抗生素的臨床應(yīng)用[1]

1、XXX醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院ICU一一 抗生素的分類抗生素的分類二二 抗生素治療的策略抗生素治療的策略三三 常見耐藥致病菌的防治對策常見耐藥致病菌的防治對策1907年Gelmon首先報道磺胺藥1929年Fleming發(fā)現(xiàn)青霉素1940年Florey、Chain將青霉素用于臨床1944年以后鏈霉素、土霉素、氯霉素、萬古霉素等相繼被發(fā)現(xiàn)1959年發(fā)現(xiàn)青霉素及-內(nèi)酰胺抗生素母環(huán)，合成了半合成-內(nèi)酰胺抗生素1969年-內(nèi)酰胺酶抑制劑開始研制80年代后人工合成了喹諾酮類抗生素并廣泛應(yīng)用于臨床-內(nèi)酰胺類抗生素氨基糖苷類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素多肽類抗生素喹諾酮類抗生素四環(huán)素類抗生素氯霉素類抗生素林

2、可霉素和克林霉素青霉素類頭孢菌素類其它-內(nèi)酰胺類抗生素 頭霉素類 碳青霉烯類 單環(huán)類 氧頭孢烯類 -內(nèi)酰胺酶抑制劑一青霉素G： 用于革蘭陽性菌、革蘭陰性球菌、嗜血桿菌屬及各種致病螺旋體感染。對革蘭陽性厭氧桿菌、白喉桿菌、炭疽桿菌、消化球菌及李斯特菌屬也敏感。 鉀鹽不可靜脈推注。 口服易被青霉素酸破壞。二苯氧青霉素： 青霉素V 非奈西林 芬貝西林 丙匹西林 抗菌譜同青霉素，耐酸，口服吸收好。三耐酶青霉素： 甲氧西林 苯唑西林 雙氯西林 主要用于產(chǎn)青霉素酶的金葡菌和凝固酶陰性葡萄球菌感染。四氨基青霉素： 氨芐西林 阿莫西林 阿莫西林+棒酸 (力百汀) 氨芐西林+舒巴坦 (優(yōu)立新) 廣譜，不耐酶，對

3、革蘭陰性菌耐藥。五五抗假單胞菌青霉素抗假單胞菌青霉素： 對假單胞菌有明顯抗菌活性，對大多數(shù)革蘭陰性菌、陽性菌也有良好作用 羧芐西林、 替卡西林、替卡西林+棒酸 ( 特美汀) 阿洛西林（阿樂欣）、 美洛西林（美朋）、 哌拉西林、哌拉西林+他唑巴坦（特治星、聯(lián)邦他唑仙 ) 第一代頭孢菌素：對青霉素酶穩(wěn)定，但可被許多革蘭陰性菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶破壞，僅用于產(chǎn)青霉素酶金葡菌及某些革蘭陰性菌感染。 頭孢噻吩（先鋒I號) 頭孢噻啶（先鋒II號) 頭孢氨芐、頭孢羥氨芐（先鋒IV號) 頭孢唑啉（先鋒V號) 頭孢拉定（泛捷復(fù)、先鋒VI號） 第二代頭孢菌素類：對革蘭陽性菌的活性與第一代相似，對革蘭陰性菌的作用強(qiáng)于第

4、一代，腎毒性較第一代小。 頭孢孟多 頭孢呋新（西力欣、呋樂新、明可欣） 頭孢克羅（希刻勞） 頭孢丙烯（施復(fù)捷) 頭孢尼西 頭孢雷特 頭孢替安等。 第三代頭孢菌素：對革蘭陽性菌作用遜于第一、二代頭孢菌素，但對革蘭陰性菌作用優(yōu)于第二代，其中一些藥物有較強(qiáng)的抗綠膿桿菌作用，腎毒性較第二代少見， 頭孢噻肟（凱福隆) 頭孢地嗪（莫敵) 頭孢曲松（羅氏芬、菌必治） 頭孢他啶（凱復(fù)定、復(fù)達(dá)欣） 頭孢哌酮（先鋒必）、頭孢哌酮+舒巴坦（舒普深） 頭孢妥侖匹酯（美愛克） 頭孢布烯（先力騰） 頭孢特侖酯（富山龍）。第四代頭孢菌素：抗革蘭陰性菌作用與第三代頭孢菌素相似，但抗革蘭陽性菌作用優(yōu)于第三代頭孢菌素頭孢吡肟（馬

5、斯平）。頭霉素類抗生素：抗菌譜廣，對革蘭陰性菌作用較強(qiáng)，對多種-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。頭孢西?。栏Ｏ桑╊^孢美唑（先鋒美它醇）頭孢米諾（美士靈）碳青霉烯類抗生素：抗菌譜極廣，對革蘭陰性和陽性菌、需氧菌和厭氧菌、及多重耐藥或產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌皆有良好作用。亞胺培南西司他?。ㄌ┠埽┟懒_培南（美平）帕尼培南倍他美隆（克倍寧）單環(huán)類抗生素：對革蘭陰性菌作用強(qiáng)，對多種質(zhì)粒介導(dǎo)和染色體介導(dǎo)的-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。主要應(yīng)用于臨床的是氨曲南（君刻單）。-內(nèi)酰胺酶抑制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑：包括克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦。氧頭孢烯類抗生素氧頭孢烯類抗生素：拉氧頭孢、氟氧頭孢。特點(diǎn)：水溶性好，性質(zhì)穩(wěn)定；抗菌譜廣，對葡萄球菌屬、需氧革

6、蘭陰性桿菌均具良好抗菌活性，某些品種對結(jié)核分枝桿菌及其它分枝桿菌屬有作用。由鏈霉素菌屬的培養(yǎng)濾液中獲得的，如鏈霉素、卡那霉素、妥布霉素等。由小單孢菌屬的濾液中獲得的，如慶大霉素、西索米星等。半合成氨基糖苷類，如阿米卡星、奈替米星（力確興）衣替米星（悉能）等?？咕V窄，主要用于需氧革蘭陽性菌與陰性球菌、厭氧菌及菌團(tuán)菌、胎兒彎曲菌、衣原體和支原體等。根據(jù)內(nèi)酯環(huán)的不同，分為14環(huán)、15環(huán)、16環(huán)三類。14環(huán) 紅霉素、羅紅霉素（羅力得）、利菌沙等。15環(huán) 阿奇霉素（希舒美）。16環(huán) 螺旋霉素、麥迪霉素、美歐卡霉素、交沙霉素、克拉霉素（克拉仙）等?？咕V并不廣，但抗菌作用強(qiáng)，屬殺菌劑，常用的有：多粘菌素

7、多粘菌素：對絕大多數(shù)腸道內(nèi)的正常菌群有強(qiáng)大的抗菌作用，對所有的革蘭陽性菌耐藥。萬古霉素（穩(wěn)可信、去甲萬古霉素萬古霉素（穩(wěn)可信、去甲萬古霉素)：對各種革蘭陽性菌有強(qiáng)大的抗菌作用，包括MRSA、MRSE和腸球菌。替考拉寧（他格適替考拉寧（他格適)： ： 用于各種嚴(yán)重的革蘭陽性菌感染，包括不能用于青霉素類和頭孢菌素類其它抗生素者。桿菌肽桿菌肽：對革蘭陽性菌特別是金葡菌和各種鏈球菌有強(qiáng)大抗菌作用，革蘭陰性桿菌全部耐藥。 第一代：萘啶酸，抗菌譜狹窄，僅對部分大腸桿菌等革蘭陰性菌有效。第二代：吡哌酸，對革蘭陰性桿菌的作用也包括了部分綠膿桿菌。第三代：對革蘭陰性桿菌包括綠膿桿菌有活性，對革蘭陽性球菌也有一定

8、抗菌活性。包括氟哌酸、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、洛美沙星、氟羅沙 星等。第四代: 對包括厭氧菌在內(nèi)的革蘭陽性菌和革蘭陰性菌都顯示出廣泛的抗菌活性。主要有左氧氟沙星，臨床常用的有利復(fù)星，來立信，可樂必妥 ，天坤等?？咕V廣，除常見的致病菌外，一些立克次體屬、支原體屬、衣原體屬、非典型的分支桿菌屬和阿米巴原蟲對四環(huán)素類敏感。主要用藥包括：金霉素、土霉素、四環(huán)素、多西環(huán)素（強(qiáng)力霉素）、甲烯土霉素和米諾環(huán)素等。為廣譜抑菌劑，一般對革蘭陰性菌作用較革蘭陽性菌強(qiáng)。梅毒螺旋體、鉤端螺旋體、支原體、衣原體等也敏感。對分枝桿菌、病毒、真菌和原蟲無效。主要應(yīng)用的有氯霉素和甲砜霉素。對金葡菌（包括產(chǎn)酶株）、表皮

9、葡萄球菌、溶血性鏈球菌、肺炎球菌和草綠色鏈球菌均具有極強(qiáng)的抗菌活性。各種厭氧菌包括消化球菌、消化鏈球菌、脆弱類桿菌及大多數(shù)放線菌屬對本類藥物敏感。臨床常用的有特麗仙、力派。一一 轉(zhuǎn)換治療（轉(zhuǎn)換治療（switch therapy）的策略的策略 1）序貫治療（sequential therapy） 病情穩(wěn)定，其抗菌治療即從靜脈改為口服用藥，靜脈與口服都能達(dá)到相似的血清濃度。 多西環(huán)素、喹諾酮類藥物 2） 降級治療（step down therapy） 口服用藥血清濃度低于靜脈用藥。 內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類藥物二二 改善療效，減少耐藥的策略改善療效，減少耐藥的策略 1）輪換用藥 抗生素干預(yù)策略 70年

10、代慶大霉素與阿米卡星循環(huán)使用，使革蘭陰性桿菌對慶大霉素的耐藥率降低。 90年代低耐藥潛能抗生素頭孢吡肟和哌拉西林/他唑巴坦取代高度耐藥抗生素，使腸桿菌科細(xì)菌對頭孢他啶，腸球菌對氨芐西林和萬古霉素的耐藥率顯著下降。 2）廣覆蓋原則 ICU內(nèi)感染、重癥肺炎及早合理和足夠的抗生素治療可以顯著降低病死率。 “重錘猛擊”（hitting hard）：重癥感染，如肺炎，應(yīng)覆蓋銅綠假單胞菌、不動桿菌或尚有MRSA。 降階梯治療（de-escalation therapy）：一旦病原學(xué)診斷明確后（48-72h）則立即縮窄抗菌譜，改為敏感和針對性強(qiáng)的抗生素。 應(yīng)用指征： 重癥肺炎（高熱、呼吸增快、器官功能障礙）

11、； 高 APACHE II評分； 存在危險因素（已接受抗生素治療，長期住ICU，機(jī)械通氣）； 老年人。三 運(yùn)用藥動學(xué) / 藥效學(xué) 時間依賴型抗生素： 內(nèi)酰胺類、多數(shù)大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素類。 血清濃度最低抑菌濃度（T MIC）持續(xù)時間超過給藥間期的40%（青霉素）至50%（頭孢菌素類）。 通常劑量 MIC 4-5倍，增加劑量并不改善療效。濃度依賴型抗生素：氨基糖苷類、喹諾酮類、阿奇霉素、甲硝唑。 環(huán)丙沙星治療重癥感染可增大劑量 0.8 1.2 g / d。四 關(guān)閉或縮小“突變選擇窗” 防突變濃度（mutant prevention concentration MPC） MPC MIC 突變選擇窗

12、（mutant selection window） 常常 見見 耐耐 藥藥 致致 病病 菌菌 的的 防防 治治 對對 策策抗生素的廣泛應(yīng)用 第三代頭孢菌素 萬古霉素 抗厭氧菌藥物住院或住ICU時間延長有創(chuàng)操作 氣管插管和機(jī)械通氣 中心靜脈導(dǎo)管留置 血液透析基礎(chǔ)疾病 免疫抑制或免疫功能低下 中性粒細(xì)胞減少 腫瘤1) 耐青霉素的肺炎鏈球菌(PRSP) 中國高度耐藥4%，中介10-16% 主要為PBP改變所致 除青霉素外對紅霉素、潔霉素、復(fù)方新諾明亦耐藥 治療一般選用第二、三代頭孢菌素 高度耐藥 萬古霉素、亞胺培南 中度耐藥 大劑量青霉素亦有效2) 凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS) 表皮葡萄球菌和中

13、間型葡萄球菌 MRCNS菌血癥病死率136% 2次以上培養(yǎng)陽性、發(fā)熱、白細(xì)胞增多 如為痰培養(yǎng)，還應(yīng)有胸部X像的改變 治療首選萬古霉素，如為MRSE亦可 選耐酶青霉素3) 耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA) 中國MRSA占金葡菌的20%，ICU可達(dá)50-70% 頭孢菌素耐藥40-70% 氟喹諾酮類耐藥80% 治療首選萬古霉素，亦可與慶大霉素、利福平合用4) 耐萬古霉素的腸球菌(VRE) 糞腸球菌、屎腸球菌、鳥球菌及堅韌腸球菌 ICU感染增加明顯，常見于用過第三代頭孢菌素者。 天然耐藥 頭孢菌素、喹諾酮類 后天獲得 萬古霉素、青霉素、氨基糖苷類 治療可選用: 氯霉素、多西環(huán)素或磷霉素、替考拉寧

14、 限制使用頭孢噻肟和萬古霉素，用哌拉西林他唑巴坦替代第三代頭孢菌素。1) 產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶 ( ESBLs）的腸桿菌科細(xì)菌 最常見: 大腸桿菌、肺炎克雷白菌、亦可見于變形桿菌屬、普羅威登菌屬。 發(fā)生率 0 40%，可暴發(fā)流行 判斷: a 細(xì)菌屬腸桿菌科 b 對一個或多個三代頭孢菌素耐藥 c 常伴對氨基糖苷類、喹諾酮類耐藥 d 對酶抑制劑和頭孢西丁部分敏感 e 對亞胺培南敏感2) 產(chǎn)AmpC酶的革蘭陰性菌 染色體介導(dǎo)的-內(nèi)酰胺酶 常見于腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌屬、沙雷菌屬、銅綠假單胞菌屬。 對第三代頭孢菌素、頭孢西丁、酶抑制劑均耐藥。 第四代頭孢菌素、碳青霉烯類有效。臨床醫(yī)生如何區(qū)分臨床醫(yī)生如何區(qū)

15、分ESBL和和AmpC酶酶臨床醫(yī)生如何區(qū)分臨床醫(yī)生如何區(qū)分臨床醫(yī)生如何區(qū)分臨床醫(yī)生如何區(qū)分ESBLESBL和和和和AmpCAmpC酶酶酶酶從常規(guī)藥敏報告中判定從常規(guī)藥敏報告中判定高產(chǎn)高產(chǎn)AmpC酶酶質(zhì)粒介導(dǎo)質(zhì)粒介導(dǎo)AmpC酶酶ESBL三代頭孢三代頭孢耐藥耐藥耐藥耐藥耐藥耐藥/中敏中敏/敏感敏感頭霉素頭霉素耐藥耐藥耐藥耐藥敏感敏感酶抑制劑酶抑制劑復(fù)合制劑復(fù)合制劑耐藥耐藥耐藥耐藥敏感敏感馬斯平馬斯平敏感敏感敏感敏感耐藥耐藥/中敏中敏/敏感敏感碳碳青青霉烯類霉烯類敏感敏感敏感敏感敏感敏感從常規(guī)藥敏報告中判定從常規(guī)藥敏報告中判定從常規(guī)藥敏報告中判定從常規(guī)藥敏報告中判定高產(chǎn)高產(chǎn)高產(chǎn)高產(chǎn)AmpCAmpC酶

16、酶酶酶質(zhì)粒介導(dǎo)質(zhì)粒介導(dǎo)質(zhì)粒介導(dǎo)質(zhì)粒介導(dǎo)AmpCAmpC酶酶酶酶ESBLESBL三代頭孢三代頭孢三代頭孢三代頭孢耐藥耐藥耐藥耐藥耐藥耐藥耐藥耐藥耐藥耐藥耐藥耐藥/ /中敏中敏中敏中敏/ /敏感敏感敏感敏感頭霉素頭霉素頭霉素頭霉素耐藥耐藥耐藥耐藥耐藥耐藥耐藥耐藥敏感敏感敏感敏感酶抑制劑酶抑制劑酶抑制劑酶抑制劑復(fù)合制劑復(fù)合制劑復(fù)合制劑復(fù)合制劑耐藥耐藥耐藥耐藥耐藥耐藥耐藥耐藥敏感敏感敏感敏感馬斯平馬斯平馬斯平馬斯平敏感敏感敏感敏感敏感敏感敏感敏感耐藥耐藥耐藥耐藥/ /中敏中敏中敏中敏/ /敏感敏感敏感敏感碳碳碳碳青青青青霉烯類霉烯類霉烯類霉烯類敏感敏感敏感敏感敏感敏感敏感敏感敏感敏感敏感敏感3) 產(chǎn)耐-內(nèi)酰胺酶酶抑制劑(IRT)的革蘭陰性菌 常見于大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、奇異變形桿菌和弗勞地枸櫞酸桿菌。 克拉維酸、舒巴坦不能抑制 他唑巴