抗血小板反應多樣性檢測中國專家共識解讀finalv1

1、抗血小板反應多樣性檢測中國專家共識解讀SACN.CLO.16.01.0229500.16.08主要內容一抗血小板藥物的發(fā)展與反應多樣性觀念的演變二反應多樣性及基因多態(tài)性與臨床結局的相關性三抗血小板治療反應多樣性受多種因素影響四血小板反應多樣性檢測尚不成熟主要內容一抗血小板藥物的發(fā)展與反應多樣性觀念的演變二反應多樣性和基因多態(tài)性與臨床結局的相關性三抗血小板治療反應多樣性受多種因素影響四血小板反應多樣性檢測尚不成熟抗血小板藥物發(fā)展與反應多樣性觀念的演變200020101990發(fā)現(xiàn)對阿司匹林應答存在個體間差異，稱為“應答者”與“無應答者”阿司匹林，1980s獲批用于ACS的一、二級預防氯吡格雷，自1

2、998年始在全球上市，ACS進入雙聯(lián)抗血小板治療時代新藥研發(fā)踴躍，被寄予減少或避免“抵抗”的期望，至2007、2009年普拉格雷、替格瑞洛相繼出臺隨著抗血小板治療的推廣，開始探究出現(xiàn)不同治療反應的相關原因及對臨床結局的影響，出現(xiàn)“藥物抵抗”等概念CYP酶基因多態(tài)性等問題引起熱議，并明確了血小板反應多樣性(VPR)的定義血小板反應多樣性(variability of platelet response, VPR)，是指不同個體對抗血小板藥物治療反應存在差異。低反應者可能存在較高血栓風險，反之亦然。抗血小板治療的反應性差異呈正態(tài)分布1. 中華心血管病雜志.2014.42(12):986-991.2

3、. Angiolillo DJ,et al.J Am Coll Cardiol. 2007 Apr 10;49(14):1505-16.135例患者接受阿司匹林(100 mgd)和氯吡格雷(75 mgd)雙聯(lián)抗血小板治療，光學比濁法測定20 molL ADP誘導的血小板聚集率。結果顯示，接受抗血小板藥物治療時，患者對藥物的反應性有很大不同，呈連續(xù)、正態(tài)(或接近正態(tài))分布ADP：二磷酸腺苷血小板反應多樣性示意圖(ADP誘導的血小板聚集率檢測)1經(jīng)治療后，血小板反應性仍較高者(即血小板功能檢測提示血小板活性抑制不足)，血栓事件發(fā)生風險可能較高經(jīng)治療后，血小板反應性較低者（血小板活性抑制過多），則可

4、能引發(fā)高出血風險2 500.16.08.05主要內容一抗血小板藥物的發(fā)展與反應多樣性觀念的演變二反應多樣性和基因多態(tài)性與臨床結局的相關性三抗血小板治療反應多樣性受多種因素影響四血小板反應多樣性檢測尚不成熟對于穩(wěn)定性心絞痛及ACS未行PCI的患者，無證據(jù)表明HPR是臨床事件的獨立危險因素ARDIE研究HPR不能預測臨床缺血事件Reny JL,et al.Circulation. 2012 Jun 26;125(25):3201-10. ADRIE研究是一項觀察性研究，共納入771例穩(wěn)定的心血管門診患者，分為單獨阿司匹林治療組(n=223)、單獨氯吡格雷治療組(n=111)、阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治

5、療組(n=437)，檢測阿司匹林和/或氯吡格雷治療后血小板反應性。隨訪時間為3年，主要終點為首次發(fā)生MACE（主要不良心血管事件）的復合終點。MACE：急性心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛、再住院、急性肢體動脈缺血、缺血性卒中、TIA、心血管死亡 771例穩(wěn)定冠心病門診病人 入選后檢測血小板功能（LTA，VASP） 臨床隨訪3年，不干預抗血小板治療 500.16.08.08TRILOGY-ACS研究未行PCI的ACS患者HPR與臨床缺血事件無關聯(lián)TRILOGY ACS研究于52個國家的966個醫(yī)療中心進行，共納入9326例僅接受藥物治療的ACS患者（均服用阿司匹林），其中27.5%的患者進行了血小板功能

6、測定，分為普拉格雷（n=1286，10mg/日，體重60kg以下者，普拉格雷劑量減少到5mg/日）治療組與氯吡格雷（ n=1278，75mg/日）治療組，隨訪時間30個月，主要研究終點為心血管死亡、心肌梗死或卒中。Gurbel PA, et al.JAMA. 2012 Nov 7;308(17):1785-94.注：血小板高反應性定義為：P2Y12反應單位(PRU)208或230 500.16.08.09臨床研究結果表明，P2Y12受體抑制劑治療后的HPR是PCI術后血栓事件的危險因素GRAVITAS研究氯吡格雷反應性或與PCI后缺血事件相關研究納入5,429例患者進行血小板功能檢測。PCI后

7、12至24小時內用血小板功能檢測進行篩選，其中2,214 例(41%)為高反應性患者，將其隨機分配到大劑量或標準劑量氯吡格雷治療組。另外586例為隨機選取的非高反應性患者，給予其標準劑量氯吡格雷治療。主要療效終點為6個月心血管死亡、非致死性心肌梗死(MI)或支架內血栓的復合終點。 Price MJ,et al.JAMA. 2011 Mar 16;305(11):1097-105.氯吡格雷標準維持劑量75mg/d治療后，與高反應性患者相比，低反應患者的心血管死亡、非致死性MI或支架內血栓的發(fā)生率降低 500.16.08.11ADAPT-DES研究：氯吡格雷治療相關HPR者支架血栓風險增加 Sto

8、ne GW,et al.Lancet. 2013 Aug 17;382(9892):614-23. 氯吡格雷治療相關的血小板高反應性（PRU208）與支架血栓顯著正相關，P=0.001ADAPT-DES研究為一項大型、前瞻性的隨機對照研究，納入2008-2010年間接受藥物洗脫支架(DES)置入術治療的8575名患者（48.3%為穩(wěn)定性冠心病，51.7%為急性冠脈綜合征，術后給予阿司匹林和氯吡格雷治療），測定DES術后的總體血小板反應性及對氯吡咯雷、阿司匹林的反應性。主要研究終點為確定的或可能的支架血栓；其他終點為全因死亡率、心肌梗死以及臨床相關出血。支架血栓% 500.16.08.12但是，

9、HPR對支架血栓僅具有中等程度的預測價值，敏感性和特異度均有限Stone GW,et al.Lancet. 2013 Aug 17;382(9892):614-23. 敏感性特異度陽性預測值陰性預測值準確度支架血栓，確定或可能支架血栓，確定NRI(重新分類指數(shù))：通過分類表方式評價新的預測因子對原有分類表正確分類能力的提高能力IDI指數(shù)：在特異度不變的情況下，應用新預測因子靈敏度的平均提高狀況 500.16.08.13HPR不應視為血栓事件的診斷標志，應視為血栓事件的危險因素HPR不應視為血栓事件的診斷標志（例如肌鈣蛋白水平是心肌梗死診斷指標之一），而應視為血栓事件的危險因素（例如糖尿病是冠心

10、病發(fā)生的危險因素） Aradi D,et al.Eur Heart J. 2014 Jan;35(4):209-15. 500.16.08.14ARCTIC-GENE研究CYP2C19基因型對臨床事件診斷價值不高快代謝型n=935（%）慢代謝型n=459（%）治療反應良好69.1%40.3%治療反應不佳30.9%59.7%基因型檢測結果血小板功能或基因型檢測結果ROC 曲線下面積 0.497-0.523表明使用血小板功能檢測對缺血事件進行預測的效度較低（即敏感性和特異性較低）ARCTIC-GENE試驗共納入2440例患者，包括1390例父母雙親作了基因型檢測并同意參加本試驗的患者，分為基因型檢

11、測是氯吡格雷快代謝組（n=935)和氯吡格雷慢代謝組（n=459)中華心血管病雜志.2014.42(12):986-991.ROC曲線下面積（AUC）實際的取值范圍為0.5-1，一般認為AUC在0.5-0.7之間時診斷價值較低，在0.7-0.9之間診斷價值中等，在0.9以上時診斷價值較高。 500.16.08.15CYP2C19基因多態(tài)性對臨床結局的影響存在爭議1. Mega et al. NEJM 2009; 360: 354-62.2 Pare G, Mehta SR, et,al. 2010, 363(18): 17041714.3. Mega JL, Simon T,et,al. JA

12、MA. 2010 Oct 27;304(16):1821-30.支持不支持 TRITON-TIMI38CHARISMA CURE CLARITYACTIVE-A 500.16.08.16主要內容一抗血小板藥物的發(fā)展與反應多樣性觀念的演變二反應多樣性和基因多態(tài)性與臨床結局的相關性三抗血小板治療反應多樣性受多種因素影響四血小板反應多樣性檢測尚不成熟血小板反應多樣性可能受多種因素影響 Angiolillo DJ,et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49(14):1505-16.血小板反應多樣性臨床因素遺傳因素細胞因素 500.16.08.18抗血小板治療反應多樣性的發(fā)生機制

13、和影響因素 CYP基因，GPIa基因，P2Y12基因，GPIIIa基因多態(tài)性 COX-2 mRNA 過度表達，血小板更新加速，CYP3A 代謝活性降低，ADP暴露增加，P2Y12 /P2Y1旁路上調 ，COX-1抑制不充分 依從性差，劑量不足，藥物吸收不佳，藥物相互作用，ACS、糖尿病、肥胖、腎功能不全，遺傳因素和非遺傳因素共同影響抗血小板治療的多樣性 中華心血管病雜志.2014.42(12):986-991 500.16.08.19阿司匹林和氯吡格雷存在反應多樣性德國前瞻性隊列研究，480例冠狀動脈病患者接受ASA和氯吡格雷治療，血小板功能檢測發(fā)現(xiàn)11%患者對ADP誘導的血小板聚集存在低反應

14、，而8.8%對教員誘導的血小板聚集有低反應，2.9%對兩者都存在低反應性。T Geisler, et al. Heart. 2008;94:743747.11118.88.82.92.90 02 24 46 68 810101212患者(%) ADP 膠原 膠原/ADP 500.16.08.20替格瑞洛和普拉格雷存在反應多樣性208PRU(事后分析的臨界值)230PRU(研究設計中的臨界值)采用VerifyNow分析法檢測46.2%出現(xiàn)血小板低反應出現(xiàn)血小板低反應為一項前瞻性、單中心、單盲研究，55例STEMI患者行PCI治療，隨機分為普拉格雷組（60mg/10mg）和替格瑞洛組(180mg/

15、90mg)，隨訪5天，分別在隨機時以及隨機后1,2,6,24h以及5d時檢查血小板活性， PRU=P2Y12反應單位34.6%出現(xiàn)血小板低反應出現(xiàn)血小板低反應Alexopoulos D, Xanthopoulou I, Gkizas V, et al. Circ Cardiovasc Interv. 2012;5(6):797-804.采用VerifyNow分析法檢測替格瑞洛與普拉格雷在ACS患者中存在起效延遲及個體間差異 500.16.08.21替格瑞洛和普拉格雷存在反應多樣性普拉格雷與替格瑞洛LD后2小時： 高殘留血小板反應（PRU值240）的發(fā)生率為替格瑞瑞60%，普拉格雷44% RAP

16、ID研究納入癥狀發(fā)作12小時內的STEMI患者，行PPCI前(急診室或導管室)隨機給予普拉格雷(n=25)或替格瑞洛(n=25)負荷劑量(LD)，在基線及LD后2、4、8、12h時通過VerifyNow方法評估殘留血小板反應*高殘留血小板反應(HRPR)定義為血小板反應單位(PRU)240Parodi G, Valenti R. et al. J Am Coll Cardiol. 2013;61(15):1601-6. 500.16.08.22主要內容一抗血小板藥物的發(fā)展與反應多樣性觀念的演變二反應多樣性和基因多態(tài)性與臨床結局的相關性三抗血小板治療反應多樣性受多種因素影響四血小板反應多樣性檢測

17、尚不成熟血小板功能檢測方法多樣，但尚無金標準LTAVASPPFA-100VerifyNOWMultiplate檢測原理比濁法熒光強度剪切誘導血小板聚集比濁法電阻法檢測樣本血小板血漿（PRP）全血全血全血全血拮抗劑ADP-5/10/20MADP-20MADP+膠原（C/ADP）ADP-20M（P2Y12）ADP 6，4M（ADP test）測定時間20-25min2-3h8min6min10min自動檢測？否否是是部分標準化？否是是是是P2Y12特異性部分完全部分部分部分優(yōu)勢經(jīng)典金標準，經(jīng)濟P2Y12特異性高模擬血流狀態(tài)可床旁檢測，應用最廣對應用氯吡格雷后低HPR率的臨床預測價值一般局限性未標準

18、化HPR切點范圍大檢測需要流式細胞儀對支架血栓的臨床預測價值有限對應用氯吡格雷后高HPR率的臨床預測價值低不能床旁檢測Aradi D,et al.Eur Heart J. 2014 Jan;35(4):209-15. Supplementary Data. 500.16.08.24檢測時間不同，血小板的反應存在顯著差異2小時小時“抵抗”“抵抗率”= 63%24120患者(%) 聚集率 () -30(-30, -20(-20, -10(-10, 0(0, 10(10, 20(20, 30(30, 40(40, 50(50, 60 6024小時小時20100“抵抗率”= 31%“抵抗” 聚集率 (

19、) -30(-30, -20(-20, -10(-10, 0(0, 10(10, 20(20, 30(30, 40(40, 50(50, 60 60患者(%)5天天22110 -10(-10, 0(0, 10(10, 20(20, 30(30, 40(40, 50(50, 60 60“抵抗”“抵抗率”= 31% 聚集率 ()患者(%)30天天01428 -30(-30, -20(-20, -10(-10, 0(0, 10(10, 20(20, 30(30, 40(40, 50(50, 60 60“抵抗率”= 15%“抵抗” 聚集率 ()患者(%) 聚集率 () =基線聚集率 (%) 治療后聚集

20、率(%) ，聚集率 10 定義為“抵抗”Gurbel PA, et al. Circulation.2003;107(23):2908-13. 500.16.08.25POPular研究：5種血小板功能檢測方法臨床預測價值不高Breet NJ, van Werkum JW, Bouman HJ, et al. JAMA.2010;303:754-62.AUC=ROC曲線下面積（AUC越接近于1說明診斷效果越好，0.5-0.7時有較低準確性）LTA、VerifyNow P2Y12、Plateletworks分析、IMPACT-R、PFA-100檢測方法總體預測價值不高，各方法的曲線下面積（AUC

21、）為0.50-0.63，敏感和特異性均20885VASP(PRI)50%4731注：LTA：光學比濁法； VASP：血管擴張刺激磷酸蛋白；TEG：血栓彈力圖2. Tantry US,et al.J Am Coll Cardiol. 2013 Dec 17;62(24):2261-73.國外共識10中國共識1對預測缺血和出血事件有意義的臨界值，旨在通過血小板功能檢測結果指導抗血小板藥物治療，使其抗血小板作用保持在治療窗內考慮到族種、體質量、飲食結構等因素，預測中國人群缺血和出血事件的臨界值可能與歐美國家不同，也需更深入研究，以建立適合中國人群的抗血小板治療劑量和治療窗。檢測方法缺血事件臨界值出血

22、事件臨界值LTA（20mol/L ADP）4620885VASP(PRI)50%47311 中華心血管病雜志.2014.42(12):986-991. 500.16.08.27指南尚不推薦血小板功能檢測為常規(guī)項目1. Jneid H, et al. J Am Coll Cardiol. 2012.60(7):645-81.2. Levine GN,et al. J Am Coll Cardiol.2011.58(24):e44-122. 3. Hamm CW,et al.European Heart Journal.2011.32, 29993054. 4. Ferraris VA,et al

23、.Thorac Surg.2011.91(3):944-82.指南推薦內容證據(jù)等級證據(jù)等級2011 ACC/AHA /SCAI PCI使用氯吡格雷治療的PCI患者不推薦進行常規(guī)血小板功能檢測C2012 ACC/AHA UA/NSTEMI對于使用噻吩吡啶類治療的UA/NSTEMI（或ACS和PCI后）患者，當血小板功能測定結果可能影響治療方案時，可考慮進行該檢測b B2011 ESC NSTE-ACS使用氯吡格雷治療的特殊患者可考慮行血小板功能檢測b B2011 STS/SCA檢測血小板ADP聚集功能有助于判斷停用氯吡格雷后是否可行CABG手術b C對于血小板功能檢測，2015年ESC NSTE

24、-ACS指南已沒有相關描述 500.16.08.28基因多態(tài)性檢測基因多態(tài)性檢測的意義P2Y12抑制劑相關基因多態(tài)性檢測影響藥物吸收ABCB1（腸道）影響藥物作用靶點P2Y12（血小板表面）影響藥物代謝CYP3A4，CYP3A5， CYP2C19（肝）CYP2C19基因多態(tài)性影響氯吡格雷代謝：超快代謝型：CYP2C19*17的純合子或雜合子（中國人群中頻率極低）快速代謝型：CYP2C19*1的純合子（野生型）中間代謝型：CYP2C19功能缺失等位基因 (LOF)雜合子，如CYP2C19*1/*2; CYP2C19*1/*3慢代謝型： CYP2C19 LOF純合子，如CYP2C19*2/*2，*3/*3，或突變雜合子CYP2C19*2/*3 CYP2C19基因多態(tài)性可能影響氯吡格雷反應多樣性已知的遺