidential如果試驗(yàn)測(cè)試值 小于 最大水侵入流量通過(guò)水侵入試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)參數(shù)：濾芯型號(hào)：AB1PFR7PV試驗(yàn)氣體：空氣試驗(yàn)壓力：2500mbar最大水侵入流量：0.33ml/min（20）Confidential水侵入檢測(cè) 疏水過(guò)濾器的完整性檢測(cè)方法 適合氣體過(guò)濾器、呼吸器 檢測(cè)要求 過(guò)濾器必須完全干燥 檢測(cè)用水溫度必須在18-22oC 過(guò)濾器上游不得有泄漏Confidential水侵入檢測(cè) 過(guò)濾器上游檢測(cè) 避免使用有

13、機(jī)溶劑潤(rùn)濕濾芯 適合在線檢測(cè) 可對(duì)滅菌濾芯進(jìn)行檢測(cè) 檢測(cè)完畢濾芯可以投入使用 可用完整性檢測(cè)儀實(shí)現(xiàn)全自動(dòng)檢測(cè)ConfidentialPall的完整性測(cè)試產(chǎn)品 Palltronic Flowstar IV新一代完整性測(cè)試儀 AquaWIT IV完整性測(cè)試儀Flowstar IV完整性測(cè)試儀前進(jìn)流 FF泡點(diǎn) BP水侵入 WITFF+BP檢漏 LT壓力衰減 PD可用于 液體除菌過(guò)濾器 氣體除菌過(guò)濾器 除病毒過(guò)濾器 除支原體過(guò)濾器 部分預(yù)過(guò)濾器ConfidentialConfidential測(cè)量方法原理直接流量測(cè)量技術(shù)Confidential直接流量測(cè)量原理測(cè)得的是實(shí)時(shí)流量數(shù)據(jù)直接流量測(cè)量原理的優(yōu)勢(shì)

14、- Advantages持續(xù)穩(wěn)定的壓力下測(cè)試的穩(wěn)定流量上游流量直接測(cè)量不依賴于上游體積更穩(wěn)定的測(cè)量環(huán)境 更加可靠和精確的測(cè)量數(shù)據(jù)；無(wú)需計(jì)算或無(wú)需考慮壓力衰減產(chǎn)生的流量變化 快速測(cè)量無(wú)需測(cè)量上游體積可進(jìn)行遠(yuǎn)程測(cè)定，更加簡(jiǎn)便有效Confidential速度快自檢時(shí)間縮短至6min；由于Flowstar IV對(duì)內(nèi)部調(diào)壓控制及算法做了相應(yīng)的改進(jìn)，加快了檢測(cè)速度，通常加壓和穩(wěn)壓時(shí)間可以在5min以內(nèi)，自動(dòng)化檢測(cè)前進(jìn)流約2-3min(最少需120s),總用時(shí)可控制在約7-8min在BP檢測(cè)方法中，直接在75%最小泡點(diǎn)壓力基礎(chǔ)上開(kāi)始進(jìn)行泡點(diǎn)檢測(cè)；WIT檢測(cè)時(shí)，當(dāng)檢測(cè)流量低于最大流量的75-80%，并持續(xù)30

15、s，則自動(dòng)認(rèn)為結(jié)果為”P(pán)ass”，有效的節(jié)省了時(shí)間；FF+BP檢測(cè)總用時(shí)12.5min，是一個(gè)非常高效的數(shù)據(jù)!更快速，更可靠Confidential量程范圍寬精度高量程范圍 FF 0.1 1000 mL/min WIT 0.03 50 mL/min BP 400 6500 mbar精度 FF 0.05 mL/min or 3% WIT 0.02 mL/min or 3%為所有過(guò)濾器與檢測(cè)方法的組合均提供最高精度Confidential120 sec.自動(dòng)檢測(cè)時(shí)間功能如何發(fā)揮作用？Flow前進(jìn)流限值Test timeConfidential 75% of 流量限值開(kāi)始檢測(cè)后2min(包括穩(wěn)定時(shí)間

16、為5min)rate100%75%50%25%150 sec. - 80%180 sec. - 85%210 sec. - 90%240 sec. - 95%Standards for max. test time:600 sec (FF); 900 sec (WIT)Pall 完整性測(cè)試儀優(yōu)勢(shì)之一-測(cè)量原理采用自動(dòng)化設(shè)計(jì)及直接測(cè)試氣體流量的工作原理無(wú)需內(nèi)置體積腔輕便,重量輕.10Kg快捷, 可縮減測(cè)試時(shí)間50%或更多,而不影響結(jié)果的準(zhǔn)確性Confidential無(wú)需通過(guò)上游體積計(jì)算精準(zhǔn), 精度3%無(wú)需測(cè)量上游體積，實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程檢測(cè)Confidential設(shè)計(jì)特點(diǎn)及優(yōu)勢(shì)專為制藥生產(chǎn)而設(shè)計(jì)Confi

17、dential最嚴(yán)密的保護(hù)、最快的內(nèi)置熱敏打印機(jī)打印機(jī)打印速度的改進(jìn) 打印機(jī)、USB輸出口的密封和防濺設(shè)計(jì) 打印機(jī)蓋需要手動(dòng)打開(kāi)才能啟動(dòng)打印機(jī)蓋的設(shè)計(jì)打印輸出被嚴(yán)格保護(hù)，免受潮濕 快速熱敏打印機(jī)，不產(chǎn)生任何污染顆粒 沒(méi)有冷卻風(fēng)扇，不會(huì)影響潔凈區(qū)空氣 具有無(wú)線網(wǎng)絡(luò)連接功能儀器在潔凈區(qū)操作沒(méi)有任何問(wèn)題，同樣不會(huì)有任何污染潔凈區(qū)的風(fēng)險(xiǎn)ConfidentialUse in Clean Room: Operation適用于潔凈區(qū)：操作Back of instrument儀器的背部ConfidentialUse in Clean Room: Cleaning適用于潔凈區(qū)：清潔 儀器外部可被中性清潔劑清潔，

18、易于清潔的表面將儀器帶入潔凈區(qū)沒(méi)有任何問(wèn)題防塵防濺級(jí)別最高- IP54 所有輸出端口符合IP54級(jí)別醇氨甲苯汽油酸堿儀器的背部Confidential水 儀器全部鍵面均防濺 符合IP54的電源線符合IP54的USB線符合IP54的網(wǎng)線數(shù)字第一位數(shù)字防塵第二個(gè)數(shù)字防水0沒(méi)有防護(hù)沒(méi)有防護(hù)1可抵御超過(guò)50mm的固體物質(zhì)。如：手部意外觸摸可經(jīng)受垂直落下的水點(diǎn)。2可抵御直徑超過(guò)12mm直徑、長(zhǎng)度不超過(guò)80mm的固體物質(zhì)。如：手指可經(jīng)受呈15垂直角的水花的直接噴射。3可抵御直徑超過(guò)2.5mm的固體物質(zhì)。如：工具或金屬絲可經(jīng)受呈60垂直角的水花的直接噴射。4可抵御直徑超過(guò)1.0mm的固體物質(zhì)。如：細(xì)小金屬絲

19、可經(jīng)受任何方向射來(lái)的水花允許有限的進(jìn)入。5防塵，有限進(jìn)入（無(wú)有害堆積物）?？山?jīng)受來(lái)自任何方向的低壓水柱噴射允許有限的進(jìn)入。6灰塵難以進(jìn)入，完全防塵。可經(jīng)受來(lái)自任何方向的強(qiáng)力水柱噴射允許有限的進(jìn)入。7不適用。允許短暫放入0.15m1m深的水中，時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)30分鐘。8不適用?？山?jīng)受壓力下長(zhǎng)期浸泡。ConfidentialIP54的含義Confidential外置排氣閥 保護(hù)儀器，免受殼體排氣時(shí)的污染 應(yīng)該連接到儀器和濾殼之間 強(qiáng)制使用外部排氣閥選項(xiàng)交叉污染和污染儀器的風(fēng)險(xiǎn)最小化排氣口內(nèi)部清潔程序 氣體清潔功能 液體清潔功能氣源出口端1，從排氣口注入中性清潔劑，可以采用注射器、泵或者重力方式，氣源出

20、口端收集清潔劑2，從排氣口注入水，可以采用注射器、泵或者重力方式，氣源出口端收集水3，從氣源出口端接壓縮空氣，從排氣口排出水Confidential醇 氨甲苯汽油酸堿Confidential水Pall 完整性測(cè)試儀優(yōu)勢(shì)之二-工業(yè)級(jí)設(shè)計(jì)封閉的打印機(jī)蓋設(shè)計(jì)內(nèi)置熱敏打印機(jī)無(wú)風(fēng)扇散熱，無(wú)顆粒污染所有接口符合IP54, 適應(yīng)惡劣環(huán)境獨(dú)特的排氣閥門(mén)設(shè)計(jì), 防止液體倒流至主機(jī)儀器外部可被中性清潔劑清潔，易于清潔的表面具有內(nèi)部清潔功能Confidential軟件特點(diǎn)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移和自動(dòng)化控制Confidential數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移最簡(jiǎn)便 輸出數(shù)據(jù)選項(xiàng) 數(shù)據(jù)備份選項(xiàng) 打印到USB打印機(jī) 輸出或備份到U盤(pán)存儲(chǔ) PDF 或者XM

21、L 格式數(shù)據(jù)可通過(guò)U盤(pán)單次結(jié)果拷貝備份，亦可一段時(shí)間的結(jié)果全部拷貝方便快捷ConfidentialEase of Use 使用簡(jiǎn)便 人性化簡(jiǎn)易操作界面 復(fù)雜功能，簡(jiǎn)易掌握Confidential運(yùn)行儀器 直觀的主菜單 所有測(cè)試選項(xiàng)簡(jiǎn)易排列 所有主要功能的快速進(jìn)入 更多重要測(cè)試程序的快捷方式易學(xué)易掌握無(wú)需繁瑣長(zhǎng)時(shí)間的培訓(xùn)Confidential密碼安全性 密碼長(zhǎng)度、密碼使用次數(shù)、密碼使用歷史、輸錯(cuò)密碼幾次后被鎖定等多項(xiàng)設(shè)置的組合 電子簽名需要高度安全的密碼管理 (21 CFR 11)21 CFR 11要求的所有設(shè)置項(xiàng)被嚴(yán)格實(shí)施Confidential打印機(jī)選項(xiàng)USB portComputernetworkCable orwirelessPDF or XMLConfidential外部打印機(jī) 可用USB外接打印機(jī)或者網(wǎng)絡(luò)中的外接打印機(jī) 打印機(jī)語(yǔ)言為 HP PCL 5e或者更高型號(hào) 可打印成PDF或者XML格式多種靈活方式進(jìn)行打印機(jī)的連接或者數(shù)據(jù)的儲(chǔ)存Confidential自動(dòng)化操控功能通過(guò)OPC服務(wù)器的全自動(dòng)控制（普通網(wǎng)絡(luò)）通過(guò)Fieldbus的全自動(dòng)遠(yuǎn)程控制（利用Profibus適配器與PLC連接）具備與凍干機(jī)上的PLC控制器