大黃瀉下與止瀉的雙向調(diào)節(jié)作用研究WH

1、大黃瀉下與止瀉的雙向調(diào)節(jié)作用研究目錄 1.立題依據(jù) a.研究背景 b.研究現(xiàn)狀及進(jìn)展 c.參考文獻(xiàn) 2.主要研究?jī)?nèi)容和意義 3.研究目標(biāo) 4.預(yù)期結(jié)果立題依據(jù)研究背景中藥雙向調(diào)節(jié)的定義和內(nèi)涵 中藥的雙向調(diào)節(jié)作用是指某一中藥既可使機(jī)體從亢進(jìn)狀態(tài)向正常轉(zhuǎn)化,也可使機(jī)體從機(jī)能低下?tīng)顟B(tài)向正常轉(zhuǎn)化,因機(jī)體所處的病理狀態(tài)不同而產(chǎn)生截然相反的藥理作用,最終使機(jī)體達(dá)到平衡狀態(tài)1。 研究背景 雙向調(diào)節(jié)是現(xiàn)代中醫(yī)藥研究領(lǐng)域出現(xiàn)的一個(gè)新術(shù)語(yǔ)，屬于中藥藥性理論的范疇，是中醫(yī)藥治療疾病的一大特色，尤其是在治療某些疑難病證時(shí)，巧妙運(yùn)用雙向調(diào)節(jié)的方藥，?？色@得良效，因此近年來(lái)日益受到關(guān)注，但是由于目前關(guān)于中藥雙向調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)

2、研究仍然較少，對(duì)中藥產(chǎn)生雙向調(diào)節(jié)的機(jī)制不清楚，這也限制了它的臨床運(yùn)用。研究背景大黃的雙向調(diào)節(jié)作用大黃是中醫(yī)臨床上最古老、最常用、最重要的中藥之一。始載于神農(nóng)本草經(jīng)，書(shū)中記載大黃“下瘀血，血閉寒熱，破癓瘕積聚，留飲宿食，蕩滌腸胃，推陳致新，通利水谷，調(diào)中化食，安和五臟”。為蓼科植物掌葉大黃、唐古特大黃或藥用大黃的干燥根及根莖, 其味苦、性寒，歸脾、胃、大腸、肝、心包經(jīng)，功效瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀通經(jīng)、利濕退黃2。研究背景本草綱目中記載大黃能治“下痢赤白，里急腹痛，小便淋瀝，實(shí)熱燥結(jié)，潮熱譫語(yǔ)，黃疸，諸火瘡”大黃因其功效獨(dú)特，臨床應(yīng)用十分廣泛，涉及到內(nèi)、外、婦、兒、骨傷各科多種疾病。據(jù)

3、不完全統(tǒng)計(jì)，含有大黃的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)復(fù)方中成藥有801種，占所有中成藥品種的10%以上，是在中藥組方中應(yīng)用范圍最大、使用頻率最高的為數(shù)不多的幾種重要中藥之一。大黃也被世界許多國(guó)家所青睞，已作為一個(gè)世界性藥物載入19個(gè)國(guó)家的藥典3。 研究背景大黃的臨床應(yīng)用 大黃的雙向作用有：瀉下與止瀉、祛邪與補(bǔ)益、活血與止血、升浮與沉降、止痛與致痛、健胃與敗胃、止吐與止痢等方面4，其中，瀉下與止瀉的雙向調(diào)節(jié)作用表現(xiàn)尤為突出，大黃有峻下實(shí)熱、蕩滌腸胃之功，瀉下作用是其最主要的藥效，也最能體現(xiàn)大黃的苦寒藥性，臨床巧妙運(yùn)用，還能清腸道濕熱濁水積滯，去積熱而止瀉。研究背景 大黃瀉下與止瀉雙向調(diào)節(jié)作用的中醫(yī)藥理論基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用

4、 大黃在不同的條件下，對(duì)便秘和腹瀉患者分別表現(xiàn)出瀉下與止瀉的雙向調(diào)節(jié)作用，臨床上既可用于中醫(yī)“下”法治療實(shí)熱便秘，又可用于中醫(yī)“通因通用”法治療濕熱瀉痢。研究背景 血證論云：“苦寒藥能大伐生氣，亦能大培生氣”。大黃苦寒，具有瀉下和止瀉的雙向調(diào)節(jié)作用。在中國(guó)方劑數(shù)據(jù)庫(kù)中，主治便秘的含大黃方劑共有283首,其中以大黃為主藥的有59首，主要用于治療實(shí)證，包括熱秘、氣秘、寒秘，以三承氣湯為代表。 大黃治療便秘已眾所周知，但其用于止瀉也非鮮見(jiàn)。如素問(wèn)病機(jī)氣宜保命集即以大黃與好酒同澤，然后分服酒，治療瀉痢日久不愈。通常認(rèn)為用量為0.050.3g時(shí)，可致便秘，小兒急性腸炎腹瀉，服之頗宜，因大黃即可消炎，又能

5、止瀉。在中國(guó)方劑數(shù)據(jù)庫(kù)中，主治腹瀉的含大黃方劑有69首，以大黃為主藥的有8首，主要用于治療實(shí)證，包括濕熱泄瀉、寒濕泄瀉、傷食泄瀉，如止痢丸。研究背景 在中醫(yī)臨床實(shí)踐中，發(fā)現(xiàn)劑量、炮制、成分、煎煮時(shí)間、機(jī)體的狀態(tài)等因素均能影響大黃瀉下和止瀉的雙向調(diào)節(jié)作用，其中劑量和炮制為主要的影響因素。研究背景 劑量改變：大黃大劑量有瀉下作用, 小劑量則表現(xiàn)出止瀉作用。如金氏研 究所示，大劑量大黃興奮離體結(jié)腸腸管，小劑量則表現(xiàn)出抑制作用5。 炮制不同：大黃生用沉降，瀉下攻積之力猛；熟用時(shí)則瀉下作用緩和；炒炭以后不僅不瀉下, 反能止瀉6。 成分不同：大黃中的瀉下成分為蒽醌苷類，止瀉成分為鞣質(zhì)類。 煎煮時(shí)間：煎煮時(shí)

6、間越長(zhǎng)，致瀉作用越弱，相反，收斂作用越強(qiáng)。 機(jī)體狀態(tài)：大黃對(duì)實(shí)熱便秘者有通便作用，為濕熱泄瀉者有止瀉作用。研究現(xiàn)狀及進(jìn)展 瀉下與止瀉的雙向調(diào)節(jié)作用在大黃的臨床應(yīng)用中占有重要地位，然而相關(guān)的作用機(jī)制的研究卻少見(jiàn)報(bào)道。最近，肖小河等7從物質(zhì)基礎(chǔ)的角度證實(shí)大黃具有瀉下與止瀉的雙向調(diào)節(jié)作用，認(rèn)為發(fā)揮瀉下作用的是蒽醌苷類成分，發(fā)揮止瀉作用的是鞣質(zhì)類成份，這是關(guān)于瀉下與止瀉雙向調(diào)節(jié)作用基礎(chǔ)研究的首次報(bào)道。研究現(xiàn)狀及進(jìn)展大黃“瀉下”的成份為蒽醌苷類，效應(yīng)部位在大腸，機(jī)理主要包括以下幾個(gè)方面：1.通過(guò)抑制腸細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP 酶，阻礙Na+轉(zhuǎn)運(yùn)吸收，使腸內(nèi)滲透壓增高而致瀉；2.興奮腸道平滑肌上的M受

7、體（膽堿樣作用），使腸蠕動(dòng)增加而致瀉8,9；3.刺激骨盆神經(jīng)反射性致瀉；4.最近研究表明：大黃蒽醌可以抑制結(jié)腸AQPs的蛋白和基因表達(dá)，使水吸收受制而致瀉10,11。研究現(xiàn)狀及進(jìn)展 關(guān)于大黃“止瀉”的機(jī)理研究報(bào)道較少，梅其炳等12,13通過(guò)研究大黃中所含的多糖成份對(duì)2,4,6 - 三硝基苯磺酸（TNBS）誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的保護(hù)作用發(fā)現(xiàn)：（1）大黃多糖可通過(guò)調(diào)節(jié)免疫功能，抑制炎癥介質(zhì)的活化和釋放，抑制腸道炎癥反應(yīng)而止瀉；（2）通過(guò)抑制腸道致病菌的生長(zhǎng)繁殖而止瀉；（3）通過(guò)清除氧自由基，直接保護(hù)腸黏膜而發(fā)揮止瀉作用。研究現(xiàn)狀及進(jìn)展 近期研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸上皮細(xì)胞內(nèi)表達(dá)豐富的水通道蛋白( aquapoins

8、，AQPs)，可能對(duì)大腸水代謝起重要的調(diào)節(jié)作用，提示經(jīng)細(xì)胞途徑的水分吸收機(jī)制可能具有更為重要的意義，同時(shí)AQPs參與腸內(nèi)黏液的分泌。 AQPs是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一族對(duì)水有特異通透性的膜蛋白, 它廣泛存在于哺乳動(dòng)物和植物細(xì)胞膜上, 對(duì)動(dòng)、植物調(diào)節(jié)水代謝起著重要作用14,15。AQP 參與組織水的吸收、分布及細(xì)胞內(nèi)外水平衡等的調(diào)節(jié)。目前發(fā)現(xiàn)的AQPs共有13種亞型（AQP0-12）。研究現(xiàn)狀及進(jìn)展 許多學(xué)者認(rèn)為AQPs在大腸內(nèi)的異常表達(dá)導(dǎo)致結(jié)腸對(duì)水分的吸收過(guò)度和(或)腸液分泌減少參與了腹瀉和便秘的發(fā)生。 大黃用于瀉下和止瀉作用具有良好的臨床基礎(chǔ)，在瀉下與止瀉的作用中均有“瀉”，“瀉”與水密切相關(guān)，而A

9、QPs是能雙向通透水的蛋白通道，可以直接調(diào)節(jié)大腸的水代謝平衡，AQPs的表達(dá)異常參與了便秘和腹瀉的病理過(guò)程16。研究現(xiàn)狀及進(jìn)展 已有部分研究證實(shí)，大黃的確影響了AQPs的表達(dá)。劉青17等研究發(fā)現(xiàn)：大黃總蒽醌能降低正常大鼠結(jié)腸AQP2、AQP4的表達(dá)引起腹瀉，且大黃總蒽醌的含藥血清和蒽醌單體大黃素、大黃酚、大黃酸均能降低人結(jié)腸癌LoVo細(xì)胞AQP2和AQP4的表達(dá)，并能降低PKA的磷酸化水平，推測(cè)大黃可能通過(guò)PKA信號(hào)通路調(diào)節(jié)AQP2、AQP4的表達(dá)發(fā)揮瀉下作用，但是具體的調(diào)控機(jī)制不清楚。研究現(xiàn)狀及進(jìn)展 綜上所述，關(guān)于大黃的止瀉與瀉下作用的雙向調(diào)節(jié)作用是否是通過(guò)PKA信號(hào)通路調(diào)節(jié)AQPS的表達(dá)而

10、發(fā)揮瀉下作用，相關(guān)研究目前尚未見(jiàn)報(bào)道。因此，研究大黃瀉下和止瀉的雙向調(diào)節(jié)作用基于結(jié)腸AQPs的表達(dá)具有重大意義。參考文獻(xiàn)1 呂恩武.中醫(yī)藥的雙向調(diào)節(jié)作用J.中西醫(yī)結(jié)合雜志，1981,1(2):11l.2 國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典(一部)S.北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2010:22.3 李瑛 劉伏友.大黃的毒副作用研究J.中國(guó)藥房,2006, 17(9):710-7124 侯家玉.中藥藥理學(xué)M.北京:中國(guó)中醫(yī)藥出版社，2002: 21.5 侯淑萍.淺談中草藥的雙向調(diào)節(jié)作用J.貴州畜牧獸醫(yī)，2008,32(2):27.6 李巖，吳春明，李雪，等.補(bǔ)中益氣湯對(duì)小鼠胃腸運(yùn)動(dòng)雙向調(diào)節(jié)作用和抗炎

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