藥物化學(xué)課件__消化系統(tǒng)藥物

1、第五章HClH+ K+ Cl-K+Ca+ cAMP Ca+Ach His G頂端膜（腔面膜）藥物作用部位胃酸分泌過(guò)程第一步第二步第三步奧美拉唑H2受體拮抗劑抗毒蕈堿藥物底邊膜Ach：乙酰膽堿 His：組胺 G：胃泌素：胃質(zhì)子泵ssnH H2 2受體拮抗劑受體拮抗劑n質(zhì)子泵抑制劑質(zhì)子泵抑制劑一、一、H H2 2受體拮抗劑受體拮抗劑 開(kāi)展和化學(xué)結(jié)構(gòu)類型開(kāi)展和化學(xué)結(jié)構(gòu)類型1、咪唑類、咪唑類具有明顯阻斷作用，但有局部沖動(dòng)作用阻斷作用加強(qiáng)，是胍基組胺的6-8倍，但仍有局部沖動(dòng)作用不產(chǎn)生沖動(dòng)作用，但拮抗作用有所減弱NNNHCNH2NHHNNNHCNH2NHHNNNHCNHCH3SH胍基組胺SKF91486

2、SKF 91581NNNHCNHCH3SHNNSNHCNHCH3SCH3HNNSNHCNHCH3NCNCH3H咪丁硫脲（布立馬胺）甲咪硫脲（甲硫咪特）甲氰咪胍（西咪替?。┺卓棺饔檬请一M胺的100倍，幾乎無(wú)沖動(dòng)作用，但口服無(wú)效活性是布立馬胺的10倍，但引起腎臟損害和粒細(xì)胞缺乏。HNNRHHNNRNNRH1，4-互變異構(gòu)1，5-互變異構(gòu)咪唑衍生物的質(zhì)點(diǎn)平衡動(dòng)態(tài)構(gòu)效關(guān)系分析動(dòng)態(tài)構(gòu)效關(guān)系分析B型C型吸電子基 有利于B型推電子基 有利于C型關(guān)于西咪替丁關(guān)于西咪替丁 西咪替丁是第一個(gè)上市西咪替丁是第一個(gè)上市76年，年，英國(guó)的英國(guó)的H2受體拮抗劑，一經(jīng)問(wèn)世即受體拮抗劑，一經(jīng)問(wèn)世即成為治療潰瘍的首選藥物，剛

3、上市時(shí)的成為治療潰瘍的首選藥物，剛上市時(shí)的價(jià)格是價(jià)格是20美圓美圓/100粒，是第一個(gè)每年粒，是第一個(gè)每年銷售額超過(guò)銷售額超過(guò)10億美圓的藥物，以后在億美圓的藥物，以后在世界上世界上100多個(gè)國(guó)家獲準(zhǔn)上市。但后來(lái)多個(gè)國(guó)家獲準(zhǔn)上市。但后來(lái)發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期應(yīng)用可以引起輕微的性功能發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期應(yīng)用可以引起輕微的性功能障礙及乳房發(fā)育。障礙及乳房發(fā)育。關(guān)于西咪替丁關(guān)于西咪替丁 理化性質(zhì)n堿性n結(jié)構(gòu)中含硫，故經(jīng)灼燒后，參加乙酸鉛，生成黑色的硫化鉛n與NaNO2、對(duì)氨基苯磺酸生成橙黃色或棕色反響n抑制CYP450酶系的活性2、呋喃類、呋喃類ONCH2SNHCH3NHCH3CHNO2CH3雷尼替丁N-甲基-N-25-

4、二甲氨基甲基-2-呋喃基甲基硫代乙基-2-硝基-1，1-乙烯二胺有效無(wú)效1986年問(wèn)世，作用是年問(wèn)世，作用是西咪替丁的西咪替丁的50倍。倍。作用為西咪替丁的作用為西咪替丁的5-18倍，生物利用倍，生物利用度為度為90-100%NSNSNH2NSO2NH2CH2NH2NNSNCH2SNHCH3CH3NHCH3CHNO2法莫替丁尼扎替丁哌啶甲苯類哌啶甲苯類CH2ONHCOCH2OHNCH2ONHCOCH2OAcN羅沙替丁羅沙替丁醋酸酯H2受體拮抗劑的根本化學(xué)結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系受體拮抗劑的根本化學(xué)結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系芳雜環(huán)局部芳雜環(huán)局部 + 4原子鏈原子鏈 +平面的極性基團(tuán)平面的極性基團(tuán)n芳雜環(huán)局部的堿性是活

5、性的關(guān)鍵，如果咪唑環(huán)被中性雜環(huán)如異噻唑或惡唑置換后那么活性下降，假設(shè)被具有堿性取代基的呋喃環(huán)、噻唑環(huán)取代，那么活性增強(qiáng)。n咪唑環(huán)上的甲基取代使活性增強(qiáng)，呋喃環(huán)上的取代基和側(cè)鏈位置以2，5-位取代最正確。n4原子橋鏈的另一端應(yīng)是平面極性的基團(tuán)。通常具有胍或脒基樣的1，3-脒系統(tǒng)。n連接堿性芳雜環(huán)和平面極性基團(tuán)的鏈通常為4個(gè)原子，有時(shí)也可用剛性的芳環(huán)結(jié)構(gòu)代替。二、質(zhì)子泵抑制劑二、質(zhì)子泵抑制劑1、苯并咪唑類、苯并咪唑類NSNNHOOOH+(slowly)NSOOHNNHO+NOSHNNHOONCH2SOCH3OCH2CF3NNH蘭索拉唑結(jié)構(gòu)特點(diǎn)n吡啶環(huán)連接鏈苯并咪唑環(huán)可逆的質(zhì)子泵抑制劑可逆的質(zhì)子泵抑

6、制劑OCH2C6H5NNNH2CH3NOCH2C6H5NNNH2CH33-氨基-2-甲基-8-苯甲氧基咪唑并1，2-a吡啶Sch 32651 1、西米替丁 2、雷尼替丁 3、法莫替丁 4、奧美拉唑四、合成四、合成NHNOHHSNH2.HClNHNSNH2(CH3S)2CNCNNaOH,EtOHNHNSNHSNCNCH3NH2EtOH,H2ONHNSNHNHNCN雷尼替丁雷尼替丁返回返回ONCH2SNHCH3NHCH3CHNO2CH3OCHOOCH2OH（CH3）2NH，HCHOOCH2OH（CH3）2NCH2HSCH2CH2NH2OCH2SCH2CH2NH2（CH3）2NCH2CH3SC=CH

7、NO2NHCH3ONCH2SNHCH3NHCH3CHNO2CH340%NaOHCH3NO2CS2KOHO2NCH=CSKSKCH3OHO2NCH=CSCH3SCH3CH3NH2O2NCH=CNHCH3SCH31-甲氨基甲氨基-2-硝基乙烯基甲基硫醚硝基乙烯基甲基硫醚12法莫替丁法莫替丁返回返回脒基硫脲脒基硫脲H2NCNHCNH2NH SCO(CH2Cl)2NSCH2Cl(H2N)2C=NH2NCNH2SNSCH2SCNH2(H2N)2C=NNHClCH2CH2CNNS(H2N)2C=NCH2SCNCH3OHNS(H2N)2C=NCH2SNHOCH3H2NSO2NH2NSCNHH2NHNSNH2NSO2NH2NCH2SCH3OCH3H3COHNNOCH3奧美拉唑NH3CCH3CH3LiTHFNH3CCH3CH3H2O2NH3CCH3CH3OHNO3H2SO4NH3CCH3CH3ONO2CH3ONaCH3OHNH3CCH3CH3OOCH3Ac2ONH3CCH3CH2OAcOCH3NaOHNH3CCH3CH2OHOCH3SOCl2NH3CCH3CH2ClOCH3NNHSOCH3HNH3CCH3CH