關(guān)注鈣化從磷開始

1、關(guān)注鈣化，從“磷”開始對(duì)目前透析患者面臨沉重心血管負(fù)擔(dān)的思考n 透析患者心血管負(fù)擔(dān)為何如此沉重？n 高磷血癥如何惡化患者預(yù)后？n 高磷血癥如何介導(dǎo)心血管事件？截止2012年底，中國(guó)透析患者數(shù)量已達(dá)到30萬1，根據(jù)2008年的數(shù)據(jù)，新透析患者數(shù)量每年新增4.5萬以上2。1. Liu ZH. Nat Rev Nephrol. 2013 Sep;9(9):523-8.2. Zuo L, et al. Clin Nephrol. 2010 Nov;74 Suppl 1:S20-2.2012年8類大病醫(yī)保全面推開可能會(huì)進(jìn)一步加快透析患者數(shù)量增長(zhǎng)兒童白血病兒童先天性心臟病終末期腎?。蚨景Y）乳腺癌宮頸癌重

2、性精神病耐多藥肺結(jié)核艾滋病機(jī)會(huì)性感染我國(guó)透析患者數(shù)量持續(xù)大幅增長(zhǎng)透析患者首要死因?yàn)樾难苁录难苁录峭肝龌颊咚劳龅氖滓驈埗? 全國(guó)血液透析病例信息登記系統(tǒng)的建立及血液透析患者貧血治療情況分析D. 北京:軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院解放軍總醫(yī)院, 2012.基于互聯(lián)網(wǎng)在線登記系統(tǒng)的全國(guó)血液透析病例信息登記系統(tǒng)截止至2011年12月31日共注冊(cè)血液透析中心3691家，登記在透存活血液透析患者165936例。在2011年新增8323例死亡患者中，5923例患者登記了死亡原因，其中第一位的死亡原因?yàn)樾难苁录?4.2%。磷代謝異常和血管鈣化是心血管事件的重要誘因Nitta K. Cardiol Res Pr

3、act.2011:96351磷代謝異常鈣代謝異常貧血與營(yíng)養(yǎng)不良EPO抵抗尿毒癥毒素 血管鈣化內(nèi)皮功能異常氧化應(yīng)激 CKD5期透析患者心血管風(fēng)險(xiǎn)上升：心臟重構(gòu)缺血風(fēng)險(xiǎn)增加左心室肥大冠脈和組織鈣化. . .慢性腎臟?。–KD）目前被廣泛認(rèn)為是心血管事件發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，通過多個(gè)途徑導(dǎo)致心血管風(fēng)險(xiǎn)上升，如鈣磷代謝異常、血管及軟組織鈣化等。血磷是透析患者心血管事件的重要影響因素Schneider A, et al. Am J Nephrol. 2013;37(2):144-51. 一項(xiàng)研究評(píng)估了血透患者中傳統(tǒng)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素及尿毒癥特異性心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的作用。該研究為AURORA研究（納入2776例血

4、透患者，平均隨訪3.2年）的事后分析（post hoc analysis），通過單變量Cox回歸分析確定心血管終點(diǎn)主要心血管不良事件（MACE）發(fā)生時(shí)間、心血管事件及心血管死亡的決定因素。同時(shí)使用多變量分析確定獨(dú)立相關(guān)因素。單變量分析發(fā)現(xiàn)，與MACE風(fēng)險(xiǎn)顯著正相關(guān)的因子有：年齡、糖尿病、超敏C-反應(yīng)蛋白、磷；與MACE風(fēng)險(xiǎn)顯著負(fù)相關(guān)的因子有：白蛋白、 司維拉姆治療、Kt/V、總膽固醇、甘油三酯；其它因素對(duì)MACE無顯著影響。重要性重要性（利用隨機(jī)生存森林模型分析）（利用隨機(jī)生存森林模型分析）年齡年齡糖尿病糖尿病超敏超敏C-C-反應(yīng)蛋白反應(yīng)蛋白磷磷白蛋白白蛋白透析齡透析齡收縮壓收縮壓現(xiàn)時(shí)吸煙者現(xiàn)

5、時(shí)吸煙者性別性別B Betaeta抑制劑治療抑制劑治療總膽固醇總膽固醇BMIBMI司維拉姆治療司維拉姆治療ACEI/ARBACEI/ARB治療治療地域地域Kt/VKt/V血紅蛋白血紅蛋白LDLLDL舒張壓舒張壓甘油三酯甘油三酯Tonelli M, et al. N Engl J Med. 2010 Apr 8;362(14):1312-24. 無論是否患有腎衰，血磷水平升高均與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)上升相關(guān)。血磷水平上升與加速血管鈣化進(jìn)展相關(guān)。高磷血癥還可直接通過提高活性氧自由基水平，引起氧化性損傷及內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，從而導(dǎo)致血管功能異常。另外，高磷血癥還可間接引起PTH與FGF23水平升高，而PTH

6、與FGF23水平升高與心血管疾病的發(fā)生直接相關(guān)。血磷升高還與1,25-二羥維生素D合成抑制相關(guān)。高磷血癥通過不同途徑增加心血管風(fēng)險(xiǎn)磷作為始動(dòng)因素誘導(dǎo)血管鈣化是其中一個(gè)重要途徑Kendrick J, et al. Am J Kidney Dis. 2011 Nov;58(5):826-34.血磷升高可介導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子Runx2的表達(dá)，從而使血管平滑肌細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化；血磷升高導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞凋亡或壞死后產(chǎn)生的基質(zhì)囊泡是血管鈣化的起始點(diǎn)，如通過對(duì)游離鈣的濃縮和結(jié)晶誘導(dǎo)鈣化；血磷升高同時(shí)抑制血管壁中血管平滑肌細(xì)胞向破骨細(xì)胞的分化，使得血管鈣化無法逆轉(zhuǎn)；血磷升高誘發(fā)骨細(xì)胞對(duì)成纖維細(xì)胞

7、生長(zhǎng)因子23的過表達(dá)從而導(dǎo)致血管鈣化磷Klotho血管平滑肌細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化血管平滑肌細(xì)胞凋亡抑制血管壁中破骨細(xì)胞分化FGF-23血管鈣化血磷每上升1mg/dL，心血管鈣化風(fēng)險(xiǎn)增加可達(dá)61%Adeney KL, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20(2):381-387.血磷每升高1mg/dL，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加50%一項(xiàng)單中心前瞻性縱向研究評(píng)估血磷水平與死亡風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。研究納入CRISIS研究中的1203例非透析CKD3-5期患者（腎小球?yàn)V過率60 ml/min/1.73 m2），分別依據(jù)腎小球?yàn)V過率（GFR）劃分的血磷水平（四分位）、依據(jù)12個(gè)月平均血磷水平

8、劃分的血磷水平（四分位）以及指南推薦的基線血磷范圍進(jìn)行生存分析。結(jié)果顯示，血磷水平每升高1mg/dL，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)上升50%，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)上升26%。Eddington H, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Dec;5(12):2251-7.基線CAC400的患者死亡率是無冠脈鈣化患者的4倍CAC（冠狀動(dòng)脈鈣化積分）：基于Agatston對(duì)冠脈鈣化進(jìn)行積分量化，所得鈣化分?jǐn)?shù)反映鈣化的嚴(yán)重程度。一項(xiàng)研究對(duì)比使用司維拉姆或含鈣磷結(jié)合劑治療對(duì)新透析患者生存的影響。該項(xiàng)研究是對(duì)RIND研究預(yù)設(shè)的次要終點(diǎn)事件（全因死亡）進(jìn)行分析：RIND原始研究中129例受試者分

9、別接受司維拉姆或鈣劑治療18個(gè)月后，由其主治醫(yī)師處方磷結(jié)合劑。其中127例患者完成了自隨機(jī)分組后中位44個(gè)月的觀察隨訪。研究發(fā)現(xiàn)，基線CAC400的患者死亡率是無冠脈鈣化患者的4倍。Block GA, et al. Kidney Int. 2007 Mar;71(5):438-41.目前中國(guó)透析患者的血磷達(dá)標(biāo)率僅38.5%Kong X, et al. BMC Nephrol. 2012 Sep 21;13:116. 一項(xiàng)橫斷面研究調(diào)查中國(guó)透析患者M(jìn)BD治療現(xiàn)狀。研究共納入1711例血透患者與363例腹透患者，分析了血磷、血鈣及PTH等與MBD相關(guān)的參數(shù)，并將其與DOPPS 3及DOPPS 4的

10、結(jié)果進(jìn)行對(duì)比。研究同時(shí)調(diào)查了高磷血癥的相關(guān)因素。研究發(fā)現(xiàn)，血磷水平在KDOQI指南范圍內(nèi)的患者比例為38.5%。對(duì)透析患者高磷血癥有效管理的討論n 血磷管理的重要性n 血磷管理如何實(shí)現(xiàn)n 目前血磷管理的問題血磷管理是CKD-MBD干預(yù)的關(guān)鍵 CKD3-5期非透析患者，如果iPTH水平超過正常上限，建議首先評(píng)估是否存在高磷血癥、低鈣血癥和維生素D缺乏，在積極控制可調(diào)節(jié)因素的基礎(chǔ)上，若iPTH進(jìn)行性升高并持續(xù)高于正常值上限，建議使用活性維生素D及其類似物治療1. Kidney Int Suppl. 2009 Aug;(113):S1-130.2. Fukagawa M, et al. Therap

11、eutic Apheresis and Dialysis. 2013;17(3):247-288.3. 中華腎臟病學(xué)會(huì). 慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常診治指導(dǎo). 2013.血磷管理應(yīng)遵循指南3D原則1.Kidney Disease: Improving Global Outcomes CKDMBDWG. Kidney Int Suppl. 2009(113):S1-130.2.National Kidney F. Am J Kidney Dis. Oct 2003;42(4 Suppl 3):S1-201.3.中華腎臟病學(xué)會(huì)。慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常診治指導(dǎo)。KDOQI、KDIGO和中國(guó)CSN指南

12、均推薦磷管理重要的三種途徑嚴(yán)格控制飲食，攝入低磷食物充分透析使用磷結(jié)合劑Shinaberger CS, et al. Am J Kidney Dis. 2006 Jul;48(1):37-49.一項(xiàng)隊(duì)列研究探索維持性透析患者飲食蛋白攝入與生存率的獨(dú)立相關(guān)性。研究共納入53933例維持性血液透析患者，隨訪2年結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)隨著蛋白攝入的增加而降低nPNA（nPCR）達(dá)到1.4g/kg/d時(shí)，生存率最好體重正?；蛩氐憩F(xiàn)率(nPNA)即標(biāo)準(zhǔn)化蛋白質(zhì)分解代謝率（nPCR）：基于尿尿素氮和血尿素氮計(jì)算所得，是反映營(yíng)養(yǎng)狀況和蛋白攝入水平的較好指標(biāo)。飲食：通過降低蛋白攝入限磷可能增加死亡風(fēng)險(xiǎn)

13、限制蛋白攝入可能抵消降磷帶來的獲益蛋白攝入受限，即使血磷水平降低，患者死亡率仍然較高Shinaberger CS, et al. Am J Clin Nutr. 2008 Dec;88(6):1511-8. 一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究納入30075維持性透析患者，隨訪3年，旨在探究納入階段6個(gè)月內(nèi)的血磷水平及同時(shí)蛋白攝入下降與長(zhǎng)期死亡風(fēng)險(xiǎn)上升的相關(guān)性。無論血磷水平上升還是下降，蛋白攝入降低后患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)均明顯升高（血磷上升，蛋白攝入下降RR: 1.11, P0.001; 血磷下降，蛋白攝入下降RR: 1.06, P=0.02）。體重正?；蛩氐憩F(xiàn)率(nPNA)即標(biāo)準(zhǔn)化蛋白質(zhì)分解代謝率（nPCR）：

14、基于尿尿素氮和血尿素氮計(jì)算所得，是反映營(yíng)養(yǎng)狀況和蛋白攝入水平的較好指標(biāo)除夜間透析，其他透析方式均無法保持磷平衡11.Kuhlmann MK. Blood Purif. 2010;29(2):137-44.2.Am J Kidney Dis. 2000 Jun;35(6 Suppl 2):S1-140.3.Kalantar-Zadeh K, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Mar;5(3):519-30.4.Bellasi A, et al. Hemodial Int. 2006 Jul;10(3)225-34. 根據(jù)KDOQI推薦的透析患者蛋白攝入量(1.

15、2g/kg)計(jì)算：正常蛋白質(zhì)攝入體重60kg的透析患者每周可經(jīng)腸道吸收近3900mg的磷酸鹽2,3,4透析：傳統(tǒng)透析無法保障充分除磷經(jīng)計(jì)算，體重60kg，維持正常蛋白攝入的透析患者每周經(jīng)腸道吸收的磷酸鹽近3900mg，而研究發(fā)現(xiàn)，除夜間透析外（每周清除磷總量為8000mg），其它透析方式如高通量血透等每周清除的磷總量均低于3900mg。KDIGO建議透析患者使用磷結(jié)合劑控制血磷KDIGO Clinical Practice Guideline for the Diagnosis, Evaluation, Prevention,and Treatment of Chronic Kidney Di

16、seaseMineral and Bone Disorder (CKDMBD)CKD3-5期和5D期患者建議使用磷結(jié)合劑來治療高磷血癥Kidney Int Suppl. 2009(113):S1-130.磷結(jié)合劑：首次血透后90天內(nèi)使用可顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)25%Isakova T, et al. J Am Soc Nephrol. 2009 Feb;20(2):388-96.一項(xiàng)前瞻性研究納入10044例新血液透析患者，利用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)分析對(duì)比使用磷結(jié)合劑或不使用對(duì)1年死亡率的影響。通過傾向性校正，將患者分為透析后90天內(nèi)服用磷結(jié)合劑組和未服用磷結(jié)合劑組（兩組N=3186），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，首次血

17、透后90天內(nèi)接受磷結(jié)合劑治療的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著下降25%（HR=0.75，P3.7mg/dL的新入透析患者的生存率。鈣劑攝入量與透析患者鈣化進(jìn)展顯著正相關(guān)1. Guerin AP, et al. Nephrol Dial Transplant. 2000;15(7):1014-1021.2. Goodman WG, et al. N Engl J Med. 2000;342(20):1478-1483.Gurin等人的一項(xiàng)研究評(píng)估動(dòng)脈鈣化對(duì)動(dòng)脈僵硬度的影響 。研究納入120例血透ESRD患者，對(duì)所有患者頸總動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈、髂股動(dòng)脈軸和股動(dòng)脈進(jìn)行超聲掃描和X照射檢查，評(píng)估各部位鈣化情況，無鈣化為

18、“0”分，存在鈣化為“1”分，之后對(duì)4個(gè)部位的鈣化情況進(jìn)行匯總，則鈣化評(píng)分為0（均不存在鈣化）至4（4個(gè)部位均存在鈣化）分。研究發(fā)現(xiàn)，年齡、透析時(shí)間、和每日鈣攝入量與鈣化程度顯著正相關(guān)，而血鈣濃度和鈣化進(jìn)展之間并無顯著相關(guān)性。Goodman等人的一項(xiàng)研究納入39例年輕透析患者，調(diào)查年輕透析患者心血管疾病的發(fā)病率及程度。研究使用電子束CT檢測(cè)患者的鈣化情況，并對(duì)與鈣化相關(guān)的臨床因素進(jìn)行探討，發(fā)現(xiàn)鈣化患者的鈣攝入量明顯升高。即使正常人群，服用鈣劑仍會(huì)增加心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)達(dá)26%Bolland MJ, et al. BMJ. 2011 Apr 19;342:d2040. 一項(xiàng)薈萃分析使用WHI研究的數(shù)據(jù)

19、庫(kù)，調(diào)查個(gè)人補(bǔ)鈣對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)的影響，同時(shí)更新補(bǔ)鈣與心血管風(fēng)險(xiǎn)的薈萃分析。研究主要終點(diǎn)為使用患者水平及試驗(yàn)水平數(shù)據(jù)評(píng)估的心血管事件（心梗、冠脈重建、死于冠心病及卒中）及這四項(xiàng)心血管事件的復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生率。其中對(duì)6項(xiàng)安慰劑與鈣劑對(duì)照研究進(jìn)行薈萃分析（其中4篇研究了絕經(jīng)后婦女，共24869例健康受試者，平均隨訪期5.9年）發(fā)現(xiàn)，鈣劑或鈣劑聯(lián)用維生素D顯著增加心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)（RR=1.26，P=0.005）?！爱?dāng)CKD3-5D期患者合并存在血管/瓣膜鈣化時(shí)，建議將其心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)列為最高級(jí)別” 1. Kidney Int Suppl. 2009 Aug;(113):S1-130.2. 中華腎臟病學(xué)會(huì).

20、慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常診治指導(dǎo). 2013.指南指出：若出現(xiàn)動(dòng)脈鈣化，則應(yīng)限制鈣劑的使用近年多項(xiàng)研究顯示，中國(guó)透析患者冠脈鈣化的患病率可達(dá)70%以上1.卞維靜, 等. 中華腎臟病雜志. 2005;21(2):65-68.2.王偉, 等. 中國(guó)血液凈化. 2006;5(4):193-195. 3.郭云珊, 等. 中華腎臟病雜志. 2007;23(3):167-171.4.王莉, 等. 中國(guó)血液凈化. 2011;10(6):331-334.5.顏佳毅, 等. 中華腎臟病雜志. 2012;28(5):355-360.6.蔡宏, 等. 中國(guó)血液凈化, 2013,12(4):189-194.7.鄭淑蓓

21、, 等. 浙江省腎臟病學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編, 2014.8.徐豐博, 等. 首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2015;36(4):630-633.年份研究人群鈣化部位患病率200522 MHD冠脈95.5%200669 MHD冠脈55.15%200740 MHD冠脈62.5%201191 MHD冠脈75.8%201250 PD40 HD冠脈PD 72.1%HD 79.3%201366 MHD冠脈78.3%2014132 MHD冠脈62.22%201554 MHD冠脈94.44%MHD：維持性血液透析；HD：血液透析；PD：腹膜透析即使平均血鈣水平正常，出現(xiàn)冠脈鈣化的維持性透析患者比例仍可達(dá)70%以上1.Rus

22、so D, et al. Am J Nephrol. 2007;27(2):152-158. 2.Block GA, et al. Kidney Int. 2005;68(4):1815-1824.3.Chertow GM, et al. Kidney Int. 2002;62(1):245-252.4.Goodman WG, et al. N Engl J Med. 2000;342(20):1478-1483.a,bca,bca,ba,b cc,ed正常范圍(mg/dL)a 比例基于CAC0的患者 b 試驗(yàn)對(duì)象利用電子束CT進(jìn)行鈣化評(píng)估 c 矯正鈣濃度.d 亞組分析研究中20-30歲的透析

23、患者（N=39） e 14個(gè)出現(xiàn)鈣化情況患者的平均血鈣濃度.N=53N=109N=200N=1612342013年Lancet薈萃分析顯示非含鈣磷結(jié)合劑可以顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)22%Jamal SA, et al. Lancet. 2013 Oct 12;382(9900):1268-77. 本項(xiàng)薈萃分析為對(duì)原有10項(xiàng)及8項(xiàng)新篩選得到的隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析，比較含鈣磷結(jié)合劑與非含鈣磷結(jié)合劑對(duì)死亡率的影響。作者檢索2008年8月1日至2012年10月的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，得到8篇新的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究。主要終點(diǎn)為全因死亡率，次要終點(diǎn)為心血管事件（致命與非致使性的心梗、卒中及突然死亡）、血管鈣

24、化、骨折及血管順應(yīng)性。該薈萃分析發(fā)現(xiàn)，相比含鈣磷結(jié)合劑，使用非含鈣磷結(jié)合劑的全因死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低22%（RR=0.78,95%CI 0.61-0.98）。碳酸司維拉姆全新非鈣非金屬磷結(jié)合劑，不吸收無蓄積結(jié)合磷酸鹽的同時(shí)，司維拉姆不被吸收入血，無蓄積結(jié)合磷酸鹽的同時(shí)，多余含鈣/含金屬磷結(jié)合劑被吸收入血含金屬磷結(jié)合劑作用機(jī)制司維拉姆（多聚體）作用機(jī)制諾維樂（碳酸司維拉姆）中國(guó)產(chǎn)品說明書. 賽諾菲. 2013.NICE指南顯示：90天降磷效果對(duì)比，碳酸司維拉姆療效最佳NICE指南編寫組進(jìn)行了一項(xiàng)網(wǎng)絡(luò)薈萃分析*，對(duì)比用于治療CKD5期透析患者高磷血癥的磷結(jié)合劑的有效性。研究人員從Medline、E

25、MBASE等數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢測(cè)，僅報(bào)道對(duì)比不同磷結(jié)合劑或磷結(jié)合劑與安慰劑療效的RCT方可納入該項(xiàng)薈萃分析中。該項(xiàng)薈萃分析共納入46項(xiàng)研究。由于研究中普遍使用連續(xù)測(cè)定并且隨訪時(shí)間并不相同，因此無法建立單個(gè)網(wǎng)絡(luò)評(píng)估不同時(shí)間點(diǎn)所有治療手段的效力。所以，編寫組以3個(gè)月（90天）、6個(gè)月（180天）和12個(gè)月（360天）為時(shí)間截點(diǎn)進(jìn)行了一系列網(wǎng)絡(luò)薈萃分析。90天時(shí)：對(duì)13項(xiàng)RCT研究進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)薈萃分析后發(fā)現(xiàn)，碳酸司維拉姆有99.1%的可能（中位排名1, 95%CI 1,1）是90天時(shí)控制透析CKD5期患者血磷最佳的手段，相比碳酸鈣進(jìn)一步降低血磷水平0.648mmol/L；180天時(shí)：包含13項(xiàng)RCT研究，對(duì)8

26、種治療手段進(jìn)行比較，各磷結(jié)合劑與碳酸鈣相比無顯著差異，但鹽酸司維拉姆組的平均血磷降低程度是單藥中最高的（相比碳酸鈣降低0.098mmol/L）；碳酸司維拉姆組的平均血磷降低0.088mmol/L（同碳酸鈣相比）；360天時(shí)：包含13項(xiàng)RCT研究，對(duì)5種治療手段進(jìn)行比較，結(jié)果中360天的降磷效應(yīng)，除碳酸鑭顯著弱于碳酸鈣外，其他藥物均無顯著差異。NICE clinical guideline 157 hyperphosphataemia in chronic kidney disease . Mar 2013./Glossary/Terms/N/Ne

27、twork%20Meta%20Analysis.aspx?tool=Quantitative%20Study%20Designs&group=Study%20Designs.*網(wǎng)絡(luò)薈萃分析：用于評(píng)估比較未在RCT中直接對(duì)比的不同治療手段有效性的方法。與傳統(tǒng)薈萃分析不同，網(wǎng)絡(luò)薈萃分析可對(duì)僅有一種治療手段相同的兩個(gè)或更多研究的結(jié)果進(jìn)行對(duì)比。中國(guó)三期注冊(cè)研究：碳酸司維拉姆8周內(nèi)顯著降低血磷水平達(dá)0.69mmol/LScreeningBaselineDay 15Day 29Day 43Day 57Serum Phosphorus (mmol/L)2.02.8

28、3.0W ashoutPeriodDose TitrationPeriodPlacebo Sevelam er Carbonate2.522.572.461.88P0.0001Chen N, et al. Nephrol Dial Transplant. 2014 Jan;29(1):152-60. 一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、劑量滴定研究納入來自中國(guó)18個(gè)中心的205 例血透患者 ，隨訪8周，旨在觀察碳酸司維拉姆對(duì)血透患者的療效和安全性。隨機(jī)給予患者碳酸司維拉姆（起始劑量為2.4g/天，n=135）或安慰劑（n=70）。研究主要終點(diǎn)為自基線起至治療8周血磷水平的變化，次要終點(diǎn)為自基線起至治療

29、8周血脂（總膽固醇和LDL-c）水平的變化。研究發(fā)現(xiàn)，使用碳酸司維拉姆治療的患者8周內(nèi)血磷水平下降0.69mmol/L。司維拉姆 強(qiáng)效降磷，達(dá)標(biāo)率達(dá)71%1. Kong X, et al. BMC Nephrol. 2012 Sep 21;13:116. 2. Delmez J, et al. Clin Nephrol. 2007 Dec;68(6):386-91.3. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003 Oct;42(4 Suppl 3):S1-201.*血磷達(dá)標(biāo)參考KDOQI標(biāo)準(zhǔn)3.5-5.5mg/dL3左圖：Kong X等人

30、進(jìn)行的一項(xiàng)橫斷面研究調(diào)查中國(guó)透析患者M(jìn)BD治療現(xiàn)狀。研究共納入1711例血透患者與363例腹透患者，分析了血磷、血鈣及PTH等與MBD相關(guān)的參數(shù)，并將其與DOPPS 3及DOPPS 4的結(jié)果進(jìn)行對(duì)比。研究同時(shí)調(diào)查了高磷血癥的相關(guān)因素。結(jié)果顯示，中國(guó)透析患者血磷處于指南推薦范圍的比例僅為38.5%。右圖：Delmez J等人進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、交叉研究調(diào)查鹽酸司維拉姆與碳酸司維拉姆對(duì)血透患者血磷、脂質(zhì)及碳酸根水平的影響。研究共納入79例血透患者，隨機(jī)給予鹽酸司維拉姆或碳酸司維拉姆治療8周，之后兩組患者互換治療藥物再治療8周。兩個(gè)治療組的平均劑量為6.0g/天。研究顯示，使用碳酸司維拉姆治療的血

31、磷達(dá)標(biāo)患者比例為71%。平均血磷（mg/dL）一項(xiàng)隨機(jī)研究對(duì)比接受司維拉姆或含鈣磷結(jié)合劑對(duì)血磷、血鈣、PTH和冠脈/胸主動(dòng)脈鈣化情況的影響。研究共納入200例維持性透析患者，隨機(jī)給予司維拉姆（N=99，平均劑量6.5g/天）或鈣劑（N=101，平均劑量4.3g/天）治療52周。研究終點(diǎn)包括血磷、血鈣及PTH處于正常范圍及冠脈與胸主動(dòng)脈的鈣化情況。研究使用電子束體層攝影術(shù)（EBT）評(píng)估血管鈣化情況，通過Agatston法對(duì)鈣化情況進(jìn)行評(píng)分。研究發(fā)現(xiàn)，司維拉姆可有效降低血磷水平。1. Chertow GM, et al. Kidney Int. 2002;62(1)245-252.2. Natio

32、nal Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl):S1-S201. 3. Data on file, Genzyme Corporation.Treat to Goal研究顯示司維拉姆干預(yù)有效長(zhǎng)期維持血磷達(dá)標(biāo)并且，司維拉姆降磷同時(shí)不升高血鈣，不過度抑制PTHBraun J, et al. Clin Nephrol. 2004 Aug;62(2):104-15.鈣劑組的患者血鈣水平超過KDOQI推薦的上限，而司維拉姆有效控制血鈣水平在目標(biāo)范圍內(nèi)鈣劑組的患者血清PTH水平被過度抑制，治療期間均低于KDOQI推薦下限而司維拉姆有效控制PTH

33、水平在目標(biāo)范圍內(nèi)一項(xiàng)開放標(biāo)簽、隨機(jī)研究對(duì)比長(zhǎng)期使用司維拉姆或碳酸鈣治療的效果。研究共納入114例成年血透患者，隨機(jī)給予司維拉姆（平均劑量5.9g/天）或碳酸鈣（平均劑量3.9g/天）治療52周。前12周內(nèi)每3周測(cè)定一次血磷與血鈣水平，并據(jù)此調(diào)整藥物劑量，使得血磷水平處于1.0-1.6mol/L內(nèi)，血鈣水平2.5mol/L。研究有效性終點(diǎn)包括血磷、血鈣、鈣磷乘積及脂質(zhì)水平的變化。安全性終點(diǎn)為血生化、血細(xì)胞計(jì)數(shù)及不良反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，司維拉姆組患者的血鈣及PTH水平均處于指南推薦范圍內(nèi)。RIND研究顯示司維拉姆顯著延緩新透析患者鈣化進(jìn)展達(dá)11倍Block GA, et al. Kidney Int.

34、 2005 Oct;68(4):1815-24.P=0.015一項(xiàng)隨機(jī)研究評(píng)估新血透患者中冠脈鈣化程度，并對(duì)比司維拉姆與鈣劑對(duì)血管鈣化進(jìn)展的影響。研究共納入129例新透析患者，隨機(jī)給予司維拉姆（N=67）或鈣劑（N=62）治療18個(gè)月。研究在基線、6、12和18個(gè)月使用EBCT掃描患者動(dòng)脈鈣化情況，并使用Agatston法進(jìn)行評(píng)分。同時(shí)基線及每個(gè)月還對(duì)患者進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查。研究發(fā)現(xiàn)，同鈣劑相比，司維拉姆延緩新透析患者的冠脈鈣化進(jìn)展。Chertow GM, et al. Kidney Int. 2002;62(1):245-252.Treat to Goal研究顯示司維拉姆顯著延緩維持性透析患

35、者鈣化進(jìn)展冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分胸主動(dòng)脈鈣化評(píng)分*：同一藥物治療組，同基線相比, P0.001；兩藥治療組間相比，冠脈鈣化評(píng)分：26周P=0.01; 52周P=0.02；胸主動(dòng)脈鈣化評(píng)分：26周P=0.01; 52周P=0.02一項(xiàng)隨機(jī)研究對(duì)比接受司維拉姆或含鈣磷結(jié)合劑對(duì)血磷、血鈣、PTH和冠脈/胸主動(dòng)脈鈣化情況的影響。研究共納入200例維持性透析患者，隨機(jī)給予司維拉姆（N=99，平均劑量6.5g/天）或鈣劑（N=101，平均劑量4.3g/天）治療52周。研究終點(diǎn)包括血磷、血鈣及PTH處于正常范圍及冠脈與胸主動(dòng)脈的鈣化情況。研究使用電子束體層攝影術(shù)（EBT）評(píng)估血管鈣化情況，通過Agatston法對(duì)

36、鈣化情況進(jìn)行評(píng)分。研究發(fā)現(xiàn)，使用司維拉姆治療的患者冠脈及胸主動(dòng)脈鈣化進(jìn)展較慢。獨(dú)特作用機(jī)制使得司維拉姆可能對(duì)多個(gè)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素具有潛在調(diào)節(jié)作用Nikolov IG, et al. Kidney Int Suppl. 2006 Dec;(105):S16-23.炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、脂代謝異常、血管鈣化均被發(fā)現(xiàn)增加心血管風(fēng)險(xiǎn)；司維拉姆的多效性可對(duì)這些因素進(jìn)行改善，降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。高磷血癥是CKD晚期的主要并發(fā)癥。使用含鈣磷結(jié)合劑可有效控制血磷，但同時(shí)會(huì)增加患者體內(nèi)的鈣負(fù)荷。司維拉姆是一個(gè)非含鈣磷結(jié)合劑，降磷的同時(shí)不增加鈣負(fù)荷。除了降磷外，司維拉姆似乎對(duì)脂質(zhì)異常等問題具有一定的調(diào)節(jié)作用。該項(xiàng)綜述對(duì)司

37、維拉姆除降磷外的多效性，如糾正脂質(zhì)異常、清除尿毒癥毒素等進(jìn)行總結(jié)，但同時(shí)也指出司維拉姆降磷外的多效性對(duì)臨床的影響仍有待進(jìn)一步研究。1.諾維樂（碳酸司維拉姆）中國(guó)產(chǎn)品說明書. 賽諾菲. 2013.2.Piepho RW. Am J Cardiol. 2000 Dec 21;86(12A):35L-40L.3.Braunlin W, et al. Kidney Int. 2002 Aug;62(2):611-9.4.Einarsson K, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1991;40 Suppl 1:S53-8.由于膽汁酸帶負(fù)電，司維拉姆可吸附膽汁酸碳酸司維拉姆8周內(nèi)

38、顯著降低LDL膽固醇水平達(dá)34%BaselineDay 15Day 29Day 43Day 57Total Cholesterol (mmol/L)3.03.84.04.24.4Placebo Sevelamer CarbonateBaselineDay 15Day 29Day 43Day 57LDL Cholesterol (mmol/L)1.01.82.02.22.4Placebo Sevelamer Carbonate4.164.294.023.512.292.262.111.41P0.0001P0.0001Chen N, et al. Nephrol

39、 Dial Transplant. 2014 Jan;29(1):152-60. 一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、劑量滴定研究納入來自中國(guó)18個(gè)中心的205 例血透患者 ，隨訪8周，旨在觀察碳酸司維拉姆對(duì)血透患者的療效和安全性。隨機(jī)給予患者司維拉姆（起始劑量為2.4g/天，n=135）或安慰劑（n=70）。研究主要終點(diǎn)為自基線起至治療8周血磷水平的變化，次要終點(diǎn)為自基線起至治療8周血脂（總膽固醇和LDL-c）水平的變化。研究發(fā)現(xiàn)，使用碳酸司維拉姆治療的患者總膽固醇及LDL-c水平明顯降低。鈣磷達(dá)標(biāo)不是最終目的，改善預(yù)后才是需求KIDNEY DISEASE | IMPROVING GLOBAL OU

40、TCOMEThe National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study循證醫(yī)學(xué)的初衷：采用科學(xué)的方法確保醫(yī)療方式能帶來最佳預(yù)后司維拉姆的特性是其實(shí)現(xiàn)患者生存獲益的基礎(chǔ)生存獲益RIND研究二次分析服用鈣劑患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)是服用司維拉姆患者的3.1倍Block GA, et al. Kidney Int. 2007 Mar;71(5):438-41. 一項(xiàng)研究對(duì)比使用司維拉姆或含鈣磷結(jié)合劑治療對(duì)新透析患者生存的影響。該項(xiàng)

41、研究是對(duì)RIND研究預(yù)設(shè)的次要終點(diǎn)事件（全因死亡）進(jìn)行分析：RIND原始研究中129例受試者分別接受司維拉姆或鈣劑治療18個(gè)月后，由其主治醫(yī)師處方磷結(jié)合劑。其中127例患者完成了自隨機(jī)分組后中位44個(gè)月的觀察隨訪。研究發(fā)現(xiàn)，鈣劑組患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯高于司維拉姆。13 deathsP = 0.01611 deathsMonths0612182430364248546066生存率0.000.250.500.751.00司維拉姆鈣劑HR=3.1P = 0.02月多變量校正后磷結(jié)合劑的使用與生存率的相關(guān)性（鈣劑 vs. 司維拉姆）INDEPENDENT DIALYSIS研究發(fā)現(xiàn)：司維拉姆顯著降低透析患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)91%生存率HR= 0.09 (95% CI 0.05-0.19)HR= 0.20 (95% CI 0.13-0.31)生存率心血管死亡率全因死亡率Di Iorio B, et al. Am J Kidney Dis. 2013 Oct;62(4):771-8.一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、平行組對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估司維拉姆與含鈣磷結(jié)合劑對(duì)心律失常引起的心血管死亡、全因心血管死亡及全因死亡的影響。研究納入466例新透析患者，按1:1隨機(jī)給予司維拉姆（平均劑量2200mg/天）或碳酸鈣（平均劑量4300mg