DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑

1、地西他濱:DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶（DNMT）抑制劑九江市第一人民醫(yī)院總院血液科 近年來隨著化學(xué)治療及造血干細(xì)胞移植技術(shù)的不斷發(fā)展，急性白血病患者的緩解率和生存得到顯著提高。但需指出的是，仍有10%-30%的患者經(jīng)過誘導(dǎo)治療無法達(dá)到完全緩解（CR），或即使達(dá)到CR后仍有40%-50%的復(fù)發(fā)率。 最新研究證實(shí)，化療耐藥是多重、非遺傳學(xué)遺傳，是藥物治療過程中發(fā)生或積累的，所以可能通過表觀遺傳學(xué)修飾使其重新回到基線或非耐藥狀態(tài)，為地西他濱（DAC）克服化療耐藥的治療作用，特別是其在復(fù)發(fā)難治性白血病中的應(yīng)用奠定了理論基礎(chǔ)。表觀遺傳學(xué)的形成 經(jīng)典遺傳學(xué)認(rèn)為，基因既是一個(gè)結(jié)構(gòu)單位又是一個(gè)功能單位?；蚪Y(jié)構(gòu)的改變

2、必將引起生物體表型的的改變。 但是，隨著研究的不斷深入，科研人員發(fā)現(xiàn)了一些無法用經(jīng)典遺傳學(xué)來解釋的現(xiàn)象：1、馬、驢正反交的后代差別較大（馬騾和驢騾）。2、同卵雙生的兩個(gè)人具有完全相同的基因組，在同樣的環(huán)境中長大后，其性格、健康等出現(xiàn)較大差異。3、克隆動(dòng)物未老先衰。4、復(fù)雜疾病的發(fā)生等。 研究提示，在DNA之中或者之外存在更高的遺傳信息，主要包括非編碼RNA、DNA甲基化、組蛋白修飾、染色體重塑等。表觀遺傳學(xué)定義：在不改變基因DNA序列的情況下，基因功能發(fā)生可遺傳的遺傳信息變化，并最終導(dǎo)致可遺傳的表型變化，而且這種改變在發(fā)育和細(xì)胞增殖過程中能穩(wěn)定傳遞且具有可逆潛能。表觀遺傳學(xué)，它決定了何時(shí)、何地

3、、以何種方式去應(yīng)用遺傳信息。表觀遺傳學(xué)的研究熱點(diǎn) 轉(zhuǎn)錄過程中的調(diào)控： 1. DNA 甲基化 (DNA methylation) 2. 組蛋白共價(jià)修飾 (histon modification) 3. 染色質(zhì)重塑 (chromation remodeling) 4. 基因組印記(genomic imprinting) 5. RNA編輯 (RNA editing) 6.基因沉默 (Gene silencing ) 轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控： 1. 非編碼RNA(Non-coding RNA) 2. 微小RNA(micro RNA) 3. 反義RNA 4. 核糖開關(guān) 5. DNA甲基化 (DNA methyla

4、tion)定義定義：DNA甲基化是指在DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶（DNMT）的作用下，將一個(gè)甲基添加在DNA分子的堿基上。DNMT1S-腺苷甲硫腺苷甲硫氨酸氨酸SAM胞嘧啶胞嘧啶5-5-甲基胞嘧啶甲基胞嘧啶去甲基化治療去甲基化藥物： 核苷類似物，磷酸化后能與DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶（DNMT）形成共價(jià)復(fù)合物，抑制其與DNA結(jié)合發(fā)揮轉(zhuǎn)甲基活性，誘導(dǎo)DNA去甲基化。如：地西他濱、阿扎胞苷、三氧化二砷（As2O3）等。達(dá)珂:去甲基化機(jī)制 達(dá)珂通過磷酸化后直接摻入DNA，與甲基化轉(zhuǎn)移酶（DNMT）不可逆結(jié)合，減少細(xì)胞中DNMT濃度，逆轉(zhuǎn)DNA過度甲基化狀態(tài)，達(dá)到治療目的。DAC抗白血病機(jī)制1、降低DNMT活性；2、

5、激活抑癌基因表達(dá)；3、促進(jìn)白血病細(xì)胞分化；4、促進(jìn)細(xì)胞凋亡；5、降低白血病細(xì)胞耐藥基因的表達(dá)。DAC劑量與甲基化變化相關(guān)實(shí)驗(yàn)證明低劑量地西他濱對甲基化水平改變?yōu)閯┝恳蕾?劑量與療效研究顯示20mg/m2/day去甲基化效果最強(qiáng) （DAC藥物濃度）達(dá)珂血藥濃度與劑量及輸注時(shí)間相關(guān) 。達(dá)珂半衰期0.5h，無法達(dá)到劑量累計(jì)療效20mg/m2/day 1h靜脈輸注血藥濃度顯著大于其它給藥方式地西他濱用藥劑量問題常見問題：劑量不足：15mg/m2 或 25mg/人 5d 每次給藥劑量較標(biāo)準(zhǔn)劑量：減少5mg/m2或劑量甚至不足2/3 導(dǎo)致每次血藥濃度顯著不足?？倓┝颗c每次劑量均不足：總劑量為75mg/m2 或 125mg 為標(biāo)準(zhǔn)劑量的3/4或甚至不足2/3。每次用藥劑量不足導(dǎo)致血藥濃度不足去甲基化治療總劑量