復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病的治療現(xiàn)狀及進(jìn)展

1、 1108?臨床薈萃?2021年10月5日第29卷第10期Clinical FocusOct!y!墮!：!專題筆談復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病的治療現(xiàn)狀及進(jìn)展郭曉玲(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液科，河北石家莊050000)摘 要：復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病(acute myelocytic leukemia，AML)患者的治療，仍是臨床面臨的難題?？?結(jié)近期復(fù)發(fā)難治性AML標(biāo)準(zhǔn)化分層治療的現(xiàn)狀，包括新的核酸類似物、去甲基化藥物、以及造血干細(xì)胞移植等方面 的臨床應(yīng)用。另外對(duì)分子靶向藥物的研發(fā)、免疫抗體和免疫調(diào)節(jié)荊等新藥的研發(fā)作出展望。關(guān)鍵詞：白血病，髓樣，急性；造血干細(xì)胞移植；分子靶向治療；免疫調(diào)節(jié) 中圖

2、分類號(hào)：R73372文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1004583X(2021)10110806 doi：103969iissn1004583X202110008Updates in treatment of relapsed and refractory acute myeloid leukemiaGUO Xiao-lingDepartment of Hematology，the Second Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050000，ChinaCorresponding author：GU0 ABSTRACT：How tO

3、treat the relapsed and refractory acute myeloid leukemia(AML)patients is still the most difficult problem tO solve in clinical treatmentThis review summarized the present situation in the standardized stratification treatment in relapsed and refractory AML in the first part，including the new purine

4、analogs， demethylation drugs，and hematopoietic stem cell transplantation(HSCT)In the second part，the further expectation ismade about the study of the molecular targeted drugs，monoclonal antibody，and immunomodulatory agentsKEY WORDS： leukemia，myeloid，acute；hematopoietie stem eell transplantation；mol

5、ecular targeted therapy，immunomodU】ation郭曉玲，女，1972年2月生，現(xiàn)就職 基因，可以進(jìn)行針對(duì)性的治療而取得較好療效，其他 河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液科，副主任醫(yī) 非APL的成年AML患者，雖完全緩解(complete 師、副教授、碩士生導(dǎo)師。1994年畢業(yè)于 remission，CR)率已達(dá)5080，但仍有相當(dāng)一部河北醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)系；2000年獲得分患者難治或復(fù)發(fā)，5年總生存(overall survival，河北醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位；20022005年OS)率僅為4050。如何提高復(fù)發(fā)難治性就讀北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部，獲得博士學(xué)位。AML患者的療效，仍是目前

6、面臨的最大難題。本文總20052007年，進(jìn)入中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院完成博士后研究工作?，F(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)青年結(jié)了近期復(fù)發(fā)難治性AML標(biāo)準(zhǔn)化治療的現(xiàn)狀和新委員，河北省醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)秘書；河北省醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科進(jìn)展。醫(yī)師分會(huì)秘書；河北省醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)青年委員會(huì)組長(zhǎng)。 1治療現(xiàn)狀 長(zhǎng)期從事血液科臨床工作和科研工作，研究領(lǐng)域包括外周血2021年中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)公布了AML(復(fù) 造血干細(xì)胞移植治療各種惡性腫瘤的根底和臨床研究，以及 發(fā)難治性)中國(guó)診療指南1。提出了復(fù)發(fā)難治性 惡性血液系統(tǒng)腫瘤的細(xì)胞免疫治療的根底和臨床研究。發(fā)表AML標(biāo)準(zhǔn)化的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療建議，目前在國(guó)內(nèi)已中文核心期刊20余篇

7、，SCI收錄論文3篇，參編著作7本。 經(jīng)被廣泛推廣應(yīng)用。承當(dāng)河北省自然科學(xué)基金1項(xiàng)，及科技攻關(guān)課題2項(xiàng)，衛(wèi)生廳11診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)復(fù)發(fā)性AML診斷標(biāo)準(zhǔn)：CR后跟蹤工程2項(xiàng)。獲得河北優(yōu)秀醫(yī)學(xué)科技成果獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)2項(xiàng)，外周血重新出現(xiàn)白血病細(xì)胞或骨髓原始細(xì)胞獲得河北省科學(xué)技術(shù)三等獎(jiǎng)3項(xiàng)。0050(除外其他原因如穩(wěn)固化療后骨髓重建等)或 急性髓系白血病(acute myelocytic leukemia，AML)是我國(guó)發(fā)病率最高的白血病類型，目前只有急髓外出現(xiàn)白血病細(xì)胞浸潤(rùn)。除此之外還有分子遺傳 學(xué)復(fù)發(fā)的概念。如果流式細(xì)胞術(shù)檢查發(fā)現(xiàn)少量的免性早幼粒細(xì)胞白血病(acute promyelocytic疫標(biāo)志異常

8、細(xì)胞，提示有微小殘留病變，尚缺乏以診leukemia，APL)因?yàn)橛刑禺愋缘腜MLRARa融合斷復(fù)發(fā)。但是初治時(shí)存在的特異性分子學(xué)或細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)志再次出現(xiàn)，例如初診時(shí)費(fèi)城染色體(Ph)陽(yáng)性的AML患者再次出現(xiàn)Ph，初診時(shí)PMLRARa融萬(wàn)方數(shù)據(jù)!墮盎釜塋!至!旦!旦箜!鲞箜!塑曼!生!塑!Q垡!壁!：墮!：!合基因陽(yáng)性的APL患者再次出現(xiàn)PMLRARa融合 ?AML(復(fù)發(fā)難治性)中國(guó)指南2021年版?共列出了 基因，那么提示為分子遺傳學(xué)復(fù)發(fā)。(2)難治性AML 針對(duì)難治性AML治療的5個(gè)原那么：使用無(wú)交叉耐 診斷標(biāo)準(zhǔn)：標(biāo)準(zhǔn)方案誘導(dǎo)化療2個(gè)療程未獲CR； 藥的新藥組成聯(lián)合化療方案；中大劑量的阿糖

9、胞第1次CR后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)者；第1次CR后6苷(cytarabine，AraC)組成的聯(lián)合方案；造血干細(xì) 個(gè)月后復(fù)發(fā)、經(jīng)原方案再誘導(dǎo)化療失敗者；2次或胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，2次以上復(fù)發(fā)者；髓外白血病持續(xù)存在。HSCT)；使用耐藥逆轉(zhuǎn)劑；新的靶向藥物、免疫12危險(xiǎn)分層和預(yù)后積分根據(jù)危險(xiǎn)度對(duì)AML進(jìn)治療等。在國(guó)內(nèi)，去甲基化藥物治療復(fù)發(fā)難治性 行分層治療是目前AML治療中的重要理念。美國(guó)AML的研究正在廣泛開展，挽救性的異基因造血干 MDV Anderson癌癥中心的報(bào)道說(shuō)明，AML患者細(xì)胞移植(alloHSCT)也在多家中心開展。美

10、國(guó)國(guó) CRl持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短和隨后的挽救治療預(yù)后有密切立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer 關(guān)系。CRl持續(xù)時(shí)間超過(guò)12個(gè)月的患者有較高的Network，NCCN)腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南?Acute 概率到達(dá)CR2，而CRl持續(xù)時(shí)間6個(gè)月的患者只 Myeloid Leukemia Version 2，2021?也列出了臨床可 有20左右的患者可以到達(dá)CR2。隨后歐洲學(xué)者提用的挽救性化療方案，并在新的分子靶向藥物，新的 出了歐洲預(yù)后指數(shù)(European Prognostic Index， 免疫藥物，化療增敏藥物等多個(gè)方向有更多的探索。 EPI)口，包括：高齡，C

11、Rl持續(xù)時(shí)間短，最初診斷時(shí)發(fā)13I常用挽救性化療方案 國(guó)內(nèi)?指南?中建議 現(xiàn)不良核型，之前已經(jīng)進(jìn)行過(guò)骨髓移植。近期EPI根據(jù)患者的年齡，身體狀況，以及早、晚期復(fù)發(fā)等因 積分又參加了FLT3突變作為一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后不良素選擇不同的化療方案，對(duì)于年齡60歲的患者，建議 差，OS 12，EFS 12。EPI積分分別預(yù)測(cè)1年5 采用臨床試驗(yàn)，積極的支持治療或預(yù)激方案。在我 年OS：o6分(預(yù)后良好組)OS 7046；79分 國(guó)指南中早期復(fù)發(fā)定義為6個(gè)月，美國(guó)NCCN定義 (預(yù)后中等組)OS 4918；1014分(預(yù)后不良早期復(fù)發(fā)為12個(gè)月。國(guó)內(nèi)?指南?還詳細(xì)列舉了常 組)0S 164。見表1。 用的挽救

12、性化療方案的具體劑量。這些挽救性化療方案已經(jīng)廣泛的應(yīng)用于復(fù)發(fā)難治性AML的治療，表1復(fù)發(fā)AML的預(yù)后積分但整體療效仍然很差，再次獲得CR的時(shí)機(jī)只有30445，1年的OS率低于10，中位生存期只 有4個(gè)月。美國(guó)NCCN指南中列出的挽救方案包 括：克拉屈濱+AraC+GCSF米托葸醌或伊達(dá) 比星；大劑量AraC(如果以往未曾應(yīng)用)蒽環(huán) 類藥物；Flu+AraC+G-CSF伊達(dá)比星；足葉 乙甙+AraC米托蒽醌；氯法拉濱(Clofarabine， Clo)+AraC+GCSF；并對(duì)不能耐受強(qiáng)烈化療的患 者建議采用低劑量AraC或去甲基化藥物。13。2新的化療藥物 核苷類似物是研究較多的 化療藥物。核

13、苷類似物在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化成具有活性的 代謝產(chǎn)物(三磷酸核苷類似物)，通過(guò)與生理核苷相 競(jìng)爭(zhēng)，抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)凋亡。Flu與Ara-C的方注：串聯(lián)重復(fù)(ITD)案已經(jīng)廣泛用于AML的挽救性治療并取得較好療13 治療原那么和策略 中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì) 效，在國(guó)內(nèi)也得到廣泛應(yīng)用。國(guó)內(nèi)由上海瑞金醫(yī)院萬(wàn)方數(shù)據(jù)?臨床薈萃?2021年10月5日第29卷第10期Clinical Focus，October 5，2021，Vol 29，No10發(fā)起的前瞻性、多中心探討FLAG方案用于治療中 AML患者給予DAC治療、支持治療或小劑量Ara 國(guó)復(fù)發(fā)難治性AML患者研究早期結(jié)果也顯示， C治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在485例初治

14、老年AML患者中， FLAG方案治療復(fù)發(fā)難治性AML患者CR率到達(dá) DAC治療ORR為178和中位OS 77個(gè)月，均顯4975。著高于對(duì)照組。還有報(bào)道對(duì)12例復(fù)發(fā)難治性AML Clo是兼有Flu和克拉屈濱優(yōu)勢(shì)的新一代的嘌患者以20 mgm_2d-1的劑量連續(xù)治療5天后聯(lián) 呤核苷類似物，通過(guò)抑制核苷酸復(fù)原酶和DNA聚合合吉妥單抗單抗3 mgm1d，第6，9，12天治 酶來(lái)抑制癌細(xì)胞增殖。在I期臨床試驗(yàn)中對(duì)Clo療，5例患者獲得CR(42)。以上研究均提示DAC 的最大耐受劑量、毒性和在復(fù)發(fā)難治性AML患者與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用治療AML平安有效，去甲基化 的療效進(jìn)行了臨床觀察，結(jié)果說(shuō)明，隨著Clo劑

15、量遞藥物聯(lián)合化療可增加化療藥物抗白血病作用，并能增未見到劑量限制性毒性反響(dose-limiting促進(jìn)血小板恢復(fù)1“。 toxicities，DLT)，同時(shí)對(duì)復(fù)發(fā)難治性AML有較高國(guó)內(nèi)多家醫(yī)院開展了DAC治療成人AML，方 的治療活性。Scappini等r61應(yīng)用GCLAC方案(Clo寶枝等n鑰報(bào)道了15例成人AML患者，單藥應(yīng)用+高劑量AraC和GCSF)治療47例復(fù)發(fā)難治性 DAC劑量為20 mgm2，連用5天，結(jié)果顯示oR 3AML患者，2447(51)獲得CR，547(105)獲 例，局部緩解5例，ORR為533。這15例患者中 得局部緩解。期前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究比擬了 12例屬

16、于復(fù)發(fā)難治性患者，其中6例有效。目前國(guó) Clo+AraC聯(lián)合方案和單用AraC方案對(duì)320例復(fù) 內(nèi)針對(duì)復(fù)發(fā)難治性以及老年性AML最常用的方案 發(fā)難治性AML患者的療效，結(jié)果說(shuō)明Clo+AraC 是DAC+半量CAG方案，朱雨等161應(yīng)用小劑量 的總體緩解率(ORR)是469，明顯高于單用Ara DAC每天15 mgm2聯(lián)合改進(jìn)CAG方案(DAC第1C組的22917。上述研究結(jié)果顯示了Clo在復(fù)發(fā) 5天，Acla 10 mgd，第36天，AraC每次10難治性AML治療中的作用，當(dāng)前正在進(jìn)行的研究將mgm2，12小時(shí)1次，第39天，GCSF 150“g每 進(jìn)一步驗(yàn)證其聯(lián)合其他藥物和新藥的療效。天

17、2次，第0天至白細(xì)胞大于20109L停用)治療 其他新核苷酸類似物有：曲沙他濱，沙帕他濱、50例老年初診AML患者，一個(gè)療程后48例可評(píng)估 艾西拉濱等。在一項(xiàng)曲沙他濱的I期臨床擴(kuò)大試患者總有效率875，早期病死率4，顯示了良好 驗(yàn)中采用單藥(12 mgmqd-1)x5 d連續(xù)靜脈 的療效和耐受性。其后總結(jié)治療23例復(fù)發(fā)難治性 滴注的方法治療48例難治性AML患者，取得15AML，初步統(tǒng)計(jì)CR率30，總有效率65，治療3CR率，中位OS為12個(gè)月，并建議進(jìn)行曲沙他濱的 例初治AML老年患者中，CR 2例，無(wú)效1例；高 期臨床研究8-。沙帕他濱和艾西拉濱已進(jìn)入單獨(dú) 然n7和于洪霞等口胡采用該方案治

18、療復(fù)發(fā)難治性 用于老年初治復(fù)發(fā)AML和復(fù)發(fā)難治性AML的 AML患者，取得相似結(jié)果。此外還有DAC聯(lián)合 期臨床試驗(yàn)。此外，2021年12月，胞嘧啶核苷類 HA(AraC+高三尖杉酯堿)、GHA(GCSF+高三 藥物5一阿扎胞苷(5一Azacitidine，AZA)，也在歐盟獲 尖杉酯堿+AraC)方案治療AML的多個(gè)臨床報(bào)道。 得了批準(zhǔn)，成為歐洲第一個(gè)可顯著延長(zhǎng)中危一2和高 以上臨床試驗(yàn)均說(shuō)明小劑量的DAC合并改進(jìn)CAG 危骨髓增生異常綜合征(MDS)和AML患者總生存 方案對(duì)復(fù)雜難治AML及老年、高危AML患者的療 期的治療藥物口。1川。 效令人鼓舞，有待于迸一步臨床推廣。133 去甲基化藥

19、物 地西他濱(DAC)是去甲基 134 HSCT 由于復(fù)發(fā)難治性AML患者生存 化機(jī)制研究中最為明確的一種藥物，最早的DAC一 期短，預(yù)后差，因此HSCT仍是復(fù)發(fā)難治性AML 項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)于2004年進(jìn)行，結(jié)果顯示15 mgm2 唯一的根治手段。國(guó)內(nèi)外多家移植中心對(duì)復(fù)發(fā)難 的劑量應(yīng)用10天有最正確的治療反響率，到達(dá)65， 治性AML的HSCT治療進(jìn)行了嘗試19|，取得初步 而且不良反響可耐受。隨后開展了多家期臨床試 的成效。Nemecek等口叩報(bào)道該中心58例復(fù)發(fā)難治 驗(yàn)，其中Cashen等1幻的研究顯示，對(duì)平均年齡74 性AML的alloHSCT，移植時(shí)處于OR狀態(tài)的患者 歲，中位白血病細(xì)

20、胞比例50的55例老年性AML， 5年無(wú)白血病生存(LFS)為58，復(fù)發(fā)率為42。 單藥DAC 20 mgm_2d_1治療5天，到達(dá)了25 而移植前處于未緩解狀態(tài)下的患者LFS僅為22， 的緩解率，并有29的患者疾病穩(wěn)定未進(jìn)展。其他 復(fù)發(fā)率高達(dá)55。國(guó)內(nèi)王靜波等2嵋報(bào)道了45例復(fù) 的期臨床試驗(yàn)采用DAC單藥以及聯(lián)合安吖啶或 發(fā)難治性AML挽救性alloHSCT，預(yù)處理前骨髓 去甲氧柔紅霉素治療復(fù)發(fā)AML，結(jié)果證實(shí)有效。在 中幼稚細(xì)胞中位數(shù)為0360。供者來(lái)源包括：同胞人 期臨床試驗(yàn)中Kantarjian等1 33比擬了初治老年 類白細(xì)胞抗原(HLA)配型66相合移植6例，非血萬(wàn)方數(shù)據(jù)?臨床薈萃

21、?2021年10月5日第29卷第10期Clinical Focus，October 5，2021。Vol 29，No10緣關(guān)系移植9例，單倍體移植30例。預(yù)處理方案：改 有研究顯示來(lái)妥替尼聯(lián)合化療方案可提高患者緩解 良BuCy(白消安+環(huán)磷酰胺)方案20例，大劑量率，但遠(yuǎn)期效果未知，目前來(lái)妥替尼已進(jìn)入期臨床試 AraC+BuFlu 16例，F(xiàn)LAGRIC BuCy方案6例， 驗(yàn)，主要用于復(fù)發(fā)難治性AML患者的挽救性治療。 全身照射(TBI)Cy 2例，TBIFlu方案1例，45例 期試驗(yàn)中期數(shù)據(jù)顯示25，單用AC220對(duì)治療 患者中29例存活，3年總存活率及無(wú)病存活率分別 復(fù)發(fā)或難治性AML患

22、者ORR 71，OS超過(guò)20 為626及602。國(guó)內(nèi)另外一家移植中心也報(bào)道 周。AC220聯(lián)合化療藥物治療正在臨床試驗(yàn)評(píng)估 了對(duì)復(fù)發(fā)AML患者的挽救性移植結(jié)果22I：89例首 中，其療效和平安性還需進(jìn)一步臨床評(píng)價(jià)?？偟膩?lái) 次復(fù)發(fā)成人AML患者，其中復(fù)發(fā)后接受單倍體外周 說(shuō)，AC220對(duì)大多數(shù)FLT3一ITD突變的復(fù)發(fā)難治性 造血干細(xì)胞移植(HaploPBSCT)治療者53例，接受 AML患者有良好的療效，成功銜接至HSCT的可能 去甲氧柔紅霉素一中劑量AraC(IDAMidAraC)或 性大。舒尼替尼等也是目前研究的FLT3抑制 米托蒽醌一中劑量AraC(MAMidAraC)方案繼續(xù) 劑z“。

23、舒尼替尼對(duì)自體造血干細(xì)胞移植(autologous 化療者26例，再次CR率分別為867(4653)和 hematopoietic stem cell transplantation，AHSCT)后381(923)，接受HaploPBSCT治療者和接受化 復(fù)發(fā)的FLT3一ITD+AML患者的療效卻不盡人意。 療者36個(gè)月的疾病進(jìn)展后存活(SPP)率分別為 23法尼酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(FTI) FTIs通過(guò)抑434(2353)和115(326)，接受HaploPBSCT 制法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶阻止Ras蛋白的法尼基化、裂 治療的53例患者中，有46例獲得再次CR。在這46 解和羧甲基化修飾，使其失去生

24、物活性，從而抑制細(xì)例患者中，有6例(131)因AML再次復(fù)發(fā)而死 胞生長(zhǎng)、血管生成，誘導(dǎo)凋亡，成為一類有希望的新 亡；有17例(378)因發(fā)生移植物抗宿主病 的治療AML藥物。Tipifarnib和Lonafarnib是目 (GVHD)合并重癥感染而死亡17。1 9f。盡管allo- 前兩種應(yīng)用于血液腫瘤的FTIs，已經(jīng)開展了相關(guān)的 HSCT治療復(fù)發(fā)難治性AML取得喜人的療效，但 臨床試驗(yàn)。Tipifarnib聯(lián)合IA(去甲柔紅霉素+Ara 最正確供者，預(yù)處理方案以及移植后復(fù)發(fā)防治手段的 C)方案治療初治AML或高危MDS患者CR率為 選擇目前仍無(wú)定論。 64，中位oS為17個(gè)月，和單用IA方

25、案比擬可以2 復(fù)發(fā)難治性AML患者新藥研發(fā)進(jìn)展 延長(zhǎng)CR持續(xù)時(shí)間，取得肯定的療效H川。但也有臨21組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑 伏林司 床試驗(yàn)數(shù)據(jù)并不樂(lè)觀，Tipifarnib聯(lián)合低劑量AraC 他是世界上第一個(gè)HDAC抑制劑的新型抗癌藥物， 的臨床試驗(yàn)，未能改善緩解率，也無(wú)法提高治療反響 于2006年獲得美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上 和生存率。故該藥要取得治療上的突破仍需更多臨 市，并用于治療轉(zhuǎn)移性皮膚T細(xì)胞淋巴瘤。2021年 床試驗(yàn)的分析研究。Lonafarnib是一種人工合成的 美國(guó)MD Anderson癌癥中心進(jìn)行的I期臨床試驗(yàn) 特異的具有口服生物活性的法尼?；D(zhuǎn)移酶競(jìng)爭(zhēng)性

26、 說(shuō)明，伏林司他對(duì)復(fù)發(fā)或難治性AML及MDS患者 抑制劑，臨床上對(duì)其研究較少。I期研究說(shuō)明， 有效，隨后進(jìn)行的伏林司他聯(lián)合AraC和去甲氧柔 Lonafarnib對(duì)繼發(fā)性AML老年患者僅有有限的作 紅霉素治療初發(fā)AML的期臨床研究顯示2引，患 用。有待于大規(guī)模針對(duì)性臨床試驗(yàn)進(jìn)一步了解其療 者耐受性好，可提高CR率總反響率為85，而且在 效2引。57號(hào)染色體畸變或FLT3基因突變的患者中CR 24哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian Target 率有提高的趨勢(shì)，提示有必要在復(fù)發(fā)性AML患者中 of Rapamycin，mTOR)抑制劑mTOR抑制劑包括 觀察伏林司他聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療藥物的療效

27、。另外一種 雷帕霉素和坦西莫司(Temsirolimus，CCI一779)等。 HDAC抑制劑丙戊酸和維甲酸類藥物聯(lián)合使用，可 Amadori等29研究報(bào)道，坦西莫司聯(lián)合Clo治療53 以克服APL的耐藥發(fā)生。 例老年AML復(fù)發(fā)患者取得良好的ORR(21)及中22 FMS樣酪氨酸激酶3(FLT3)抑制劑目前出 位DFS(35個(gè)月)，同時(shí)證明相關(guān)的靶點(diǎn)阻滯與臨床 現(xiàn)的多種FLT3抑制劑主要包括來(lái)妥替尼、反響率高度相關(guān)。 Quizartinib(AC220)和舒尼替尼。正在進(jìn)行的一項(xiàng) 法國(guó)學(xué)者Park等口叩報(bào)道了依維莫司聯(lián)合大劑 隨機(jī)研究中，118例新診斷的具有FLT3突變的非量化療治療28例65

28、歲以下復(fù)發(fā)的AML患者的I APL患者在4個(gè)療程的化療結(jié)束后接受28天的來(lái)期臨床試驗(yàn)，依維莫司口服劑量為1070 mg，第1 妥替尼治療，結(jié)果說(shuō)明來(lái)妥替尼組與對(duì)照組比擬CR7天，聯(lián)合3+7天的DA方案。結(jié)果顯示68的患 率(92VS 90)、兩年累計(jì)復(fù)發(fā)率(47VS 55)和者到達(dá)CR，提示依維莫司可能成為難治AML有希2年OS率方面有適當(dāng)?shù)母纳?50VS 47)2 4|。還 望的臨床藥物。萬(wàn)方數(shù)據(jù)!墮壓莖莖!至!旦!旦筮!鲞筮!塑墾!i!堡!堅(jiān)!Q!竺!墮!：!125氨肽酶抑制劑 氨肽酶可選擇性降解AML細(xì) 致畸性減少。2005年12月27日，美國(guó)FDA正式批 胞的氨基酸，Tosedosta

29、t是M117氨肽酶類家族口 準(zhǔn)來(lái)那度胺用于治療5q一伴或不伴附加細(xì)胞遺傳學(xué) 服抑制劑，對(duì)復(fù)發(fā)難治性的老年AML有效。在荷 異常的輸血依賴性低危和中危MDS患者。后來(lái)那 蘭進(jìn)行的一項(xiàng)針對(duì)Tosedostat的I、期臨床研究 度胺被應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤和復(fù)發(fā)難治性慢性淋 中，對(duì)復(fù)發(fā)性AMI。、老年人AML和MDS的患者應(yīng) 巴細(xì)胞白血病。來(lái)那度胺對(duì)復(fù)發(fā)AML患者的I期 用Tosedostat治療，總反響率為27。美國(guó)MD 臨床試驗(yàn)顯示，在31例復(fù)發(fā)AML患者單用來(lái)那度 Anderson癌癥中心報(bào)道的應(yīng)用Tosedostat治療復(fù) 胺可以使16的患者到達(dá)CR，其中3個(gè)具有異常核 發(fā)難治性老年AML的期隨

30、機(jī)多中心臨床試驗(yàn) 型的患者均到達(dá)了遺傳學(xué)緩解，來(lái)那度胺可以預(yù)防中，分別口服120 mg和240 mg的Tosedostat，患者AML患者移植后的復(fù)發(fā)34|。以上研究提示來(lái)那度 的ORR和OS均明顯較對(duì)照組提高和延長(zhǎng)，不良反胺對(duì)復(fù)發(fā)AML有一定作用，聯(lián)合方案療效有待于進(jìn)應(yīng)可耐受31|。Tosedostat的期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行 一步臨床試驗(yàn)證實(shí)。中。雖然目前復(fù)發(fā)難治性AML仍面臨很多難題，26免疫治療吉妥單抗(gemtuzumab但是已經(jīng)有了長(zhǎng)足的進(jìn)步，除了傳統(tǒng)的挽救性治療 ozogamicin)是研究最多的治療AML的單克隆抗方案外，像DAC，Clo等新藥越來(lái)越廣泛的應(yīng)用于臨 體。多項(xiàng)I臨床試

31、驗(yàn)證實(shí)了其單藥應(yīng)用的平安性和有 床，取得了令人鼓舞的成果，骨髓移植技術(shù)的不斷發(fā) 效性。早期有關(guān)吉妥單抗治療老年第1次復(fù)發(fā)展也挽救了很多復(fù)發(fā)難治性AML的患者。另外多 AML患者的多中心期臨床試驗(yàn)說(shuō)明，單用吉妥單 種分子靶向藥物、單克隆抗體及免疫調(diào)節(jié)劑的大規(guī) 抗的CR率可達(dá)296。這些研究報(bào)道使吉妥單抗模臨床試驗(yàn)的開展，為進(jìn)一步提高復(fù)發(fā)難治性 于2000年5月被FDA批準(zhǔn)用于治療年齡60歲的 AML的療效提出了光明的前景。 第1次復(fù)發(fā)的AML患者。然而美國(guó)西南腫瘤組織 參考文獻(xiàn)： (SWOG)的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)對(duì)生存沒有改善，反1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)。急性髓系白血病(復(fù)發(fā)難治性)中國(guó)診而因?yàn)楦?/p>

32、靜脈閉塞病的發(fā)生增加了早期病死率。因療指南(201i版)J中華血液學(xué)雜志，2021，32(12)：887888此導(dǎo)致其在2021年退出美國(guó)和許多其他國(guó)家的市E23 Giles F，Verstovsek S，GarciaManero G，et a1Validation of the European Prognostic Index for young adult patients with場(chǎng)。然而這一結(jié)論一直存在爭(zhēng)議。法國(guó)急性白血病acute myeloid leukemia in first relapseJBr J Haematol，協(xié)會(huì)發(fā)表了一項(xiàng)應(yīng)用吉妥單抗的期開放性研究，2006，13

33、4(1)：58-60280例患者分為兩組，對(duì)照組為標(biāo)準(zhǔn)的DA(柔紅霉3Perrot A，Luquet I，Pigneux A，et a1Dismal prognostic value素+AraC)方案，試驗(yàn)組為DA+吉妥單抗，試驗(yàn)組of monosomal karyotype in elderly patients with acute myeloid于第1、4、7天加用吉妥單抗3 mgm2。并在穩(wěn)固治 leukemia：a GOELAMS study of 186 patients with unfavorable療期問(wèn)加用該藥。兩組的CR率和治療相關(guān)病死率eytogenetic abnor

34、malitiesJBlood，2021，i18(3)：679685 4Chevallier P，Labopin M，Turlure一，et a1A new leukemia相似，但聯(lián)合用藥組2年的EFS是408，對(duì)照組為prognostic scoring system for refractoryrelapsed adult acute171；說(shuō)明吉妥單抗聯(lián)合化療對(duì)于初發(fā)的老年myelogeneous leukaemia patients：a GOELAMS studyJAML仍具有優(yōu)勢(shì)口引。Burnett等333報(bào)道了495例Leukemia，2021，25(6)：939944不適合應(yīng)用強(qiáng)

35、烈化療的AML患者，應(yīng)用吉妥單抗55沈志祥FLAG方案治療復(fù)發(fā)、難治性急性髓系白血病J中 mgm2和小劑量AraC聯(lián)合方案，吉妥單抗治療組華血液雜志，2021，32(1)12 CR明顯高于對(duì)照組(30VS 17)。綜合以上文獻(xiàn)6Seappini B，Gianfaldoni G，Caraeciolo F，et a1Cytarabine andclofarabine after high-dose cytarabine in relapsed or refractory報(bào)道，提示老年復(fù)發(fā)AML患者可獲益于含有吉妥單AML patientsJAm J Hematol，2021，87(12)：1047

36、1051抗的治療方案。吉妥單抗單藥作用可能有限，而聯(lián)7Faderl S，Wetzler MRizzieri D，et a1Clofarabine plus合化療可能提高患者的反響率和總生存率，對(duì)復(fù)發(fā)cytarabine compared with eytarabine alone in older patients性AML的治療，特別是移植前的橋接治療有益。而 with relapsed or refractory acute myelogenous leukemia： 肝靜脈閉塞病等不良反響可能通過(guò)分次小劑量給藥 results from the CLASSIC I TrialJJ Clin

37、 Oncol，2021，30 得到防止。 (20)：249224998Roboz GJ，Giles FJ，Ritchie EK，et a1Phase I1I study of免疫調(diào)節(jié)劑來(lái)那度胺是第2代免疫調(diào)節(jié)藥物，continuous infusion troxacitabine in refractory acute myeloid為沙利度胺的4一氨基一戊二酞基衍生物，這一化學(xué)結(jié)leukemiaJJ Clin Oneol，2007，25(1)：1015構(gòu)改變使其化學(xué)性質(zhì)比沙利度胺更穩(wěn)定且具有更強(qiáng)9Kantarjian H，GareiaManero G，0Brien S，et a1Phase

38、I的抑制血管生成和免疫調(diào)節(jié)作用，而且神經(jīng)毒性和clinical and pharmacokinetic study of oral sapacitabine in萬(wàn)方數(shù)據(jù)?臨床薈萃?2021年10月5日第29卷第10期Clinical Focus，October 5，2021，Vol 29，No10 patients with acute leukemia and myelodysplastic syndrome Z2042210J3J Clin Oneol，2021，28(2)：285291 243 Levis M，Ravandi F，Wang ES，et a1Results from a

39、randomized 101Fenaux P，Mufti GJ，Hellstr6mLindberg E，at a1Azacitidine trial of salvage chemotherapy followed by lestaurtinib for prolongs overall survival compared with conventional carepatients with FLT3 mutant AML in first relapseJBlood，regimens in elderly patients with low bone marrow blast count

40、2021，117(12)：3294-3301acute myeloid leukemiaJJ Clin Oncol，2021，28(4)：562 z53 Cortes J，Perl A，Smith C，et a1A phaseopenlabel。AC220569 monotherapy efficacy(ACE)study in patients with acute1 iPlatzbecker U，Wermke M，Radke J，et a1Azacitidine formyeloid leukemia(AML)with FLT3一ITD activated mutations：treatm

41、ent of imminent relapse in MDS or AML patients after interim resultsJ1Haematologiea，2021，96(s2)：426allogeneie HSCT：results of the RELAZA trialJLeukemia， 261 Ravandi F，Cortes JE，Jones D，et a1Phase III study of2021，26(3)：381389 combination therapy with soraienib，idaruhicin，and cytarabine121Cashen AF，S

42、chiller GJ，ODonnell MR，et a1Muhicenter，in younger patients with acute myeloid leukemiaJJ Clinphasestudy of decitabine for the firstline treatment of older Oncol，2021，28(11)：1856-1862patients with acute myeloid leukemiaJJ Clin Oncol，2021，28 27Jabhour E，Kantariian H，Ravandi F，et a1A phase 1-2 study of

43、(4)：556561a farnesyltransferase inhibitor，tipifarnib，combined with 131 Kantarjian HM，ThomasXG，Dmoszynska A，et a1idarubicin and cytarabine for patients with newly diagnosed Multicenter，randomized，open-label，phase nl trial of decitabineacute mydoid leukemiaand highriskmyelodysplasticversus patient cho

44、ice，with physician aAdvice，of either syndromeJ1Cancer，201l，117(6)：12361244supportive care or lowdose cytarabine for the treatment of 28Ravoet C，Mineur P，Robin V，et a1Farnesyl transferase older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia inhibitor(10nafarnib)in patients with myelodysplastic

45、J1J Clin Oncol，2021，30(21)：26702677 syndrome or secondary acute myeloid leukaemia：a phase 11r14Malik P，Cashen AFDecitabine in the treatment of acutestudyJ1Ann Hematol，2021，87(11)：881885myeloid leukemia in elderly patientsJCancer Manag Res， 291 Amadori S，Stasi R，Martelli AM，et a1Temsirolimus，an2021，6

46、：53-61mTOR inhibitor，in combination with lowerdose clofarabine as 153方寶枝，何廣勝，吳德沛，等地西他濱治療成人急性髓細(xì)胞白salvage therapy for older patients with acute myeloid 血病的臨床觀察J腫瘤，2021，31(11)：10221025leukaemia：results of a phase IGIMEMA study(AML一161朱雨，錢思軒，李建勇?地西他濱治療老年初診急性髓系白血1107)JBr J Haematol，2021，156(2)：205212 病的多

47、中心、開放性、期臨床試驗(yàn)(注冊(cè)試驗(yàn)DACO一016)?30Park S，Chapuis N，Saint Marcoux F，et a1A phase lb 解讀J1中華血液學(xué)雜志，2021，34(1)8385 GOELAMS study of the mTOR inhibitor RAD001 in171高然，張蕊，于錦香，等地西他濱聯(lián)合半量CAG方案治療老 association with chemotherapy for AML patients in first 年性及復(fù)發(fā)難治性急性髓細(xì)胞白血病的療效分析J中國(guó)醫(yī)relapseJLeukemia，2021，27(7)：14791486 科大學(xué)學(xué)報(bào)，2021，42(6)：515517311 Cortes J，F(xiàn)eldman E，Yee K，et a1Two dosing regimens of181于洪霞，何娟地西他濱聯(lián)合CAG方案治療復(fù)發(fā)難治性急性tosedostat in elderly patients with relapsed or refractory acute髓系白血病的臨床觀察J1白血病淋巴瘤，2021，23(3)：152 myeloid leukae